DE1201343B

DE1201343B - Process for the preparation of 6-fluoro-11alpha- (or -beta-) -hydroxy- and 6-fluoro-11-kegesterones

Info

Publication number: DE1201343B
Application number: DEU5795A
Authority: DE
Inventors: J Allan Campbell; John Claude Babcock; John Alexander Hogg
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1957-11-29
Filing date: 1958-11-28
Publication date: 1965-09-23

Description

Verfahren zur Herstellung von 6-Fluor-1 la- (bzw. -ß -)-hydroxy- und 6-Fluor-11-ketoprogesterenen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6-Fluor- 11 ct- (bzw. -fl-) hydroxy-und 6-Fluor-1 1-ketoprogesterünen.Process for the production of 6-fluoro- 11a- (or -ß-) - hydroxy- and 6-fluoro-11-ketoprogesterenen The present invention relates to a process for the production of 6- fluoro-11 ct- (or -fl -) hydroxy and 6-fluoro-1 1-ketoprogesterünen.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes FormeIscherna. dargestellt werden: in der R einen an Sauerstoffatome gebundenen Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die Sauerstoff-Kohlenstoff-Bindungen durch 2 oder 3 Kohlenstoffatorne voneinander getrennt sind und R' Ketosauerstoff oder H, a- (oder fl-) OH darstellt.The method according to the invention can be carried out by the following formula. being represented: in which R denotes an alkylene radical with 1 to 8 carbon atoms bonded to oxygen atoms, the oxygen-carbon bonds being separated from one another by 2 or 3 carbon atoms and R 'represents keto oxygen or H, a- (or fl-) OH.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein entsprechendes Keto- oder Hydroxy-progesteron-3,20-bis-(alkylenketal) (1) mit einer organischen Persäure, z. B. mit Perameisensäure, Peressigsäure oder Perbenzoesäure, zum entsprechenden 5a,6a-Oxidopregnan-3,20-dion-3,20-bis-(alkylenketal) (11) umsetzt, das so erhaltene 5a,6a-Oxyd mit einem Fluorierungsmittel, wie Fluorwasserstoff, zum entsprechenden 5a-Hydroxy-6ß-fluorpregnan-3,20-dion-3,20-bis-(alkylenketal) (111) umwandelt und sodann nach an sich bekannten Methoden gegebenenfalls die 1 1-ständige Ketogruppe in eine Hydroxygruppe überführt, das erhaltene Bisketal mit einer wäßrigen Säure in einem organischen Lösungsmittel hydrolysiert und das gebildete, in 1 1-Steltung Ketosauerstoff oder eine Hydroxylgruppe enthaltende 5a - Hydroxy-6fl-fluorpregnan-3,20-dion (IV) mit einem Dehydratisierungsmittel, z. B. einer Base oder vorzugsweise einer Säure, zum 6-Fluor-II-oxy- (oder keto-) progesteron (V) 6a- und 6ß-Epimeres) umsetzt. Zur Herstellung des 6fl-Epimeren wird, wie nachstehend beschrieben ist, die Behandlung mit einer Base bevorzugt. Gegebenenfalls wird anschließend die 1 1-Hydroxygruppe zur Ketogruppe oxydiert und das 6fl-Fluoratom mit einer Säure oder Base epimerisiert.The process according to the invention is characterized in that a corresponding keto or hydroxy-progesterone-3,20-bis (alkylene ketal) (1) with an organic peracid, e.g. B. with performic acid, peracetic acid or perbenzoic acid, to the corresponding 5a, 6a-oxidopregnan-3,20-dione-3,20-bis (alkylene ketal) (11) , the 5a, 6a-oxide thus obtained with a fluorinating agent, such as converts hydrogen fluoride to give the corresponding 5a-hydroxy-6ß-fluorpregnan-3,20-dione-3,20-bis (alkylenketal) (111), and then according to known methods, if appropriate the 1 1-keto group to a hydroxy group permanent transferred, the bisketal obtained is hydrolyzed with an aqueous acid in an organic solvent and the formed, in 1 1-Stel Tung keto oxygen or a hydroxyl group-containing 5a - hydroxy-6fl-fluorpregnan-3,20-dione (IV) with a dehydrating agent, for example. B. a base or preferably an acid, to 6-fluoro-II-oxy- (or keto-) progesterone (V) 6a- and 6ß-epimers). Treatment with a base is preferred for the preparation of the 6fl epimer, as described below. Optionally, the 1 1-hydroxy group is then oxidized to the keto group, and the 6fl-fluorine atom epimerized with an acid or base.

