DE1241440B - Verfahren zur Herstellung von neuen Isothiocyanaten - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES Wf^ PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int Cl

Nummer
Aktenzeichen·
Anmeldetag
Auslegetag

C07c

Deutsche Kl 12 ο-22

1 241440
R37025IVb/12o
21 Januar 1964
1 Juni 1967

Die vorhegende Erfindung betrifft die Herstellung von neuen Isothiocyanaten

Die neuen Isothiocyanate entsprechen der allgemeinen Formel

R A-NCS

(I)

NCS

m der A euien geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls an den Phenylnng über em Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfonyl-, — NHCO- oder — CONH-Gruppe gebunden sein kann, und R ein Wasserstoffoder Halogenatom, einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthioiest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sowie eine Hydroxyl-, Nitro-, Cyano- oder Tnfluormethylgruppe bedeutet

Erfindungsgemaß können die Isothiocyanate der allgemeinen. Formel (I) nach folgenden an sich bekannten, in der Literatur fur die Herstellung von Isothiocyanaten aus entsprechenden Ammen oder entsprechenden halogenierten Derivaten beschriebenen Methoden hergestellt werden Es ist besonders vorteilhaft, eine der folgenden Methoden anzuwenden

1. Umsetzung von Thiophosgen CSCl₂ mil einem Diamin der allgemeinen Formel

Rv

H₂N

— A — NH,

(ID Verfahren zur Herstellung von neuen
Isothiocyanaten

Anmelder.
Rhöne-Poulenc S A., Paris

Vertreter

Dr F Zumstem, Dr E Assmann

und Dr R Koemgsberger, Patentanwälte,

München 2, Bräuhausstr 4

Als Erfinder benannt

Andre Cometti, Maisons-Alfort, Seme,

Frangois Debarre, Antony, Seme (Frankreich)

Beanspruchte Priorität

Frankreich vom 21 Januar 1963 (922 065),

vom 20 November 1963 (954419)

in der A und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen Diese Reaktion wird in Gegenwart eines Überschusses von Thiophosgen bei emer Temperatur in der Nahe von Zimmertemperatur, vorzugsweise zwischen O und 3O⁰C, durchgeführt Es ist voiteilhaft, m Wasser in Gegenwart eines basischen Mittels zu arbeiten, das die im Verlaufe der Reaktion gebildete Salzsaure zu neutralisieren vermag

2 Umsetzung von Schwefelkohlenstoff und einem Alkahhydroxyd oder Ammoniak nut einem Diamin der allgemeinen Formel (II) zum entsprechenden Dithiocarbamat der allgemeinen Formel besitzen und M ein Alkalimetallatom oder em Ammoruumion bedeutet, und anschließende Zersetzung dieses Dithiocarbamats der allgemeinen Formel (III) Diese Zersetzung wird vorzugsweise mittels Chlorameisensaureathylester durchgeführt, wobei man in Wasser bei Zimmertemperatur oder unter schwachem Erhitzen arbeitet

Umsetzung eines Metallsalzes der Thiocyansaure mit einem Halogendenvat der allgemeinen Formel

_A — NH- CS- SM

Hai

•A —Hai

(IV)

MS —SC-HN

50 ni der Hal em Halogenatom bedeutet und A und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen Diese Rein der A und R die oben angegebenen Bedeutungen aktion wird vorzugsweise mit Kalium- oder Ammo-

709 588/372

3 4

niumthiocyanat in Wasser oder in einem inerten or- miniumoxyd zur Chromatographie enthaltenden Säule

ganischen Losungsmittel durchgeführt Die Reaktion von 4,8 cm Durchmesser chromatographiert Das an

wird vorzugsweise durch Erhitzen zur Vermeidung der Säule fixierte Produkt wird mit 1750 ecm Methylen-

der Bildung des entsprechenden Thiocyanats durch- chlond eluiert, und das Eluat wird anschließend im

gefuhrt 5 Vakuum (25 mm Hg) zur Trockne emgedampft Nach

Die neuen Isothiocyanate der allgemeinen Formel (I) Destillation unter einem Vakuum von 0,2 mm Hg

besitzen wertvolle chemotherapeutische Eigenschaften. erhalt man 18 g l-(2-Isothiocyanatoathoxy)-2-isothio-

Sie sind sehr wirksame Anthelminthica, insbesondere cyanatobenzol vom F. = 28 bis 29°C, das unter

fur Cestoden, und Fungicide 0,2 mm Hg bei 145 bis 155 ⁰C siedet

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, «> Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-(2-Amino-

ohne sie zu beschranken athoxy)-anihn wurde nach A Weddige, J Prakt.

