CH551399A - Verfahren zur herstellung neuer halogenpregnadiene. - Google Patents

Description

  
 



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer, in 2-Stellung durch   Chlor    substituierter Steroide der Pregnanreihe der Formel
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 in welcher X Wasserstoff oder Fluor und R1,   Re    und   R,    freie oder veresterte Hydroxygruppen bedeuten, von denen mindestens eine in freier Form vorliegt, und   R6    auch Wasserstoff sein kann.



   Die neuen Verbindungen der obigen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer thymolytischen und nebennierenhemmenden Wirkung insbesondere eine anti-inflammatorische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.B. an der Ratte, im Fremdkörpergranulom-Test zeigt. Die neuen Verbindungen können daher als Corticosteroid-Analoge, insbesondere als anti-inflammatorische Mittel, Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Her Stellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.



   Besonders hervorzuheben ist   das #1,4-2-Chlor-6α,9α-di-      fluoro-16α-methyl-11ss,17α,21-trihydroxy-3,20-dion,   das eine sehr gute antiinflammatorische Wirkung mit relativ geringen Nebenwirkungen auf Nebennieren besitzt.



   Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
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 worin X dieselbe Bedeutung wie für Formel (I) hat, R1, R2, R3 freie oder veresterte Hydroxygruppen bedeuten, von   denen    mindestens eine in veresterter Form vorliegt, und R3 auch Wasserstoff sein kann, mindestens eine veresterte Hydroxygruppe in eine freie Hydroxygruppe überführt.



   Die verfahrensgemässe Freisetzung der veresterten Gruppen kann in an sich bekannter Weise, vor allem durch alkalische Hydrolyse z.B. durch Einwirkung eines Alkalimetallcarbonats oder -hydrogencarbonats in einem wässerigen, aliphatischen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol erfolgen. Man verwendet als Ausgangsstoffe Ester, welche sich z.B. von organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ableiten, insbesondere von solchen mit 1-18 Kohlenstoffatomen, z.B. der Ameisen- säure, Essigsäure, Propionsäure, der   Buttersäuren,      Valerian-    säuren, wie n-Valeriansäure, od.

  Trimethylessigsäure, Trifluoressigsäure, der Capronsäuren, wie ss-Trimethyl-propionsäure oder Diäthylessigsäure, der Önanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z.B. der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-,   Palmitin-    oder Stearinsäuren, z.B. der   ölsäure,    Cyclopropan-, -butan-, -pentan- und -hexancarbonsäure, Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclopentyläthancarbonsäure, Cyclohexyläthancarbonsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren oder -propionsäuren, der Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, Dicarbonsäuren, wie Bernsteinsäure, Phthalsäure, Chinolinsäure, der Furan-2-carbonsäure, 5-tert.-Butyl -furan-2-carbonsäure, 5-Brom-furan-2-carbonsäure, der Nico   tinsäure    oder der Isonicotinsäure,

   oder   von    Sulfonsäuren,   wie    Benzolsulfonsäuren oder von anorganischen Säuren, wie z.B.



  Phosphor- oder   Schwefelsäuren.   



   Die Estergruppen können sich aber auch von Orthocar- bonsäuren wie Orthoameisensäure, Orthoessigsäure oder Orthopropionsäure ableiten, wobei diese Säuren sowie auch die oben genannten Dicarbonsäuren cyclische 17,21-Ester liefern können.



   Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbindungen können z.B. durch Addition   von    Chlor an die 1,2-Doppelbin-   dung    von entsprechenden in 2-Stellung nicht   ohlorierten      Ver-    bindungen und Abspaltung   von    Chlorwasserstoff aus den so erhaltenen 1,2-Dichlor-Derivaten erhalten werden. Die Anlagerung von Chlor findet z.B. mit elementarem Chlor, und vor   teilhaft    in einer niederen   aliphatischen    Carbonsäure, wie Propionsäure, statt; die Abspaltung von   Chlorwasserstoff    kann z.B. mittels eines basischen Agenz, wie einer   tertiären      organi-    schen Base, z.B. Pyridin.

  Kollidin oder   Triäthyiamin,    oder einer anorganischen Base wie   Natriumacetat,    erlangt werden.



  Man kann auf diese Weise zunächst auch   Verbindungen    der Formel (II) herstellen, in denen alle drei Gruppen R1, R2   und      Ra    freie Hydroxygruppen sind und eine oder mehrere dieser Gruppen nachträglich verestern, oder man kann eine solche nachträgliche Veresterung   irn    Verbindungen durchführen, in denen bereits eine oder zwei Estergruppen   vorhanden    sind.