Bei der Dehydratisierung fUhren hohe Säurekonzentrationen zur Bildung des 6a-Epimeren, während bei geringen Säurekonzentrationen das 6fl-Epimere erhalten wird. Mit Basen, z. B. wäßrigem Natrium- oder Kaliumhydroxyd, erhält man bei niedrigen Konzentrationen und Temperaturen das 6[,'-Epimere, während bei hohen Konzentrationen das 6a-Epimere gebildet wird. Das 6ß-Fluor#l Iß-oxyprogesteron und sein 1 1-Ketoderivat können auch mit enolisierend wirkenden Mitteln, z. B. starken Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Perchlorsäure, Salzsäure, Salpetersäure (verdünnt) usw., in die entsprechenden 6a-Fluor-Epirneren übergeführt werden. Auch die Behandlung mit Rasen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, führt zur Bildung der 6a-Epimeren-Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen besitzen wertvolle glucocorticoide und entzündungswidrige Wirksamkeit. So besitzt z. B. das 6a-Fluor-1 1-ketoprogesteron etwa die zweifache glucocorticoide Wirksamkeit des Hydrocortisons und etwa die gleiche entzündungswidrige Wirkung wie das Hydrocortison, wobei es die normale Natrium- und Wasserausscheidung nur gering beeinflußt. 6ß-Fluor-1 1-ketoprogesteron erwies sich als glucocorticoid wirksam und als ein aktives uterotrophisches Mittel. 6a-Fluor-Ilfl-oxyprogesteron besitzt deutliche entzündungswidrige Wirkung. Die verfahrensgemäß herstellbaren Verbindungen eignen sich daher zur Behandlung von Entzündungen der Haut, Augen und Ohren bei Menschen und wertvollen Haustieren sowie zur Behandlung von Kontaktdermatitis und anderen allergischen Erscheinungen. Für diesen Zweck können sie in die üblichen Dosierungsformen gebracht werden. So können sie z. B. in Form von Pillen, Tabletten, Kapseln, Lösungen, Sirupe oder Elixieren oral verabreicht und in Form von Nebennierenrindenhormonen in geeigneten Zusammensetzungen injiziert werden.During dehydration, high acid concentrations lead to the formation of the 6a-epimer, while at low acid concentrations the 6fl-epimer is obtained. With bases, e.g. B. aqueous sodium or potassium hydroxide, the 6 [, '- epimer is obtained at low concentrations and temperatures, while the 6a-epimer is formed at high concentrations. The 6ß-fluoro # l Iß-oxyprogesterone and its 1 1-keto derivative can also be used with enolizing agents such. B. strong mineral acids such as sulfuric acid, perchloric acid, hydrochloric acid, nitric acid (diluted), etc., can be converted into the corresponding 6a-fluoro-epirneres. Treatment with turf, such as sodium or potassium hydroxide, also leads to the formation of the 6a-epimers. The compounds which can be prepared according to the invention have valuable glucocorticoids and anti-inflammatory activity. So has z. B. 6a-fluoro-1 1-ketoprogesterone about twice the glucocorticoid effectiveness of hydrocortisone and about the same anti-inflammatory effect as hydrocortisone, whereby it has only a slight effect on normal sodium and water excretion. 6β-Fluoro-1 1-ketoprogesterone was found to be glucocorticoid and an active uterotrophic agent. 6a-fluoro-Ilfl-oxyprogesterone has a clear anti-inflammatory effect. The compounds which can be prepared according to the process are therefore suitable for the treatment of inflammation of the skin, eyes and ears in humans and valuable domestic animals and for the treatment of contact dermatitis and other allergic phenomena. For this purpose they can be brought into the usual dosage forms. So you can z. B. administered orally in the form of pills, tablets, capsules, solutions, syrups or elixirs and injected in the form of adrenal cortical hormones in suitable compositions.

Die erfindungsgemäß herstellbaren neuen Verbindungen können auch örtlich angewendet werden, wozu man sie in die Form von Salben, Cremes, Lotionen usw. bringt. Den genannten Dosierungsformen können die Wirkung der Steroide ergänzende und verstärkende Antibiotica und Germicide sowie andere, mit den neuen Verbindungen vorteilhafte Kombinationen bildende Stoffe zugemischt werden.The new compounds which can be prepared according to the invention can also be carried out locally for which they are put in the form of ointments, creams, lotions, etc. The dosage forms mentioned can be complementary and potentiating the effects of the steroids Antibiotics and germicides as well as others beneficial with the new compounds Combinations forming substances are added.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein in 1 1-Stellung Ketosauerstoff oder eine Hydroxylgruppe enthaltendes Progesteron-3,20-bis-(alkylenketal) in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenehlorid, Athylendichlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Toluol od. dgl., vorzugsweise in einem cWorierten Kohlenwasserstoff gelöst und mit einer organischen Persäure, z. B. mit Perameisensäure, Peressigsäure, Perpropionsäure, Perbenzoesäure oder Monoperphthalsäure, behandelt. Im allgemeinen wird ein Uberschuß von 10 bis 5WO/o über die theoretische Menge verwendet. Die Umsetzung wird gewöhnlich bei niedrigen Temperaturen, z- B. zwischen - 10 und + IO'C, vorzugsweise zwischen 0 und 5'C, durchgeführt. Doch ist das Verfahren auch bei höheren oder niedrigeren Temperaturen, z. B. bei etwa -30 bis +40'C, durchführbar.To carry out the process according to the invention, a progesterone 3,20-bis (alkylene ketal) containing 1 1-position keto oxygen or a hydroxyl group is added in an inert organic solvent such as chloroform, methylene chloride, ethylene dichloride, carbon tetrachloride, benzene, toluene or the like. , preferably dissolved in a hydrocarbon and with an organic peracid, e.g. B. with performic acid, peracetic acid, perpropionic acid, perbenzoic acid or monoperphthalic acid treated. In general, an excess of 10 to 5% by weight over the theoretical amount is used. The reaction is usually carried out at low temperatures, for example between -10 and + 10 ° C., preferably between 0 and 5 ° C. But the process can also be used at higher or lower temperatures, e.g. B. at about -30 to + 40'C, feasible.