Chem, 24, S 241 (1881), hergestellt

Beispiel 1 Beispiel 4

Man setzt unter Ruhren langsam 25,5 g Thiophosgen 15

zu einer Suspension von 11,45 g 4-AmiDomethyl-amhn Zu emer Losung von 19,9 g 4-(2-Aminoathoxy)- und 21,0 g Calciumcarbonat m 100 ecm Wasser zu, anilin in 260 ecm ln-Salzsaure setzt man eine Losung wobei man die Temperatur zwischen 0 und 2O⁰C halt von 34,6 g Thiophosgen m 350 ecm Methylenchlorid zu Nach beendeter Zugabe laßt man die Reaktion Man kühlt von außen mittels eines Wasserbads und 16 Stunden bei 25 ⁰C ablaufen Man setzt dann 200 ecm 20 laßt dann tropfenweise mnerhalb von 2 Stunden Chloroform zu, rührt bzw schüttelt und filtriert dann 80 ecm Natronlauge (d = 1,33) zufließen, um einen eine kleine Menge unlöslicher Bestandteile ab. Die or- pH-Wert in der Nahe von 7 zu erhalten Man dekanganische Schicht wird dekantiert, über Natriumsulfat tiert anschließend die organische Schicht ab und regetrocknet und filtriert. Man entfeint das Chloroform extrahiert die wäßrige Schicht unter Verwendung von durch Destillation unter einem Vakuum von 25 mm Hg 25 insgesamt 250 ecm Methylenchlorid Die vereinigten Der so erhaltene Ruckstand (18,6 g) wird in 200 ecm organischen Schichten werden über Natriumsulfat ge-Methylenchlond gelost. Die Losung wird auf emer trocknet Man filtriert, entfernt das Losungsmittel Säule von 4 cm Durchmesser, die 180 g Spezialalu- durch Destillation unter einem Vakuum von 25 mm Hg miniumoxyd zur Chromatographie enthalt, chromato- und kristallisiert den Ruckstand aus 220 ecm eines graphiert Das an der Säule fixierte Produkt wird mit 30 Benzol-Cyclohexan-Gemisches (1 10) um Man er-570 ecm Methylenchlorid eluiert, und das Eluat wird halt so 28,9 g l-(2-Isothiocyanatoathoxy)-4-isothioanschheßend im Vakuum (25 mm Hg) zur Trockne cyanatobenzol vom F. = 8O⁰C
eingedampft Nach Umkristallisieren aus 15 ecm Iso- Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-(2-Aminopropylather erhalt man 7,6 g l-Isothiocyanato-4-iso- athoxy)-amhn wurde durch Reduktion von 4-(2-Aminothiocyanatomethyl-benzol vom F. = 64°C 35 athoxy)-nitrobenzol, das seinerseits nach A Weddige,

Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-Amino- J. Prakt. Chem, 24, S. 241 (1881), hergestellt war, mit

methyl-anihn wurde nach N. Kornblum und Stannochlond hergestellt
D. CIffland,JAm Chem Soc, 71, S 2137 (1949),

hergestellt Beispiel 5

40

Beispiel 2 Man arbeitet wie im Beispiel4, geht jedoch von

10,9 g 4-(3-Ammopropyl)-anilin und 17,8 g Thio-

Man arbeitet wie im Beispiel 1 beschrieben, geht phosgen aus und erhalt so nach Umkristallisieren aus

jedoch von 26,7 g 4-(5-Aminopentyloxy)-anihn und einem Cyclohexan-Petrolather-Gemisch (2,5:1) 9,4 g

26,1 g Thiophosgen aus und erhalt so nach Chromato- 45 1 - (3 - Isothiocyanatopropyl) - 4 - isothiocyanatobenzol

graphie an Aluminiumoxyd und Umknstalhsation aus vom F = 50 bis 51° C

Cyclohexan 13,0 g l-(5-Isothiocyanatopentyloxy)- Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-(3-Ammo-

4-isothiocyanato-benzol vom F. = 57⁰C propyl)-anihn wurde nach T. M Patrick und

Das als Ausgangsprodukt verwendete 4 (5-Amino- Mitarbeiter, J Am Chem Soc, 68, S 1153 (1964), pentyloxy)-anihn wurde nach J. N A s h 1 e y, R F so hergestellt.

