DE1217375B

DE1217375B - Verfahren zur Herstellung von 4-Alkylthio-testosteron- bzw. -19-nortestosteronderivaten

Info

Publication number: DE1217375B
Application number: DENDAT1217375D
Authority: DE
Inventors: Dipl.-Chem. Dr. Klaus Irmscher Darmstadt Dipl.-Chem. Dr. Josef Krämer
Original assignee: E Merck AG
Current assignee: Merck KGaA
Publication date: 1966-05-26

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07c

Deutsche Kl.: 12 ο-25/04

Nummer: 1 217 375

Aktenzeichen: M 53914IV b/12 ο

Anmeldetag: 16. August 1962

Auslegetag: 26. Mai 1966

Es wurde gefunden, daß eine Reihe von neuen schwefelhaltigen Derivaten der Testosteron- bzw. 19-nor-Testosteronreihe der allgemeinen Formel I

R₅

R₃

worin Ri ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R4 ein Wasserstoff- oder Fluoratom, R5 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, Re ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R7 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, Rs ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R9 einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, sehr gute anabole bzw. gestagene Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie einen erhöhten Index von anaboler zu androgener Wirksamkeit.

Verfahren zur Herstellung von 4-Alkylthiotestosteron- bzw. -19-nor-testosteronderivaten

Anmelder:

E. Merck Aktiengesellschaft,
Darmstadt, Frankfurter Str. 250

Als Erfinder benannt:
Dipl.-Chem. Dr. Josef Krämer,
Dipl.-Chem. Dr. Klaus Irmscher, Darmstadt

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 4-Alkylthio-testosteron- bzw. -19-nor-Testosteronderivaten der allgemeinen Formel I.

Nach dem Verfahren der Erfindung werden diese neuen Verbindungen hergestellt, indem man ein entsprechendes zl⁴-3-Keto-steroid, das in 4-Stellung durch eine Hydroxylgruppe oder durch Chlor oder Brom substituiert ist, mit einem Mercaptan der allgemeinen Formel R₉SH, worin R9 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder mit einem entsprechenden Metallmercaptid in Lösung nach folgendem Reaktionsschema umsetzt, in welchem der Übersichtlichkeit halber nur der unsubstituierte Ring A eines sonst der Formel I entsprechenden Steroids dargestellt ist,

R₉SH + bzw. R₉SMe

(X = OH, Cl, Br ^x

Me = Alkali- oder Erdalkalimetall)

und daß man gegebenenfalls in an sich bekannter Weise eine in 17-Stellung der erhaltenen Verbindung vorhandene Hydroxygruppe verestert bzw. eine an dieser Stelle befindliche Estergruppe verseift.

Verfahrensgemäß kann man so arbeiten, daß man, gegebenenfalls unter Kühlung, das Metallmercaptid durch Zugeben des Mercaptans zu einer methanolischen oder äthanolischen Metallalkoholatlösung bereitet, dann das Steroid als solches oder gelöst in einem inerten Lösungsmittel zusetzt und anschließend

bis zur Beendigung der Umsetzung stehenläßt oder erhitzt. Man kann aber auch das Mercaptan als solches oder in einem inerten Lösungsmittel gelöst zu einer Lösung oder Suspension des Steroids zufügen. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert. Butanol, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan. Gegenwart von Luft oder Wasser schadet prinzipiell nicht, jedoch sind die Ausbeuten beim Arbeiten unter Sauerstoff-

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ausschluß höher, besonders, wenn die verwendeten Lösungsmittel unter Durchblasen von reinem und trockenem Stickstoff ausgekocht sind. Bei Reaktionen mit den niederen, leichtflüchtigen Mercaptanen kann es vorteilhaft sein, während der Reaktion unter Druck zu arbeiten.

Von den für das erfindungsgemäße Verfahren geeigneten Ausgangsmaterialien seien beispielsweise genannt: 4-Hydroxy-, 4-Chlor- oder 4-Brom-testosteron, 4 - Brom - 17a - äthinyl -19 - nor - testosteron, 4 - Chlor - testosteron - 17 - benzoat, 4 - Hydroxy-7-äthoxy-19-nor-testosteron-17-propionat. Als Mer-

IO captane sind in freier Form oder als Metallmercaptide beispielsweise die folgenden geeignet: Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, tert. Butyl-, Amyl-, Isoamyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, 2-Äthylhexyl-, Allyl-, Propargyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, o-Tolyl-, m-To-IyI-, p-Tolyl-, p-Äthylphenyl-, Xylyl-, Mesityl-, a-Naphthyl-, /5-Naphthyl-, Benzyl-, α-Phenyläthyl-, ß-Phenyläthylmercaptan.

Im einzelnen haben sich Verfahrensprodukte der nachstehenden Formeln als besonders wirksam erwiesen:

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Ri bis R7 haben die oben angegebene Bedeutung; Rg kann sein

a) ein aliphatischer geradkettiger oder verzweigter Rest,

b) ein cycloaliphatischer Rest,

c) ein araliphatischer Rest,

d) ein aromatischer Rest mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen.