Nach beendeter Urnsetzung wird das Gemisch vorzugsweise mit Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -biearbonat neutralisiert, mit Wasser gewaschen und das erhaltene, in 1 1-Stellung Sauerstoff enthaltende 5a,6a-Oxido-pregnan-3,20-dion-3,20-bis-(alkylenketal) durch Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Durch Urnkristallisation aus organischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Athanoi, Hexankohlenwasserstoffen (bekannt unter dem Handelsnamen SkellysolveB), Heptanen, Benzol, Toluol, Methylenehlorid, Äther od.dgl. wird reines, in 11-Stellung Sauerstoff enthaltendes 5a,6a-Oxidopregnan-3,20-dion-3,20-bis-(alkylenketal) erhalten.After completion Urnsetzung the mixture is preferably with sodium or potassium carbonate or -biearbonat neutralized, washed with water and, 5a containing in 1 1-position oxygen obtained, 6a-oxido-pregnan-3,20-dione-3,20-bis - (alkylene ketal) obtained by evaporating the solvent. By crystallization from organic solvents such as methanol, Athanoi, hexane hydrocarbons (known under the trade name SkellysolveB), heptanes, benzene, toluene, methylene chloride, ether or the like. pure 5a, 6a-oxidopregnan-3,20-dione-3,20-bis (alkylene ketal) containing oxygen in the 11-position is obtained.

Das auf diese Weise gewonnene, in 1 1-Stellung Sauerstoff enthaltende 5a,6a-Oxido-pregnan-3,20-dion-3,20-bis-(alkylenketal) wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelöst und zur Aufspaltung des Epoxydringes mit einem Fluorierungsmittel, z# B. Fluorwasserstoff, behandelt. Der Fluorwasserstoff kann dabei in Form von gasfd'rmigem Fluorwasserstoff, wäßriger Flußsäure mit einer Konzentration von vorzugsweise etwa 48% oder eines Metallfluorids, wie Kalium- oder Natriumbifluerid, das bei Behandlung mit einer Säure, wie Essigsäure, Propionsäure oder Mineralsäure, wie Perchlorsäure, Schwefelsäure od- dgl., Fluorwasserstoff entwickelt, verwendet werden. Die Umsetzung wird gewöhnlich zwischen etwa -70 und +500C durchgeführt. Bei Verwendung von wasserfreiem Fluorwasserstoff werden im allgemeinen niedrige Temperaturen von zwischen etwa -70 und +IO'C bevorzugt. Der Fluorwasserstoff kann beispielsweise aus einem Fluorwasserstoffgas enthaltenden Zylinder in einen Behälter, der sich nicht mit Fluorwasserstoff umsetzt, eingeführt werden, Bei Verwendung von wäßrigem Fluorwasserstoff kann die Reaktion zwischen etwa O'C und Zimmertemperatur durchgeführt werden. Wird der Fluorwasserstoff in situ, z- B. durch Umsetzung eines Metallfluorids, wie Kaliumbifluorid, mit einer Säure gewonnen, so kann die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 90'C erfolgen. Bei niedrigen Temperaturen werden Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid und insbesondere Tetrahydrofuran, verwendet, Für die Umsetzung des Epoxyds mit Kaliurnbifluorid und einer Säure werden organische Säuren, wie Essigsäure, Propiensäure oder Ameisensäure, bevorzugt. Mit Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Perchlorsäure, können auch andere Lösungsmittel, wie Neopentylalkohol, Isopropanol usw., verwendet werden. Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich 15 Minuten bis 4Stunden. Bei Verwendung wasserfreien Fluorwasserstoffis genügen im allgemeinen etwa 2 bis 3 Stunden. Bei Verwendung von Kaliumbifluorid beträgt die Reaktionszeit je nach der angewendeten Reaktionstemperatur mehrere Stunden bis 5 Tage.The information obtained in this way, containing in 1 1-position oxygen 5a, 6a-oxido-pregnan-3,20-dione-3,20-bis (alkylenketal) is dissolved in a suitable organic solvent and for splitting the Epoxydringes with a Fluorinating agents, e.g. hydrogen fluoride, treated. The hydrogen fluoride can be in the form of gaseous hydrogen fluoride, aqueous hydrofluoric acid with a concentration of preferably about 48% or a metal fluoride such as potassium or sodium biflueride, which when treated with an acid such as acetic acid, propionic acid or mineral acid such as perchloric acid, sulfuric acid or the like, developed hydrogen fluoride, can be used. The reaction is usually carried out between about -70 and + 500C. When using anhydrous hydrogen fluoride, low temperatures of between about -70 and + 10 ° C. are generally preferred. For example, the hydrogen fluoride can be introduced from a cylinder containing hydrogen fluoride gas into a container which does not react with hydrogen fluoride. If aqueous hydrogen fluoride is used, the reaction can be carried out between about O'C and room temperature. If the hydrogen fluoride is obtained in situ, for example by reacting a metal fluoride, such as potassium bifluoride, with an acid, the reaction can take place at temperatures between 0 and 90.degree. At low temperatures, solvents such as chloroform, methylene chloride and, in particular, tetrahydrofuran are used. Organic acids such as acetic acid, propienoic acid or formic acid are preferred for the reaction of the epoxide with potassium bifluoride and an acid. With mineral acids such as sulfuric acid or perchloric acid, other solvents such as neopentyl alcohol, isopropanol, etc. can also be used. The reaction time is usually 15 minutes to 4 hours. If anhydrous hydrogen fluoride is used, about 2 to 3 hours are generally sufficient. When using potassium bifluoride, the reaction time is several hours to 5 days, depending on the reaction temperature used.