Collins, M D a vi s und N. E Sir et t, J Chem Beismel 6

Soc, S 3880 (1959), hergestellt ^p

Man arbeitet wie im Beispiel 4, geht jedoch von

Beispiel 3 22,5g 4-(3-Aminopropoxy)-anilin und 34,1 g Thio-

55 phosgen aus und erhalt so nach Kristallisieren aus

Man setzt 45,4 g Thiophosgen zu emer Losung von Cyclohexan 19,8 g l-(3-Isothiocyanatopropoxy)-4-iso-27,5 g 2-(2-Aminoathoxy)-anilin in 450 ecm 2,4 η-Salz- thiocyanatobenzol vom F = 66⁰C
säure zu und rührt dann 16 Stunden bei 25⁰C Man Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-(3-Aminoextrahiert anschließend das Reaktionsgemisch unter propoxy)-anihn wurde nach M Ishidate und Mit-Verwendung von insgesamt 400 ecm Chloroform und ßo arbeiter, J Pharm Soc Japan, 72, S 88 (1952), herwascht dann die Chlorofonnlosung unter Verwendung gestellt.

von 200ecm emer gesättigten wäßrigen Natrium- Beispiel 7
bicarbonatlosung und dann von 150 ecm Wasser. Man

trocknet über Natriumsulfat, filtriert und entfernt das Man arbeitet wie im Beispiel 4, geht jedoch von

Losungsmittel durch Destillation unter einem Vakuum 65 20 g 4-(2-Aminoathyl-thio)-anihn und 31,5 g Thio-

von 25 mm Hg Der so erhaltene ohge Ruckstand phosgen aus und erhalt so nach Chromatographie an

(26 g) wird in 260 ecm Methylenchlorid gelost Die Aluminiumoxyd m einem Benzol-Cyclohexan-Gemisch

erhaltene Losung wird an emer 400 g Spezialalu- (1 1) und anschließender Kristallisation aus Cyclo-

hexan 13,2 g l-(2-Isothiocyanatoathyl-thio)-4-isothiocyanatobenzol vom F = 38 bis 39°C

Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-(2-Aminoathyl-thio)-anilin wurde durch Hydrieren von 4-(2-Ammoathyl-thio)-nitrobenzol, das seinerseits durch Umsetzung von Athylenimin nut 4-Nitrothiophenol hergestellt war, in Äthanol in Gegenwart von Raney-Nickel bei 20⁰C untei 20 bar hergestellt.

Beispiel 8

Man arbeitet wie im Beispiel 4, geht jedoch von 31,6g 4-(2-Ammoathyl-carbamoyl)-anihn-dihydrochlorid, 30,4 g Thiophosgen und 50,4 g Calcmmcarbonat aus und erhalt so nach Kristallisation aus Benzol 19,7 g l-(2-Isothiocyanatoathyl-carbamoyl)-4-isothiocyanatobenzol vom F = 127 bis 128°C.

Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-(2-Anunoathyl-carbamoyl)-anilin wurde durch Hydrierung von 4-(2-Ammoathyl-carbamoyl)-nitrobenzol vom F = 140 bis 141⁰C, das seinerseits durch Kondensation von 4-Nitrobenzoylchlond mit Äthylendiamin erhalten war, m Methanol in Gegenwart von Raney-Nickel bei 2O⁰C unter 10 bar hergestellt

Beispiel 9

Man arbeitet wie im Beispiel 4, geht jedoch von 20 g 4-(2-Aminoathyl-sulfonyl)-anum, 22,8 g Thiophosgen und 20 g Calcmmcarbonat aus und erhalt so nach Chromatographie an Aluminiumoxyd in Benzol und anschließender Kristallisation aus einem Benzol-Hexan-Gemisch (1 1) 11,4 g l-(2-Isothiocyanatoathyl-sulfonylH-isothiocyanatobenzol vom F. = 97 bis 98 ⁰C.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-(2~Aminoathyl-sulfonyl)-amlin wurde nach A A Goldberg, J Chem Soc, S 826 (1945), hergestellt

