DE1204221B

DE1204221B - Verfahren zur Herstellung von 7alpha-Alkylthio-steroiden

Info

Publication number: DE1204221B
Application number: DEM51149A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Klaus Brueckner; Dipl-Chem Dr Klaus Irmscher; Dr Josef Gillissen
Original assignee: E Merck AG
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1961-02-02
Filing date: 1961-02-02
Publication date: 1965-11-04

Description

Verfahren zur Herstellung von 7cc-Alkylthio-steroiden Aus der USA.-Patentschrift 2 908 694 sind unter anderem 7a-Alkylthio-testosteron-derivate der allgemeinen Formel 1 (R, = H oder eine Acylgruppe, R2 eine Alkylgruppe mit höchstens 5 C-Atomen) bekanntgeworden. Die Verbindungen sind anabol wirksam und besitzen nur einen geringen virilisierenden Effekt. Als Herstellungsverfahren ist in der genannten USA.-Patentschrift die Umsetzung eines J4,6-3-Ketosteroids der Formel II (R, = H oder eine Acylgruppe) mit einem Mercaptan der Formel R2 - SH (R2 hat die angegebene Bedeutung) in Gegenwart einer Mineralsäure sowie in Eisessig als Lösungsmittel angegeben.
Nacharbeitungen haben ergeben, daß sich nach diesem bekannten Verfahren die Verbindungen der Formel II nur in sehr geringer Ausbeute herstellen lassen. Nach dem bekannten Verfahren wurden beispielsweise bei der Herstellung von 7a-Methylthiotestosteron-acetat, 7a-Äthylthio-testosteron-acetat, 7a-n-Propylthio-testosteron-acetat bzw. 7a-Isopropylthio-testosteron-acetat nur Ausbeuten von 44, 55, 25 bzw. 18% der Theorie erzielt. Es wurde nun gefunden, daß man überraschenderweise wesentlich höhere Ausbeuten erhält, wenn an Stelle von Mineralsäure als Katalysator basische Verbindungen verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Alkylthio-steroiden der allgemeinen Formel 1 aus A4,6-3-Ketosteroiden der allgemeinen Formel 11, das darin besteht, daß man ein A4,6-3-Ketosteroid der allgemeinen Formel II mit einem Alkylmercaptan, das höchstens 5 C-Atome besitzt, in Gegenwart eines basischen Katalysators, wie Pyridin, Piperidin, Natriummethylat oder Natriumhydroxyd, umsetzt. Die Alkylmercaptane lagern sich in glatter Reaktion an die 6(7)-ständige Doppelbindung der Verbindungen der Formel II an. In den meisten Fällen dient das Alkylmercaptan selbst als Lösungsmittel. Die Reaktion kann jedoch auch in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Dioxan, Benzol, Dimethylformamid oder tertiären Alkoholen, durchgeführt werden. Bei der Umsetzung wird ein basischer Katalysator zugesetzt; geeignet sind z. B. Pyridin, Piperidin, Natriummethylat oder Natriumhydroxyd. Im allgemeinen ist es von Vorteil, die Reaktionskomponenten einige Zeit zu erwärmen bzw. unter Rückfluß zu kochen. Selbstverständlich kann die Reaktion auch bei' Zimmertemperatur durchgeführt werden, wobei das Reaktionsgemisch zweckmäßig geschüttelt wird.
Der Alkylrest der zu verwendenden Mercaptane kann gerade oder verzweigt sein; besonders geeignet sind Methyl- und Äthylmercaptan.
Bei der Behandlung von Ausgangssteroiden der Formel II, worin R, Acyl bedeutet, wird unter den angegebenen Reaktionsbedingungen vor allem beim Erwärmen des Reaktionsgemisches in manchen Fällen die Estergruppe durch den Einfluß des basischen Katalysators verseift.
Nach dem Verfahren der Erfindung können z. B. folgende Verbindungen hergestellt werden: 7a-Äthylthio - testosteron, 7a - Äthylthio - testosteron - acetat, 7a-Äthylthio-testosteron-propionat, 7a-Methylthiotestosteron, 7a-Methylthio-testosteroil-acetat, 7#-Methylthio - testosteron - propionat, 7a - n - Propylthiotestosteron - acetat, 7a - iso - Propylthio - testosteronacetat.