Nach Beendigung der Umsetzung wird das Produkt nach bekannten Verfahren isoliert, z. B. durch Neutralisieren des überschüssigen Fluorwasserstoffs mit einer Base, wie mit Natriumbiearbonat, Kaliumbiearbonat, Natriumhydroxyd od. dgl., und Extrahieren des Produkts mittels mit Wasser nicht mischbarer Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Äther, Hexanen usw- Nach dem Ab- dampfen der verwendeten organischen Lösungsmittel bleibt das rohe Produkt zurück, das gewöhnlich durch Umkristaflisation aus organischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Athanol, Aceton, Hexankohlenwasserstoffen (Skellysolve By, Benzol, Methylenehlorid od. dgL, gereinigt -wird. Man erhält reines, in 11 -Stellung Sauerstoff enthaltendes 5a-Oxy-6fl-fluor-pregnan-3,20-dion-3,20-bis-(alkylenketal). Bei Verwendung von wäßrigem Fluorwasserstoff werden die Ketalgruppen hydrolysiert, so daß man in 11 - Stellung Sauerstoff enthaltendes 5a - Oxy-6ß-fluorpregnan-3,20-dion erhält.After the reaction has ended, the product is isolated by known methods, e.g. B. od by neutralizing the excess hydrogen fluoride with a base such as with Natriumbiearbonat, Kaliumbiearbonat, sodium hydroxide. The like., And extracting the product by means of water-immiscible solvent such as methylene chloride, chloroform, benzene, ether, hexanes usw- After the waste evaporation of the organic solvent used is the crude product back, usually through od Umkristaflisation from organic solvents such as methanol, ethanol, acetone, Hexankohlenwasserstoffen (Skellysolve by, benzene, Methylenehlorid the like, cleaned -. is obtained pure, in 11 position. Oxygen-containing 5a-oxy-6fl-fluoro-pregnane-3,20-dione-3,20-bis (alkylene ketal) When using aqueous hydrogen fluoride, the ketal groups are hydrolyzed so that 5a- oxy containing oxygen in the 11- position is obtained -6ß-fluoropregnan-3,20-dione.

Das so gebildete, in 11-Stellung Sauerstoff enthaltende 5a-Oxy-6fl-fluorpregnan-3,20-dion-3,20-bis-(alkylenketal) wird anschließend in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, vorzugsweise in einem wäßrigen Alkohol oder in wäßrigem Aceton, hydrolysiert. Als Alkohole werden Methanol und Athanol bevorzugt, doch können auch andere geeignete, mit Wasser mischbare Lösungsmittel, wie tert.-Butylalkohol, Propylalkohol, Isopropylalkohol, Dioxan, Aceton oder Essigsäure, verwendet werden. Der Lösung des Steroids wird dann eine organische oder anorganische Säure, vorzugsweise eine Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder Salzsäure, zugefügt. Es können auch organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder Toluolsulfonsäure, verwendet werden. Nach einigem Stehen wird die Lösung mit wäßrigem Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxyd oder anderen alkalischen Lösungen neutralisiert und konzentriert, worauf man als Rohprodukt in 1 1-Stellung Sauerstoff enthaltendes 5a - Oxy - 6ß - fluorpregnan-3,20-dion erhält. Das Rohprodukt kann in bekannter Weise, z. B. durch Umkristallisation aus organischen Lösungsmitteln, wie Acetog, Athylacetat, Hexankohlenwasserstoffen (Skellysolve B), Methanof, tert, Butylalkohol, Pyridin, Äther od. dgl-. oder deren Gemischen, gereinigt werden.The 5a-oxy-6fl-fluoropregnane-3,20-dione-3,20-bis (alkylene ketal) thus formed and containing oxygen in the 11-position is then dissolved in a water-miscible solvent, preferably in an aqueous alcohol or in aqueous Acetone, hydrolyzed. Methanol and ethanol are preferred as alcohols, but other suitable water-miscible solvents such as tert-butyl alcohol, propyl alcohol, isopropyl alcohol, dioxane, acetone or acetic acid can also be used. An organic or inorganic acid, preferably a mineral acid such as sulfuric acid or hydrochloric acid, is then added to the solution of the steroid. Organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid or toluenesulfonic acid can also be used. After standing for some time the solution with aqueous sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide or other alkaline solutions is neutralized and concentrated, followed by containing as a crude product in 1 1-position oxygen 5a - oxy - 6ss - receives fluorpregnan-3,20-dione. The crude product can in a known manner, for. B. by recrystallization from organic solvents such as acetog, ethyl acetate, hexane hydrocarbons (Skellysolve B), Methanof, tert, butyl alcohol, pyridine, ether od. or mixtures thereof.