Beispiel 10

Bestimmung der anthelminthischen Wirkung

Eine Suspension von Embryophoren von Hymenolepis nana wird hergestellt, indem man im Morser in physiologischer Kochsalzlosung erwachsene Wurmer zerreibt, welche aus dem Dünndarm von 3 Wochen vorher infizierten Mausen gewonnen wurden Diese Suspension ward filtriert, woiauf die Zahl der Embryophoren bestimmt wird

ίο Mause werden durch orale Verabreichung von ecm dieser Lösung, die 500 reife Embryophoren enthalt, infiziert. 14 Tage spater werden die Tiere, nachdem die Infektion durch Feststellen erwachsener Wurmer bei der Autopsie einiger Mause gesichert war, durch einmalige orale Verabreichung der zu untersuchenden Produkte behandelt 3 Tage nach der Behandlung werden die Mause, welche seit dem Vorabend nüchtern sind, getötet, worauf die im Dünndarm vorhandenen Wurmer gezahlt werden Man berechnet dann diejenige Dosis an Produkt in mg/kg p. o. (DC₅₀ in mg/kg ρ o.), durch welche 50 % der Mause vollständig von Parasiten befreit werden.

Bei Durchfuhrung der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise werden folgende Ergebnisse erhalten*

25 DC₆₀ (mg/kg ρ o)

Nach dem erfindungsgemaßen Beispiel 1
hergestelltes Produkt ... 20

p-Phenylendiisocyanat (belgische Patentschrift 618 232) 43

30

40

Man arbeitet wie im Beispiel 4, geht jedoch von 1?,1 g 4-(4-Aminobutoxy)-anihn und 17 g Thiophosgen aus und erhalt so nach Umkristallisieren aus Heptan 6,7 g 1 - (4 - Isothiocyanatobutoxy) - 4 - isothiocyanatobenzol vom F =37 bis 38°C

Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-(4-Ammobutoxy)-anilin wurde durch mittels Hydrazinhydrat durchgeführte Entphthahmidierung von 4-(4-Phthalimidobutoxy)-anilin hergestellt, welch letzteres nach J. N Ashley und Mitarbeiter, J Chem Soc, S. 3880 (1959), erhalten war

Beispiel 11

Man arbeitet wie im Beispiel 4, geht jedoch von 2,4 g 4-(2-Aminoacetyl-amino)-anilin-dihydrochlorid, 4,2 g Calciumcarbonat und 2,5 g Thiophosgen aus und erhalt so nach Chromatographie an Aluminiumoxyd in Methylenchlorid und anschließender Kristallisation aus Essigsaureathylester 0,3 g l-(2-IsothiocyanatoacetylaminoM-isothiocyanatobenzol vom F. = 186° C

Zur Herstellung des als Ausgangsprodukt verwendeten 4-(2-Aminoacetyl-amino)-anihns setzt man 2-Phthalimidoacetylchlorid mit 4-Nitroanihn um und hydriert das erhaltene Produkt in Dimethylformamid in Gegenwart von Raney-Nickel bei 20° C unter 10 bai zum 4-(2-Phthahmidoacetyl-amino)-anihn, das man mittels Hydrazinhydrat entphthahmidiert

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von neuen Isothiocyanaten der allgemeinen Formel

   NCS

   SCN

   in der A einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls an den Phenylnng über em Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfonyl-, — NHCO- oder — CONH-Gruppe gebunden sein kann, und R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkyltmorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sowie eine Hydroxyl-, Nitro-, Cyano- oder Tnfluormethylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise em Diamin der allgemeinen Formel

   H₈N

   A-NH₂

   mit Thiophosgen oder dieses Diamin mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart von Ammoniak oder einem Alkalihydroxyd umsetzt und das erhaltene Dithiocarbamat anschließend zersetzt oder em

   7 8

   Metallsalz der Thiocyansaure nut einem Halogen- übrigen Symbole die oben angegebenen Bedeu-

   derivat der Formel tungen besitzen, umsetzt.

   R

   /~i~\ 5 In Betracht gezogene Druckschriften

   \_±j/~ Deutsche Auslegeschrift Nr 1148 540,

   ¹ bekanntgemachte Unterlagen des belgischen Patents

   ^H£ü Nr 608 232,

   m der Hai ein Halogenatom bedeutet und die Chemisches Zentralblatt, 1962, S 12390

   709 588/372 5 67 © Bundesdruckerei Berlin