Die neuen, verfahrensgemäß erhaltenen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimitteltfägern in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organische oder anorganische Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation sind Tabletten· oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes geeignet, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, oder mit Puffersubstanzen versetzt sind. .

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden vorzugsweise in einer Dosierung von 1 bis R-

R₃

10 mg bei oraler, von 10 bis 100 mg bei parenteraler Gabe verwendet.

Beispiel 1

12,0 g 4-Chlor-testosteron, gelöst in 100 ml absolutem Äthanol, werden zu einer durch Auflösen von 5 g Natrium in 200 ml absolutem Äthanol in Luft unter Feuchtigkeitsausschluß und Zugabe von 12,4 g Äthylmercaptan hergestellten Lösung von Natriumäthylmercaptid langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 5 Stunden unter Rückfluß gekocht, das Lösungsmittel hierauf im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Anschließend wird der Extrakt gewaschen, getrocknet, das Chloroform abdestilliert und der aus 4-Äthylmercapto-testosteron bestehende Rückstand aus Äther umkristallisiert. Fp. 146 bis 147⁰C; [a]f = +120° (Chloroform); l_max = 247 ΐημ, Eil = 321 und 312 ηΐμ, Eil = 61 (Äthanol).

Analog werden, ausgehend von 1,5 g 4-Bromtestosteron und 1,4 g Propylmercaptan, 0,6 g 4-Propylmercapto-testosteron erhalten. l_max — 247 πΐμ, EU = 315; Xmax = 310 πΐμ, Eil = 60.

Bei Verwendung von 1,7 g Isobutylmercaptan und 1,5 g 4-Brom-testosteron als Ausgangsmaterial erhält man entsprechend 0,5 g 4-Isobutylniereaptotestosteron. /,„„.,· = 247,5 πΐμ, EJI = 320; l_max = 309 ηΐμ, EH= 60. ■

Auf analoge Weise werden, ausgehend von 1,9 g Cyclopentylmercaptan und 1,5 g 4-Brom-testosteron,

0,55 g 4-Cyclopentylmercapto-testosteron erhalten. Xmax = 245 πΐμ, E}1 = 312; X_max = 308 m^, ^I cm ⁼ ·'"·

Mit Hilfe derselben Verfahrensweise werden aus

2.0 g Cyclohexylmercaptan und 1,5 g 4-Brom-testosteron 0,5 g 4-Cyclohexylmercapto-testosteron erhalten. X_max = 246 mm EU = 313; X_max = 308 mμ, EJl = 60,

Beispiel 2

^r

Analog Beispiel 1 wird aus 4-Hydroxy-17a-methyltestosteron und Äthylmercaptan 4-Äthylmercapto-17a-methyl-testosteron vom Fp. 144 bis 145°C hergestellt. [a]²i = +110° (Chloroform); X_max = 247 πΐμ, EJl = 307; X_m,ix - 312 Γημ, EU = 61 (Äthanol).

Ausgehend von 1,6 g Isopropylmercaptan und

1.1 g 4-Hydroxy-17a-methyl-testosteron erhält man in analoger Weise 0,4 g 4-Isopropylmercapto-testosteron. X_max = 247 πΐμ, EJl = 324; X_max = 310 ηΐμ, EJl = 61.

Auf analogem Wege werden bei Verwendung von 1,8 g Butylmercaptan und 1,1 g 4-Hydroxy-17a-methyl-testosteron als Ausgangsmaterial 0,5 g 4-Butylmercapto - testosteron erhalten. X_max = 246 ταμ, EU = 318; Xmax = 311 ηΐμ, EJi = 59.

Beispiel 3

12,0 g 4-Chlor-testosteron, gelöst in 100 ml absolutem Äthanol, werden langsam zu einer durch Auflösen von 5 g Natrium in 200 ml absolutem Äthanol in Luft unter Feuchtigkeitsausschluß und Zugabe von 10,5 g Methylmercaptan hergestellten Lösung von Natriummethylmercaptid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 3 Stunden unter Rückfluß gekocht und hierauf, wie im Beispiel 1 angegeben, aufgearbeitet. Das erhaltene 4-Methylmercapto-testosteron schmilzt bei 138 bis 139°C. [a]l^s = +156° (Chloroform); X_max = 246πΐμ, EJl = 322; Xmax = 312 ΐημ, E}1 = 70 (Äthanol).

Analog wird aus 4-Brom-17a-methyl-testosteron und Methylmercaptan 4-Methylmercapto-17a-methyl-testosteron hergestellt. Fp. 144 bis 145°C; [aYi = +102,3° (Chloroform); X_max = 245 πΐμ, EJi = 318; Xmax = 310 mm E}1 = 96 (Äthanol).

Analog erhält man, ausgehend von 2 g Cyclohexylmercaptan, durch Umsetzung mit 4-Brom-17a-methyl-testosteron 0,6 g 4-Cyclohexylmercapto-17a-methyl-testosteron. X_max = 245 πΐμ, EJi = 315; Amax = 309 ηΐμ, EJi = 63.

