DE1468901C - Verfahren zur Herstellung von 3,16 beta Dihydroxy 16 alpha athinyl 19 nor 1,3,5(10) androstatrien sowie dessen Athern und Estern - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3,16 beta Dihydroxy 16 alpha athinyl 19 nor 1,3,5(10) androstatrien sowie dessen Athern und EsternInfo
- Publication number
- DE1468901C DE1468901C DE1468901C DE 1468901 C DE1468901 C DE 1468901C DE 1468901 C DE1468901 C DE 1468901C
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- dihydroxy
- androstatriene
- molecular weight
- low molecular
- ethinyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 title claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- HNLGYCYTZFFTQO-CISDCURYSA-N (9R,10S,13R)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,9,11,12-octahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C12=CCC3CCCC[C@]3(C)[C@H]1CC[C@@]1(C)C2=CC=C1 HNLGYCYTZFFTQO-CISDCURYSA-N 0.000 title 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 3
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 3
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- -1 steroid compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OOVXZFCPCSVSEM-NADOGSGZSA-N mytatrienediol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 OOVXZFCPCSVSEM-NADOGSGZSA-N 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSULOORXQBDPCU-UHFFFAOYSA-N 2-(trimethylazaniumyl)ethanehydrazonate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC(=O)NN YSULOORXQBDPCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010002921 Aortitis Diseases 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 206010008087 cerebral arteritis Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3,16/i-Dihydroxy-16a-äthinyl-19-nor-l,3,5(10)-androstatrien
und dessen Äthern und Estern der allgemeinen Formel I
IO
in der R1 Wasserstoff, einen niedermolekularen Alkylrest
oder den Rest einer niedermolekularen organischen Carbonsäure und R2 Wasserstoff oder den
Rest einer niedermolekularen organischen Carbonsäure bedeutet. .
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen besitzen wertvolle physiologische
Eigenschaften; insbesondere sind sie mit einer hypocholesterinärmschen Wirkung ausgestattet.
Verglichen mit anderen, zur Behandlung der Hypercholesterinämie vorgeschlagenen Steroidverbindungen,
wie z. B. dem Äthinyl-östradiol und dem 3-Methyl-16«-chlor-östron, weisen die erfindungsgemäßen
Verbindungen den Vorteil auf, daß ihr Verhältnis hypocholesterinämische/östrogene Aktivität
erhöht ist und daß sich ihre hypocholesterinämische Wirkung bei einer Dosierung auswirkt, die noch nicht
östrogen wirkt. Die Trennung der hypocholesterinämischen und der östrogenen Eigenschaften tritt also
bei den erfindungsgemäßen Verbindungen in einer viel vorteilhafteren Form zutage.
So konnte in Vergleichsversuchen gezeigt werden, daß das Verfahrensprodukt 3,16/i-Dihydroxy-16«-äthinyl-östra-l,3,5(10)-trien
mindestens 300fach weniger östrogen wirkt als östradiol, wobei seine hypocholesterinämische
Wirkung praktisch gleich mit der des östradiols ist.
Die Vergleichsversuche erstreckten sich auch auf »Manvene«, nämlich 3-Methoxy-16/i,17//-dihydroxy-16a-methyl-östra-l
,3,5(10)-trieri, das von V. A. D r i 11 und Mitarbeiter, Hormones and Atherosclerosis,
Academic Press, S. 247 bis 259, beschrieben ist. Die Aktivitäten der verschiedenen Produkte sind in der
folgenden Tabelle einarider gegenübergestellt:
| Produkte | Hypochole sterinämische Wirkung A |
östrogene Wirkung B |
Verhältnis A/B |
| östradiol...,... Manvene....... 3,16/f-Dihydroxy- 16«-äthinyl- östra-l,3,5(10)* trien..... |
100 .24; 100 |
100 0,43 0,33 |
1 56 ' 300 |
Daraus ergibt sich, daß die Trennung der hypocholesterinämischen
und östrogenen Wirkung beim erfindungsgemäßen 3,16ß - Dihydroxy -! 6α - äthinylöstra-l,3,5(10)-trien
noch 6fach stärker ausgeprägt ist als beim »Mänvene«.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man 3-Hydroxy-16-oxo-l 9-nor-l ,3,5( 10)-androstatrien
in an sich bekannter Weise äthinyliert und das
55
60
65 erhaltene 3,16/i - Dihydroxy - 16α - äthinyl -19 - norl,3,5(10)-androstatrien
gegebenenfalls in an sich bekannter Weise veräthert oder verestert.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann man als Äthinylierungsmittel Acetylen
in Gegenwart eines Alkalimetalls,, wie Kalium, verwenden und in Amylalkohol arbeiten. .