  Zur Herstellung von 21-Monoester   z.B.    behandelt man die 21-Hydroxyverbindungen in an sich   bekannter    Weise mit reaktiven funktionellen   Carbonsäurederivaten,    vorzugsweise mit solchen der oben genannten Säuren, wie z.B.   mit    einem Säureanhydrid oder einem Säurehalogenid, z.B. in einer tertiären Base, wie Pyridin. Eine freie   Hydroxygruppe      in      17α-Stel-    lung kann nach an sich   bekannten      Methoden    selektiv verestert werden. Man stellt z.B. durch Acylierung mit   einem      Cir-    bonsäureanhydrid, wie z.B.

  Acetanhydrid, unter Zusatz einer starken Säure, besonders einer   aromatischen    Sulfonsaure,   wie    z.B. p-Toluolsulfonsäure, als Katalysator die   17a,21-Dieiter    her und verseift hernach die   21-EStargruppe    unter milden   Be-    dingungen. Man verwendet dazu   beispielsweise    Lösungen eines Alkalimethylcarbonats oder   -hydrogencarbonats    in einem wässrigen, aliphatischen Alkohol wie Methanol   oder      Äthanol.   



     17α-Monoester    können auch   auf      folgende,      an    sich bekannte Weise erhalten werden. Aus Verbindungen der Formel   (I), die in 17α- und 21-Stellung freie Hydroxygruppen auf-    weisen, erhält man beim Umsetzen mit einem Orthoester des Typs R'-C(OR")3, wobei R' ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest und R" einen   Alkylrest      bedeuten,    in   Gegenwart    einer staren Säure, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure, als Kataly- sator, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B.   Benzol    cycli-    sche 17α,21-Orthoester. Durch Hydrolyse mit einer schwachen    organischen Säure wie z.B. 

  Oxalsäure, wird sodann die 21 Esterbindung selektiv hydrolysiert, wobei ein   17α-Monoester     erhalten wird Die Darstellung der Ausgangsstoffe ist z.B.



  im Hauptpatent Nr. 510 655 illustriert.



   Die neuen,   oben    beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe können zur Herstellung von pharmazeutischen   Ptä-    paraten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial verwendet werden. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B. orale, parenterale oder topicale Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi,   Polyalkylenglykole,    Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger.

  Die   pharmazeuti-    schen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dra   gees    oder   Kapseln,    oder in flüssiger oder   halbflüssiger    Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremes vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder   Emulgiermittei,    Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangs produkte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen   dienen.   



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.



   Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel I
9,0 g   #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-17α-hydroxy-11ss,21-      -diacetoxy-3,20-dioxo-pregnadien    werden in 750 ml reinem Dioxan unter Erwärmen gelöst. Nach dem Abkühlen bis zur beginnenden Kristallisation   dles    Dioxans giesst man auf einmal
66   mi    einer Lösung bestehend aus 36 Chlor in 500   ml    reiner
Propionsäure hinzu und lässt das Ganze 7 Tage bei 0-5  im Dunkeln stehen. Die Reaktionslösung wird auf 3 1 Eiswasser ausgetragen. Man extrahiert dreimal mit je 500   ml      Methylen-    chlorid und wäscht die Extrakte nacheinander mit Wasser, gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser.

  Die gewaschenen, vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat   getrocknet,    filtriert und im Vakuum bei    30.350    Badtemperatur vollständig eingedampft. Man erhält so   das #4-6α,9α-Difluor-1,2-dichlor-16α-methyl-17α-hydroxy-     -11ss,21-diacetoxy-3,20-dioxo-pregnen. Man löst 12 g dieses    Dichlorid    in 150 ml reinem Pyridin und lässt die Lösung 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Reaktionslösung wird sodann auf 1 Liter eisgekühlte normale Salzsäure ausgetragen. Man extrahiert fünfmal mit je 250   mi    Methylenchlo rid und wäscht die Extrakte nacheinander mehrmals mit eis gekühlter Salzsäure, Wasser,   eisgekühlter    und gesättigter Na    triumbicarbonatlösung    und nochmals mit Wasser.

  Die gewa schenen und dann vereinigten Extrakte werden über Natrium sulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum vollständig einge dampft.   Man    chromatographiert das erhaltene Rohprodukt an    750    g Silicagel und eluiert zunächst   mit      Toluol' Essigester    95:5, dann mit   90:10    und schliesslich   mit    80: 20. Aus den Vor    läufer    gewinnt man nach Konzentrieren   das A1'4-6s a-Di-       fluor-2-chlor-16α-methyl-17α-hydroxy-11ss,21-diacetoxy-3,20-    dioxo-pregnadien vom Smp. 240  (246-250 )   [α]D20=    + 90   (c) = 1% Dioxan) und   #max    (Feinsprit) 245 m    (#    = 14600).