Auf analogem Weg werden aus 2,3 g n-Decylmercaptan durch Umsetzung mit 4-Brom-17a-methyltestosteron 0,3 g 4-n-Decylmercapto-17α-methyl-testosteron hergestellt. X_max = 244 ηΐμ, EJI = 305; Xmax = 307 mm EJl = 58.

Beispiel 4

2,3 g 2-Methyl-4-chlor-testosteron, gelöst in 10 ml absolutem Äthanol, werden mit der erforderlichen Menge einer Lösung von Natriumäthylmercaptid in absolutem Äthanol analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 0,7 g 2-Methyl-4-äthylmercapto-testosteron. X_max = 245 ηΐμ, EJI = 320; X_max = 310 ηΐμ, EU = 70.

Analog werden, ausgehend von 1,6 g Isobutylmercaptan, durch Umsetzung mit 2-Methyl-4-chlortestosteron 0,4 g 2-Methyl-4-isobutylmercapto-testosteron erhalten. X_max =■ 244 πΐμ, EJl = 305; Xmax = 309 Χημ, EJl = 65.

Beispiel 5

1,2 g l-Methyl-4-chlor-testosteron werden mit der erforderlichen Menge Methylmercaptan in Natriumäthylat—Äthanol analog Beispiel 3 umgesetzt und aufgearbeitet. Aus Äthanol erhält man 0,6 g reines 1 - Methyl -A- methylmercapto - testosteron. Xmax = 241 τημ, EJi = 325; X_max = 312 mm

Beispiel 6

6 g des nach Beispiel 1 erhaltenen 4-Äthylmercaptotestosterons werden in 30 ml trockenem Pyridin gelöst, mit 30 ml Propionsäureanhydrid versetzt und über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser eingerührt, neutralisiert und das abgeschiedene öl mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird gründlich gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 4-Äthylmercapto-testosteronpropionat vom Fp. 79 bis 80⁰C; [a]f = +120° (Chloroform); X_max = 247 ηΐμ, EU = 264; X_max = 312 ηΐμ, Ε}! = 51 (Äthanol).

Beispiel 7

Analog Beispiel 6 wird aus dem nach Beispiel 3 erhaltenen 4-Methylmercapto-testosteron und Propionsäureanhydrid in Pyridin das 4-Methylmercaptotestosteronpropionat hergestellt. Fp. 107°C; [a\²i = + 127,8° (Chloroform); X_mai=2A5 πΐμ, E]I=290; Xmax = 310 ηαμ, E}1 ⁼ 64 (Äthanol).

Beispiel 8

1 g des nach Beispiel 5 erhaltenen 1-Methyl-4-methylmercapto-testosterons wird in 5 ml trockenem Pyridin mit 5 g önanthsäureanhydrid 1 Stunde auf dem Dampfbad gekocht. Die Lösung wird hierauf abgekühlt und in Eiswasser eingerührt. Nach Extrahieren mit Chloroform und Waschen des Extrakts mit Wasser wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man rohes l-Methyl-4-methylmercapto-testosteron-17-önanthat, das durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt wird. X_max = 243 πΐμ, E}1 = 310; Xmax = 306 Πΐμ, E]I = 59.

Beispiel 9

1 g 4-Methylmercapto-testosteronpropionat (erhalten durch Umsetzung von äquimolekularen Mengen von 4-Chlor-testosteronpropionat und Natriummethylmercaptid analog Beispiel 3) wird in 5%iger wäßrig-äthanolischer Lösung von Kaliumcarbonat 1 Stunde unter Stickstoff am Rückfluß gekocht. Hierauf wird mit Wasser verdünnt, der Niederschlag abfiltriert und aus Äther umkristallisiert. Man erhält 0,6 g 4-Methylmercapto-testosteron vom Fp. 137 bis 138⁰C.

Auf analoge Weise wird aus 4-Äthylmercaptotestosteronpropionat (erhalten durch Umsetzung von äquimolekularen Mengen von 4-Chlor-testosteronpropionat und Natriumäthylmercaptid analog Beispiel 3) 4-Äthylmercapto-testosteron vom Fp. 147 bis 148⁰C erhalten.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 4-Alkylthiotestosteron- bzw. -19-nor-testosteronderivaten der

allgemeinen Formel I

R₃

worin Ri ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R4 ein Wasserstoff- oder Fluoratom, R5 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, Rq ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R7 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, Rs ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Rg einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, d a -

durch gekennzeichnet, daß man ein ^⁴-3-Keto-steroid der allgemeinen Formel II

R₃

worin Ri bis Rs die oben angegebene Bedeutung haben und X eine Hydroxylgruppe oder ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit einem Mercaptan der allgemeinen Formel R9SH, worin R9 die angegebene Bedeutung hat, oder einem entsprechenden Metallmercaptid in Lösung behandelt und daß man gegebenenfalls in an sich bekannter Weise eine in 17-Stellung der erhaltenen Verbindung vorhandene Hydroxygruppe verestert bzw. eine an dieser Stelle befindliche Estergruppe verseift.