Anschließend wird das auf diese Weise erhaltene, in 1 1-Stellung Sauerstoff enthaltende 5a-Oxy-6fl-fluorpregnan-3,20-dion dehydratisiert. Die Dehydratisierung kann in alkalischer oder saurer Lösung bewirkt werden. Nach der bevorzugten Ausflührungsform der Erfindung wird die Dehydratisierung mit einer Säure herbeigeführt. Das Steroid wird in Lösungsmitteln, die sich mit der verwendeten Säure nicht umsetzen, z. B. in Methylenehlorid, Chloroform, Dioxan oder Tetrachlorkohlenstoff, gelöst oder suspendiert. Darauf wird die ausgewählte Säure zugefügt. Für diese Umsetzung eignen sich besonders starke Säuren, wie gasförmiger Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff, Schwefelsäure usw., von denen gas-Rörmiger Chlorwasserstoff bevorzugt wird. Für die Dehydratisierung mit Alkali wird das Steroid in Methanol, Äthanol, Dioxan oder anderen geeigneten Lösungsmitteln, die sich nicht mit der verwendeten Base umsetzen, gelöst. Die Lösung wird zweckmäßig durch Hindurchblasen von Stickstoff von in ihr gelöstem Sauerstoff befreit. Darauf läßt man sie mit einer sauerstoffreien Lösung einer Alkalimetallbase reagieren. Als Basen bevorzugt werden Natrium- oder Kaliumhydroxyd, obgleich auch Alkalimetallalkylate, Bariumhydroxyd, Caleiumhydroxyd od. dgl., verwendet werden können.Subsequently, the thus obtained, in 1 1-position oxygen-containing 5-oxy-6fl-fluorpregnan-3,20-dione is dehydrated. The dehydration can be effected in an alkaline or an acidic solution. According to the preferred embodiment of the invention, the dehydration is brought about with an acid. The steroid is used in solvents that do not react with the acid used, e.g. B. in methylene chloride, chloroform, dioxane or carbon tetrachloride, dissolved or suspended. The selected acid is then added. Strong acids, such as gaseous hydrogen chloride or hydrogen bromide, sulfuric acid, etc., of which gaseous hydrogen chloride is preferred, are particularly suitable for this reaction. For dehydration with alkali, the steroid is dissolved in methanol, ethanol, dioxane or other suitable solvents that do not react with the base used. The solution is expediently freed from oxygen dissolved in it by blowing nitrogen through it. They are then allowed to react with an oxygen-free solution of an alkali metal base. Sodium or potassium hydroxide are preferred as bases, although alkali metal alkoxides, barium hydroxide, calcium hydroxide or the like can also be used.

Je nach der verwendeten Menge Säure oder Base entsteht das 6a- oder 6fl-Isomere. Bei der Dehydratisierung wird zunächst das 6fl-Isomere erhalten, das in starken Säuren oder Basen wenig beständig ist und sich zum 6a-Isomeren umlagert. Wenn das Medium zu Beginn der Dehydratisierung stark sauer war, so erhält man 6a-Fluorprogesteron. Mit einem schwach sauren oder basischen Medium wird 6fl-Fluorprogesteron erhalten, während sich in einem stark basischen Medium das a-Epimere bildet. Das 6fl-Epimere kann anschließend durch Behandlung mit einer starken Säure oder Base in das 6a-Epimere übergeflührt werden.Depending on the amount of acid or base used, the 6a- or is formed 6fl isomers. During the dehydration, the 6fl-isomer is obtained first, the is not very stable in strong acids or bases and rearranges to form the 6a-isomer. If the medium was strongly acidic at the beginning of the dehydration, 6α-fluoroprogesterone is obtained. With a weakly acidic or basic medium, 6fl-fluoroprogesterone is obtained, while the α-epimer is formed in a strongly basic medium. The 6fl epimer can then be converted into the 6a-epimer by treatment with a strong acid or base be flooded.

Die Dehydratisierung kann auch mit einem N-Bromarnid, wie N-Bromsuccinimid oder N-Bromphthalimid, durchgeführt werden.Dehydration can also be carried out with an N-bromo amide, such as N-bromosuccinimide or N-bromophthalimide.