Die Herstellung eines Äthers der allgemeinen Formel I (mit R1"·= niedermolekularer Alkylrest und
R2 = H) wird vorteilhafterweise durch Einwirkung eines niedermolekularen Diazoalkans, wie z.B. Diazomethan oder Diazoäthan, oder durch Einwirkung
eines niedermolekularen Alkylsulfats, wie z. B. Dimethyl-
oder Diäthylsulfat, in Gegenwart einer Alkalibase auf das entsprechende 3,16-Dihydroxyderivat
bewirkt. .... .; ■ ,: -V'--- ;: -
Die Herstellung eines 3-Äther-16-esters der allgemeinen Formel I (mit R1 = niedermolekularer
Alkylrest und R2 = Rest einer niedermolekularen
organischen Carbonsäure) wird vorteilhafterweise dadurch bewirkt, daß man auf einen Äther der allgemeinen
Formel I (mit R1 = niedermolekularer Alkylrest und R2 = H) das Anhydrid einer niedermolekularen
organischen Carbonsäure, wie z. B. Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid, in Gegenwart
von p-Toluolsulfonsäure einwirken läßt. Die
Herstellung eines 3,16-Diesters der allgemeinen Formell
(mit R1 = R2 = Rest einer niedermolekularen
organischen Carbonsäure) wird in derselben Weise durchgeführt, indem man jedoch das Anhydrid auf
das entsprechende 3,16-Dihydroxyderivat einwirken läßt. · . ' ·
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Herstellung von 3,16/i-Dihydroxy-16a-äthinyl-19-norl,3,5(10)-androstatrien
(I mit R1. = H und R2 = H)
Man löst 3 g Kalium in 40 ecm tert.-Amylalkohol
bei 1000C unter Stickstoffatmosphäre, rührt IV4 Stunde
und leitet 1 Stunde einen Acetylenstrom ein. Zu 20 ecm dieser Lösung fügt man 1 g 3-Hydroxy-l 6-oxo-l 9-norl,3,5(10)-androstatrien
unter Rühren bei Zimmertemperatur zu, leitet 3 Stunden einen Acetylenstrom ein, fügt dann 10 ecm verdünnte Essigsäure zu und
nimmt im gleichen Volumen Wasser auf.
Man extrahiert die wäßrig-alkoholische Phase mit Methylenchlorid und wäscht die methylenische Phase
mit η-Schwefelsäure, mit Wasser und mit einer Natriumbicarbonatlösung, trocknet sie über Magnesiumsulfat
und destilliert sie unter Vakuum zur Trockne; man löst den Rückstand in 10 ecm Äthanol,
fügt 1 g Girard-Reagens T und 1 ecm Essigsäure zu, erhitzt 1 Stunde unter Rückfluß, kühlt ab, schüttet in
15 ecm n-Natriumhydroxydlösung, extrahiert die wäßrige
Phase mit Methylenchlorid, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und destilliert sie
unter Vakuum zur Trockne. Der Rückstand wird in der Wärme mit I sopropylather aufgenommen. Nach
dem Abkühlen erhält man 390 mg des bei 225° C schmelzenden Produktes, das man durch Chromatographie
an Aluminiumoxyd und Elution mit Methylenchlorid reinigt; auf diese Weise erhält man
190 mg 3,16^-Dihydroxy-16a-äthinyl-l9-nor-l,3,5(1O)-androstatrien
in Form eines farblos kristallisierten Produktes, das löslich ist in verdünnten wäßrigen
Alkalien und in Chloroform, wenig löslich in Äther,
unlöslich in Wasser und das bei 228 bis 229° C schmilzt;
IaYS = +106° ± 5 (c = 0,25% Dioxan).
Die Chromatographie der Mutterlaugen an Aluminiumoxyd ergibt eine zweite Fraktion.
5 Analyse: C20HmO2 = 296,39.
Berechnet ... C 81,04, H 8,16, O 10,80%;
gefunden .... C 80,9, H 8,3, O 10,6%.
gefunden .... C 80,9, H 8,3, O 10,6%.
IO
Dieses Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Das Ausgangsprodukt S-Hydroxy-lö-oxo-^-nor-1,3,5(10)-androstatrien
wird nach dem von M. H u f fm a η und K. L ο 11 (J. Am. Chem. Soc, 75, S. 4327
[1953]) beschriebenen Verfahren gewonnen.
Wie oben angegeben, sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit wertvollen pharmakologischen
Eigenschaften ausgestattet.
Insbesondere zeigen sie eine hypocholesterolämische Wirkung, die von de?*östrogenen Wirkung getrennt
ist. So ist z. B. die östrogene Wirkung des 3,16ß-Dihydroxy-16a-äthinyl-19-nor-l,3,5(10)-androstatriens
etwa 500fach schwächer als die von Äthinyl-östradiol.