Die Verfahrensprodukte sollen als Arzneimittel in der Humanmedizin verwendet werden. Sie lassen sich zu allen üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen verarbeiten. Zum Beispiel kann man daraus Pillen, Tabletten, Drag6es, Emulsionen, Lösungen, Kapseln oder Injektionslösungen unter Verwendung der üblichen Hilfsstoffe herstellen.
Beispiel 1 5 g 6-Dehydro-testosteron werden in 30 ml Äthylmercaptan zusammen mit 3 ml Piperidin 28 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und das 7a-Äthylthio-testosteron aus Äther kristallisiert. F. 214 bis 216'C; 241 mV., [al" 34,2' (Dioxan).
Diese Verbindung läßt sich zwecks weiterer Charakterisierung in bekannter Weise verestern zu 7a-Äthylthio-testosteron-acetat [F. 197 bis 198"#' ; A""# = 240 mli, [a]" , = 11 ' (Chloroform)] oder zu 7a-Äthylthio-testosteron-propionat; F. 160 bis 163'C; A.ax = 240,5 mii; = -26,6' (Dioxan). Ausbeute: 73% der Theorie, bezogen auf das Ausgangsprodukt 6-Dehydro-testosteron.
Beispiel 2 2g 6-Dehydro-testosteron-propionat werden in 10 ml Dioxan gelöst, mit 1 ml Piperidin' und unter Kühlung mit 10 ml Methylmercaptan versetzt und im Autoklav 24Stunden bei 35'C geschüttelt. Danach wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und aus Methanol das 7a-Methylthiotestosteron-#ropionat kristallisiert. F. 222 bis 2230C; [al, = -13,1'(Dioxan);2",#=24OmV.; Ausbeute: 530jo der Theorie. Beispiel 3 20g 6#Dehydro-testosteron werden in 418m1 Dioxan zusammen mit 10 ml Piperidin und 200 ml Methylmercaptan 48 Stunden im Autoklav bei 600C geschüttelt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Das 7a-Methylthio-testosteron schmilzt bei 227 bis 229'C; ral, = -16' (Dioxan); A."x- = 241 m#t; terer Charakterisierung in bekannter Weise zu Diese Verbindung läßt. sich zwecks wei-7a-Methylthio-testosteron-acetat verestern. F. 207 bis 208'C; A.a.,=240m#t-, [a], +4' (Chloroform); Ausbeute: 691)jo der Theorie, bezogen auf das Ausgangsprodukt 6-Dehydro-testosteron. Beispiel 4 2 g 6-Dehydro-testosteron-acetat werden in 10 ml Dioxan -mit Im] Piperidin und 10m1 n-Propylmer,captan 26 Stunden auf 35'C erwärmt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und aus Methanol das 7a-n-ProP'ylthio-testosteron-acetät'k#istallisiert. F. 202 bis 204'C; A."# = 241 m#t; [a]" = -21' (Chloroform). Ausbeute: 59% der Theorie.
Beispiel 5 2g 6-Dehydro-testosteron-acetat werden unter Rühren in 12 mi iso-Propyl-mercaptan unter Zusatz von 1 nil Pipe'ridin 30 Stunden auf 35'C erwärmt. Man engt das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein und kristallisiert das 7a-iso-Propylthiotestosteron-acetat aus Methanoi. F. 170 bis 172'C; A.a., = 241 m#L; [al, = - 12' (Chloroform). Ausbeute: 51 % der Theorie.
Beispiel 6 10 g 6-Dehydro#tesiosteroh-acetat werden in 60 mi n-Propyl-mercaptan zusammen mit 6m] Piperidin 26 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform verdünnt, mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zur Trockne abdestilliert. Aus einer ätherischen Lösung des Rückstandes kristallisieren 9,5 g 7a-n-Propylthio-testosteron-acetat (77,5% der Theorie).

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von 7a-Alkylthiosteroiden der allgemeinen Formel I (111 = H oder eine Acylgruppe, R2, eine Alkylgruppe mit höchstens 5 C-Atomen) aus A4,6-3-Ketosteroiden der nachstehenden allgemeinen FormellI,dadurch gekennzeichnet,daß man ein A4,6-3-Ketosteroid der allgemeinen Formel II in der Ri die angegebene Bedeutung hat, mit einem höchstens 5 C-Atome enthaltenden Alkylmercaptan in Gegenwart eines basischen Katalysators, insbesondere Piperidin, umsetzt.