Das auf diese Weise erhaltene, in 11-Stellung Sauerstoff enthaltende 6-Fluorprogesteron wird aus dem Reaktionsgemisch nach üblichen Verfahren isoliert und gereinigt, z. B. durch Verdünnen mit Wasser und Gewinnung des Produktes durch Filtrieren oder Extraktion des Gemisches mittels eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, Chloroform, Hexanen, Benzol oder Äther, und Abdampfen des Lösungsmittels. Die gewonnenen Feststoffe werden in üblicher Weise, z. B. durch Umkristallisation aus einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Hexankohlenwasserstoffen (Skellysolve B), Äthylacetat, Pyridin, Benzol od. dgl., gereinigt.The one obtained in this way and containing oxygen in the 11-position 6-fluoroprogesterone is isolated from the reaction mixture by conventional methods and cleaned, e.g. B. by diluting with water and recovering the product Filtration or extraction of the mixture using a water-immiscible one Solvent, such as methylene chloride, chloroform, hexanes, benzene or ether, and Evaporation of the solvent. The solids obtained are in the usual way, z. B. by recrystallization from an organic solvent such as methanol, Ethanol, hexane hydrocarbons (Skellysolve B), ethyl acetate, pyridine, benzene or the like, cleaned.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel 1 a) 5a,6a-Oxido-pregnan-3,11,20-trion-3,20-bis-(äthylenketal) Einer in einem Eisbad gekühlten Suspension von 10 g wasserfreiem Natriumacetat in 100 ccm 40%iger Peressigsäure wurde eine Lösung von 50 g 11 -Ketoprogesteron-3,20-bis-(äthylenketal) in 700 ccm Chloroform zugefügt. Das heterogene Gemisch wurde 21/2 Stunden bei Eisbadtemperatur kräftig gerührt. Dann wurde das Gemisch mit Wasser, mit 5%igem wäßrigem Natriumhydroxyd und Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft, worauf ein weißer Feststoff zurückblieb, der mit etwa 500 ccm Methanol gekocht und dann gekühlt wurde. Die auf diese Weise erhaltene Fällung wurde abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt 31,2 g 5a,6a - Oxido - pregnan - 3,11,20 - trion-3,20-bis-(äthylenketal) mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 214'C. b) 5a-Hydroxy-6fl-fluorpregnan-3,11,20-trion-3,20-bis-(äthylenketal) Einem Gemisch aus 56 g Kaliumbifluorid, 15 ccm Essigsäureanhydrid und 210 ccm Essigsäure wurden unter Rühren 30 g 5a,6a-Oxido-pregnan-3,11,20-trion-3,20-bis-(äthylenketal) zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Tage bei Zimmertemperatur gerührt. Anschließend wurde Methylenehlorid zugesetzt und die Lösung dreimal mit Wasser gewaschen. Die so erhaltene Methylenchloridlösung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand über eine 500 g synthetisches Magnesiumsilikat enthaltende Säule chromatographiert. Die Eluatfraktionen mit 2 und 3% Aceton in Hexankohlenwasserstoffen (Skellysolve B) wurden vereinigt und nochmals über eine 300 g synthetisches Aluminiumsilikat enthaltende Säule chromatographiert. Aus den Eluatfraktionen mit 2 und 3% Aceton in Hexankohlenwasserstoffen (Skellysolve B) erhielt man 4,10 g Produkt, die aus eine Spur Pyridin enthaltendem Methanol umkristallisiert wurden, worauf man 3,3 g 5a-Oxy-6ß-fluorpregnan-3,11,20-trion-3,20-bis-(äthylenketal) mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 142'C erhielt. Analyse flir C2514371706: Berechnet ... C 66,35, H 8,24, F 4,20; gefunden ... C 66,34, H 8,32, F 4,24.The following examples explain the process according to the invention. Example 1 a) 5a, 6a-Oxido-pregnane-3,11,20-trione-3,20-bis- (ethylene ketal) A suspension of 10 g of anhydrous sodium acetate in 100 cc of 40% peracetic acid, cooled in an ice bath, became a solution of 50 g of 11- ketoprogesterone-3,20-bis (ethylene ketal) in 700 cc of chloroform was added. The heterogeneous mixture was stirred vigorously at ice bath temperature for 21/2 hours. The mixture was then washed with water, 5% aqueous sodium hydroxide and water, dried with magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure to leave a white solid which was boiled with about 500 cc of methanol and then cooled. The precipitate obtained in this way was filtered off and recrystallized from ethyl acetate. 31.2 g of 5a, 6a - oxido - pregnane -3,11,20- trione-3,20-bis (ethylene ketal) with a melting point of 208 to 214 ° C. were obtained. b) 5a-Hydroxy-6fl-fluoropregnan-3,11,20-trione-3,20-bis- (ethylene ketal) A mixture of 56 g of potassium bifluoride, 15 ccm of acetic anhydride and 210 ccm of acetic acid were mixed with 30 g of 5a, 6a- Oxido-pregnane-3,11,20-trione-3,20-bis (ethylene ketal) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 days. Methylene chloride was then added and the solution was washed three times with water. The methylene chloride solution thus obtained was evaporated to dryness and the residue was chromatographed on a column containing 500 g of synthetic magnesium silicate. The eluate fractions with 2 and 3% acetone in hexane hydrocarbons (Skellysolve B) were combined and chromatographed again over a column containing 300 g of synthetic aluminum silicate. The eluate fractions with 2 and 3% acetone in hexane hydrocarbons (Skellysolve B) gave 4.10 g of product, which were recrystallized from methanol containing a trace of pyridine, whereupon 3.3 g of 5α-oxy-6β-fluoropregnane-3.11 , 20-trione-3,20-bis (ethylene ketal) with a melting point of 138 to 142'C was obtained. Analysis for C2514371706: Calculated ... C 66.35, H 8.24, F 4.20; Found ... C 66.34, H 8.32, F 4.24.

c) 5a,llß-Dioxy-6fl-fluorpregnan-3,20-dion-3,20-bis-(äthylenketal) Einer Lösung von 1 g 5a-Oxy-6fl7fluorpregnan-3,11,20-trion-3,20-bis-(äthylenketal) in 100ccm Äther von Zimmertemperatur werden unter Rühren 0,3 g Lithium - aluminiumhydrid zugefilgt. Nach 11/4 Stunden wurde Äthylacetat und weiterer Äther zugesetzt. Anschließend wurde langsam so lange Eis zugegeben, bis die anorganische Fällung koagulierte. Die organische Schicht wurde abdekantiert, dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, worauf man als Rückstand 5a,llß-Dioxy-6fl-fluorpregnan-3,20-dion-3,20-bis-(äthylenketal) erhielt. Die Infrarotanalyse des auf diese Weise erhaltenen Rohproduktes zeigte die Anwesenheit von Hydroxyl- und Ketalbindungen an, ferner daß Ketonbindungen fehlten. Das Rohprodukt wurde ohne Reinigung für die nächste Stufe verwendet.c) 5a, 11ß-Dioxy-6fl-fluoropregnane-3,20-dione-3,20-bis- (ethylene ketal) A solution of 1 g of 5a-oxy-6fl7fluorpregnan-3,11,20-trione-3,20- bis- (äthylenketal) in 100cc ether from room temperature under stirring 0.3 g of lithium - aluminum hydride zugefilgt. After 11/4 hours, ethyl acetate and further ether were added. Ice was then slowly added until the inorganic precipitate coagulated. The organic layer was decanted off, washed three times with water, dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated to dryness, whereupon the residue 5a, llß-Dioxy-6fl-fluoropregnan-3,20-dione-3,20-bis (ethylene ketal) received. Infrared analysis of the crude product obtained in this way indicated the presence of hydroxyl and ketal bonds and also that ketone bonds were absent. The crude product was used for the next step without purification.