Die erfindungsgemäßen herstellbaren Verbindungen können zur Behandlung von Hypercholesterolämie
als Vorbeugungs- oder Heilmittel von arteriellen Erkrankungen, Arteritis cerebralis, Aortitis, Coronaritis,
Angina pectoris und Atheromatose verwendet werden.
Sie können buccal, perlingual, transcutan oder rektal angewendet werden.
Sie werden in Form von Lösungen oder injizierbaren Suspensionen angeboten, konditioniert in Ampullen
und Fläschchen vielfältigen Fassungsvermögens; als Tabletten, überzogene Tabletten, Lutschtabletten,
Kapseln und Suppositorien.
Die wirksame Anwendungsdosis von 3,16/3-Dihydroxy-16a-äthinyl-l
9-nor-l,3,5(10-androstatrien bewegt sich zwischen 10 und 50 mg pro Tag beim Erwachsenen
in Abhängigkeit von der Art der Verabreichung.
Man reinigt das Produkt durch Umkristallisation aus Äthanol durch Erwärmen und Abkühlen und
erhält sehr kleine weiße Kristalle, die wenig löslich sind in Alkohol, Äther und Aceton und löslich in
Dioxan und Äthylacetat.
B e i s ρ i e 1 3
Herstellung des 3-Acetats von 16a-Äthinyl-3,16/S-dihydroxy-l
9-nor-l ,3,5(10)-androstatrien
Man löst 2 g 3,16/3-Dihydroxy-16a-äthinyl-19-norl,3,5(10)-androstatrien
in 15 ml Pyridin. Man fügt tropfenweise 2 ml Essigsäureanhydrid zu. Dann bringt man das Reaktionsgemisch IV2 Stunden auf 105°C.
Man läßt dann abkühlen, fügt 12 ml Wasser zu und rührt kräftig 15 Minuten. Man extrahiert dann das
Gemisch erschöpfend mit dreimal 15 ml Äther, dekantiert die ätherischen Phasen ab, vereinigt sie und
wäscht sie mit 10%iger Salzsäure, mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat.
Man filtriert die ätherische Lösung ab, trocknet sie über Magnesiumsulfat und destilliert zur Trockne.
Der trockene Rückstand wird in 5 ml Isopropyläther unter Rückfluß erneut gelöst. Man läßt das 3-Acetat
durch Abkühlen während 2 Stunden auskristallisieren.
Das Acetat wird durch Umkristallisation aus einem Gemisch aus Aceton und Petroläther gereinigt.
Man erhält auf diese Weise 2,14 g 3-Acetoxy-16a-äthinyl-16/3-hydroxy-19-nor-l,3,5(10)-androstatrien;
F. = 188° C.
Analyse
Berechnet ..
gefunden ...
gefunden ...
C 75,07, H 7,75%;
C 78,0, H 7,8%.
C 78,0, H 7,8%.
Herstellung des 3-Benzoats von 16a-Äthinyl-3,16/?-dihydroxy-l
9-nor-l ,3,5(10)-androstatriens
45
In einen Dreihalskolben gibt man 1 g 3,16/S-Dihydroxy-16a-äthinyl-19-nor-l,3,5(10)-androstatrien
und 2 ml Dioxan. Man erhitzt auf 50° C, um die Verbindung zu lösen, und fügt dann nach Abkühlung auf
20° C 8 ml einer etwa normalen Natronlaugelösung zu. Man hält den gebildeten feinen Niederschlag
unter Rühren in Suspension. Dann gibt man langsam 2 ml einer Lösung aus 2,4 ml Benzoylchlorid und
7,6 ml Dioxan zu.
Man hält 1 Stunde unter Rühren bei Zimmertemperatur. Dann fügt man 1 ml einer wäßrigen Lösung
von η-Natronlauge und anschließend 0,5 ml einer Lösung von Benzoylchlorid in Dioxan zu.
. Man hält erneut 30 Minuten unter Rühren. Der gebildete Niederschlag wird abgetrennt, abgesaugt, mehrere Male mit Wasser gewaschen und getrocknet.
. Man hält erneut 30 Minuten unter Rühren. Der gebildete Niederschlag wird abgetrennt, abgesaugt, mehrere Male mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Man erhält auf diese Weise 1,2 g 3-Benzoat des 3,16/3 - Dihydroxy -16tt - äthinyl -19 - nor -1,3,5(10) - androstadiens,
entsprechend einer Ausbeute von 90%; F. = 2160C.
Herstellung von 3-Methoxy-16/S-hydroxy-16a-äthinyl-östra-l
,3,5(10)-trien
In einen Dreihalskolben gibt man nacheinander 10 ml Äthanol, 4 ml 2 η-Natronlauge und schließlich
2 g 3,16-Dihydroxy-16a-äthinyl-östra-l,3,5(10)-trien.