   15 g   #1,4-6α,9α-Difluoro-2-chloro-16α-methyl-17α-hy-    droxy-11ss,21-diacetoxy-3,20-dioxo-pregnadien werden in 100    mi    Methanol unter Erwärmen zum Sieden und Durchleiten von Stickstoff gelöst.   Anschliesseed      kühlt    man die erhaltene Lösung unter Stickstoff auf Raumtemperatur ab und lässt dann im Verlaufe von ca. einer Stunde eine Lösung von 11 g Kaliumcarbonat in 40   ml    Wasser zutropfen. Die Reaktionslösung wird solange, unter Durchleiten von Stickstoff, bei Raumtemperatur gerührt, bis in einer Probe durch dünnschichtchromatographische Kontrolle auf Silicagel mit Toluol-Aceton   1:1    als Laufmittel, wesentlich nur das in 11- und 21-Stellung verseifte Produkt vorhanden ist.

  Das   Reaktionsge-    misch wird dann unter   vermindertem    Druck bei   30     Badtemperatur zunächst auf 2-300   mi    konzentriert und dann auf 1500 ml Wasser ausgetragen. Man extrahiert mehrmals mit Essigester, wäscht die Extrate nacheinander wiederholt mit Wasser, trocknet diese über Natriumsulfat, filtriert und dampft sie vollständig ein. Man erhält so   das #1,4-6α,9α-Difluor-2-       -chlor-16α-methyl-11ss,17α,21-trihydroxy-3,20-dioxopregna-    dien vom Smp.   220.2220    (unter Zersetzung).



   Beispiel 2
14,3 g   #1,4-6α,9α-Difluor-2-chlor-16α-methyl-11ss,17α-di-    hydroxy-21-acetoxy-3,20-dioxo-pregnadien [2-Chlor-flumethason-21-acetat] werden in 950   mi    Methanol unter Erwärmen zum Sieden und Durchleiten von Stickstoff gelöst. Anschliessend kühlt man die erhaltene Lösung unter Stickstoff auf 0-50 ab und lässt alsdann innerhalb von 10 Minuten eine Auflösung von 3,2 g Natriumbicarbonat in 38 ml Wasser zutrop fen. Die Reaktionslösung wird hernach 2-3 Tage bei 0-50 unter Stickstoff weitergerührt, wobei das Reaktionsprodukt successive auskristallisiert. Man kontrolliert den Ablauf der Verseifung mittels Dünnschichtchromatographie auf Silicagel mit Toluol-Aceton   1:1    als Laufmittel.

  Im Moment   wie'    in der Reaktionslösung kein Ausgangsmaterial festzustellen ist, wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bei   30     Badtemperatur zunächst auf 2-300 ml konzentriert und dann auf 1500   ml    Wasser ausgetragen. Man extrahiert mehrmals mit Essigester, wäscht die Extrakte nacheinander wiederholt mit Wasser, trocknet diese über Natriumsulfat, filtriert und dampft sie vollständig ein. 

  Die Ausbeute beträgt 12,2 g an kristallinem   #1,4-6α,9α-Difluor-2-chlor-16α-methyl-11ss,17α,21-    -trihydroxy-3,20-dioxopregnadien [2-Chlorflumethason], das zwischen 220-2220 unter Zersetzung schmilzt; das Produkt ist dünnschichtchromatographisch rein (Silicagel, Toluol-Aceton    1:1),      [α]D20   + 40 (= 0,97% in Dioxan).   ;imaX    245 m  (15000) in Feinsprit. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Pregnanreihe der Formel EMI2.1 in weicher X Wasserstoff oder Fluor und R,, R2 und Rg freie oder veresterte Hydroxygruppen bedeuten, von denen minde- stens eine in freier Form vorliegt, und R3 auch Wasserstoff sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen derselben Formel, worin X die gleiche Bedeutung haut, R1, R2, R3 freie oder veresterte Hydroxygruppen bedeuten, von denen mindestens eine in veresterter Form vorliegt, und R3 auch Wasserstoff sein kann, mindestens eine veresterte Hydroxy gruppe in eine freie Hydroxygruppe überführt.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Freisetzung der veresterten Hydroxygruppen die Ausgangsstoffe mit alkalischen hydrolysierenden Mitteln behandelt.