d) 5a,llp-Dihydroxy-6fl-fluorpregnan-3,20-dion Eine Lösung von 1 g rohem 5a, 11 fl-Dioxy-6fl-fluorpregnan-3,20-dion-3,20-bis-(äthylenketal) in 30 cern Methanol und 2,5 ccm Inormaler wäßriger Schwefelsäure wurde 30 Minuten auf Siedetemperatur erhitzt und dann konzentriert, wobei man 0,6 g kristallines 5a,1 Iß-Dioxy-6fl-fluorpregnan-3,20-dion vom Schmelzpunkt 240 bis 255'C und eine zweite Charge von 0, 1 g erhielt. Die beiden Chargen wurden vereinigt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt' 0,4 g 5a,llß-Dioxy-6fl-fluorpregnan-3,20-dion mit einem Schmelzpunkt von 266 bis 269'C; +840 (95%iges Athanol). d) 5a, llp-dihydroxy-6fl-fluorpregnan-3,20-dione A solution of 1 g of crude 5a, 11 fl-dioxy-6fl-fluorpregnan-3,20-dione-3,20-bis (äthylenketal) in 30 cern methanol and 2.5 cc of normal aqueous sulfuric acid were heated to boiling temperature for 30 minutes and then concentrated, whereby 0.6 g of crystalline 5α, 1 β-dioxy-6fl-fluoropregnane-3,20-dione with a melting point of 240 to 255 ' C and received a second batch of 0.1 g . The two batches were combined and recrystallized from methanol. 0.4 g of 5α, 11β-dioxy-6fl-fluoropregnane-3,20-dione with a melting point of 266 to 269 ° C. was obtained; +840 (95% ethanol).

Analyse für C21H31F04: Berechnet ... C 68,82, H 8,53, F 5,18 gefunden ... C 68,70, H 8,88, F 5,3 1. e) 6P-Fluor-Ilp-hydroxyprfflsteron Zu einer Aufschlämmung von 200 mg 5a,1 Iffloxy-6,8-fluorpregnan-3,20-dion in 40=n 95,Rfdgem Athanol wurden 2 ccm Inormales wäßriges Natriumhydroxyd gegeben. Das Reaktionsgen-isch wurde 7 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach 2 Stunden war die Lösung klar. Nach 7 Stunden wurden zwei Tropfen Essigsäure zugesem und das Reaktionsgernisch unter verringertem Druck auf etwa 3 cem konzentriert. Dann wurde 1 ccm Wasser zugefügt, wodurch Kristallisation eintrat. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit einem Alkohol-Wasser-Gemisch gewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch aus Aceton und Hexankohlenwasserstoffen (Skellysolve B) umkristallisiert- Man erhielt 6fl-Fluor-1 Iß-oxyprogesteron vom Schmelzpunkt 191 bis 196'C; [aj" = + 121 ' (Chloroform); am = 11 6M bei 234 mtt in 95%igem Alkohol.Analysis for C21H31F04: Calculated ... C 68.82, H 8.53, F 5.18 found ... C 68.70, H 8.88, F 5.3 1. e) 6P-fluoro-Ilp- hydroxyprfflsteron To a suspension of 200 mg of 5a, 1 ifloxy-6,8-fluoropregnan-3,20-dione in 40 = n 95, Rfdgem ethanol, 2 ccm of abnormal aqueous sodium hydroxide were added. The reaction mixture was stirred for 7 hours at room temperature. After 2 hours the solution was clear. After 7 hours, two drops of acetic acid were added and the reaction mixture was concentrated to about 3 cem under reduced pressure. Then 1 cc of water was added, whereby crystallization occurred. The crystals were filtered off, washed with an alcohol-water mixture, dried and recrystallized from a mixture of acetone and hexane hydrocarbons (Skellysolve B). This gave 6fl-fluoro-1β-oxyprogesterone with a melting point of 191 to 196 ° C; [aj "= + 121 ' (chloroform); am = 11 6M at 234 mtt in 95% alcohol.