Man erwärmt auf etwa 60° C, um zu lösen. Man fügt zu dieser leicht gelbgefärbten Lösung 1,5 ml Methylsulfat.
Es bildet sich eine kristalline Masse, die sich beim Rühren absetzt.
Man fügt erneut unter Rühren 1,4 ml 2n-Natronlauge
und 0,21 ml Methylsulfat zu. Man rührt 3 Minuten bei 6O0C. Man wiederholt dann noch zweimal
diesen Verfahrensschritt. Schließlich fügt man 1,4 ml 2 η-Natronlauge zu und rührt 15 Minuten bei 60° C.
Man verdünnt dann die Suspension mit 28 ml Wasser. Man kühlt mit Eis 1 Stunde, trennt den
Niederschlag ab, saugt ihn ab und wäscht ihn mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer. Man
trocknet und erhält 1,97 g, entsprechend 98%, 3-Methoxy-16/S-hydroxy-1
oa-äthinyl-östra-1,3,5(10)-trien in
Form von hellgelben Kristallen, die bei 150° C schmelzen.
Die auf Phenole charakteristische Folienprobe fällt negativ aus.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 3,16/3-Dihydroxy-16a-äthinyl-19-nor-1,3,5(10)-androstatrien sowiedessen Äthern und Estern der allgemeinen Formelin der R1 Wasserstoff, einen niedermolekularen io Alkylrest oder den Rest einer niedermolekularen organischen Carbonsäure und R2 Wasserstoff oder den Rest einer niedermolekularen organischen Carbonsäure bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man S-Hydroxy-lö-oxo-ü^-nor-1,3,5(10)-androstatrien in an sich bekannter Weise äthinyliert, und das erhaltene 3,16/2-Dihydroxy-16a - äthinyl -19 - nor -1,3,5(10) - androstatrien gegebenenfalls in an sich bekannter Weise veräthert oder verestert.
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1618830C3 (de) | In 3-und 17-Stellung sauerstoffhaltige 11 beta-OB-13beta-C-gona-1,3,5(10)-triene und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1244777B (de) | Verfahren zur Herstellung von 7alpha-Methyl-16alpha-hydroxy-oestron bzw. -3, 16-diacetat | |
| DE1468901C (de) | Verfahren zur Herstellung von 3,16 beta Dihydroxy 16 alpha athinyl 19 nor 1,3,5(10) androstatrien sowie dessen Athern und Estern | |
| DE1468901B (de) | Verfahren zur Herstellung von 3.16 beta Dihydroxy 16 alpha athinyl 19 nor 1 3,5(10) androstatrien sowie dessen Athern und Estern | |
| DE1468901A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 16alpha-AEthinyl-19-nor-1,3,5(10)-androstatrienen | |
| DE1232577B (de) | Verfahren zur Herstellung von delta 4,9-3-Oxo-11beta-hydroperoxy-19-nor-steroiden | |
| DE1668205C3 (de) | 16 alpha-Alkylthio-9beta, lOalpha-Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE1793738C3 (de) | 3-0A-11 beta-OB-17alpha-R-17beta-OH-östra-1,3,5 (10)-trlene und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE1568013B2 (de) | 17 alpha - eckige klammer auf 3'-furyl eckige klammer zu -steroide, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE1961906C3 (de) | 7 a-Methyl-androstenolone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
| CH526527A (de) | Verfahren zur Herstellung eines neuen 6a-Methyl-19-nor-progesterons | |
| DE917843C (de) | Verfahren zur Herstellung von 21-Acyloxyverbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe | |
| AT248622B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer 2-Cyano-3-oxo-steroide | |
| DE1568013C3 (de) | 17 alpha - eckige Klammer auf 3'-Furyl eckige Klammer zu -steroide, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE965326C (de) | Verfahren zur Herstellung von 23-Brom-5ª‡, 22-a-spirostan-3ª‰, 12ª‰-diol-11-on | |
| AT270887B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 9β,10α-Steroiden | |
| DE2101813C3 (de) | Neue 17alpha-(2',3'-difluormethylenprop-1 '-en-1 '-yl)-östra-4-en-3-one, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Mittel | |
| DE1926043C3 (de) | Neue Östrogenäther und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| AT253704B (de) | Verfahren zur Herstellung des neuen 7α-Methyl-16α-hydroxy-östrons und seines 3, 16-Diacetates | |
| DE2007415C (de) | 7alpha Methyl Oestratriol | |
| DE843411C (de) | Verfahren zur Gewinnung in 21-Stellung substituierter Pregnanderivate | |
| DE2007464A1 (de) | Ein neues Oestratriol und ein Verfahren zu dessen Herstellung | |
| DE2004743A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen | |
| DE1093795B (de) | Verfahren zur Herstellung von Steroidthioaethern | |
| DE1793344A1 (de) | 2-Halogen-18-methyl-1-androstene |