Analyse für C211-129FQ: Berechnet . . . C 72,38> H 8,39, F 5,45; gefunden ... C 72,73, H 8,49, F 5,29. f) 6a-Fluor-1 Iß-oxyprogesteron Eine Aufsählämmung von 350 mg 5a-1 Iß-Dioxy-6ß-fluorpregnan-3,20-dion in 35 cem Chloroform wurde in einem Eissalzbad gekühlt und mit Chlorwasserstoffgas gesättigL Das Steroid brauchte zur Lösung etwa 5 Minuten. Nach 30 Minuten wurde ein rascher Stickstoffsuom durch das Reaktionsgemisch geleitet, wodurch der größte Teil des Chlorwasserstoffes entfernt wurde. Die Lösung wurde dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Aceton und Hexankohlenwasserstoffen (Skellysolve B) umkristallisiert. Man erhielt zwei Kristallausbeuten, eine erste von 0,2 g mit einem Schmelzpunkt von 173 bis 177'C und eine zweite von 0,1 g mit einem Schmelzpunkt von 176 bis 178'C. Die beiden Ausbeuten wurden vereinigt und aus einem Gemisch aus Aceton und Hexankohlenwasserstoffen (Skellysolve B) umkristallisiert. Man erhielt 6a-Fluor-1 Iß-oxyprogesteron mit einem Schmelzpunkt von 181 bis 183'C; [al. = + 194' (Chloro-form); am # 15 075 bei 237 mFL in 950/aigm Alkohol. Analyse fUr C21H29F03: Berechnet ... C 72,38, H 8,39, F 5,49; gefunden . . . C 72,05> H 8,90, F 4,86. 6a-Fluor-1 Iß-oxyprogesteron kann aber auch dadurch hergestellt werden, daß man eine Lösung von 6fl-Fluor-1 Iß-oxyprogesteron in Chloroform auf die vorstehend beschriebene Weise mit Chlorwasserstoffgas behandelt.Analysis for C211-129FQ: Calculated . . . C 72.38> H 8.39, F 5.45; Found ... C 72.73, H 8.49, F 5.29. f) 6a-fluoro-1β-oxyprogesterone A suspension of 350 mg of 5a- 1β-dioxy-6β-fluoropregnane-3,20-dione in 35 cem chloroform was cooled in an ice salt bath and saturated with hydrogen chloride gas 5 minutes. After 30 minutes, a rapid nitrogen surge was bubbled through the reaction mixture, removing most of the hydrogen chloride. The solution was washed three times with water, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness. The residue obtained in this way was recrystallized from a mixture of acetone and hexane hydrocarbons (Skellysolve B). Two crystal yields were obtained, a first of 0.2 g with a melting point of 173 to 177 ° C. and a second of 0.1 g with a melting point of 176 to 178 ° C. The two yields were combined and recrystallized from a mixture of acetone and hexane hydrocarbons (Skellysolve B). 6α-fluoro-1β-oxyprogesterone with a melting point of 181 to 183 ° C. was obtained; [al. = + 194 '(chloroform ); on # 15 075 at 237 mFL in 950 / aigm alcohol. Analysis for C21H29F03: Calculated ... C 72.38, H 8.39, F 5.49; found . . . C 72.05> H 8.90, F 4.86. 6α-fluoro-1β-oxyprogesterone can also be prepared by treating a solution of 6fl-fluoro-1β-oxyprogesterone in chloroform in the manner described above with hydrogen chloride gas.

Beispiel 2 5a-Hydroxy-6fl-Buorpregnan-3,11,20-trion 80g Kaliumbilluorid wurden mit 500ccm Essigsäure so lange gerührt, bis sie sich nahezu gelöst hatten. Dann wurden 60g 5a,6a-Oxido-pregnan-3,11,20-trion-3,20-bis-(äthylenketal) zugefügt und das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Anschließend wurde mit 700 ccm'Methylenchlorid verdünnt, dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei man einen öligen-Rückstand erhielt. Er wurde in 200 cem 95%igem Alkohol gelöst. Darauf wurden 40 ccm Inormale wäßrige Schwefelsäure zugefügt. Die Lösung wurde 11/2 Stunden auf einem Dampfbad erwärmt und mit 60 ccm Wasser verdünnt. Das ausgefällte 5a-Hydroxy-6fl-fluorpregnan-3,1 1,-20-trion wurde von der noch warmen Lösung abfiltriert, mit etwa 20 ccm eines 1 : 1-Äthanol-Wasser-Gemisches gewaschen und getrocknet. Man erhielt 12.8 g Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 2271 bis 273 G C, [al" # + 103' (in Pyridin).Example 2 5a-Hydroxy-6fl-Buorpregnan-3,11,20-trione 80 g of potassium biluoride were stirred with 500 cc of acetic acid until they had almost dissolved. Then 60 g of 5a, 6a-oxido-pregnane-3,11,20-trione-3,20-bis (ethylene ketal) were added and the reaction mixture was stirred for 18 hours at room temperature. It was then diluted with 700 ccm of methylene chloride, washed three times with water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated, an oily residue being obtained. It was dissolved in 200 cem 95% alcohol. 40 cc of abnormal aqueous sulfuric acid were then added. The solution was heated on a steam bath for 11/2 hours and diluted with 60 cc of water. The precipitated 5a-hydroxy-6fl-fluoropregnan-3,1 1, -20-trione was filtered off from the still warm solution, washed with about 20 cc of a 1: 1 ethanol-water mixture and dried. 12.8 g of crystals with a melting point of 2271 to 273 GC, [al "# + 103 ' (in pyridine) were obtained.

Analyse für C21H2904F: Berechnet ... C 69,20, H 8,02, F 5,2 1 gefunden ... C 69,48, H 8,25, F 4,54. Beispiel 3 6ß-Fluor- 11 -ketoprogesteron Einer Lösung von 13,5 g 5a-Oxy-6fl-fluorpregnan-3,11,20-trion in 170 ccm Pyridin wurden bei Zimmertemperatur 13,5 g N-Bromacetamid zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 40 bis 50 Minuten stehengelassen und dann in einem Eisbad gekühlt, wobei man eineh Schwefeldioxydstrom über die Oberfläche der Lösung leitete. Nach Absorption von 22,5 g Schwefeldioxyd wurde die Lösung 11/4 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde nochmals mittels eines Eisbades gekühlt und mit 450 ccm l0%iger wäßriger Schwefelsäure verdünnt. Dann wurde mit Salz gesättigt und die Lösung dreimai mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid-Extrakte wurden vereinigt und einmal mit verdünnter wäßriger Schwefelsäure und zweimal mit Wasser gewaschen. Dann wurden sie getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der so gewonnene Rückstand wurde aus Athylacetat umkristallisiert. Man erhielt 8,15 g 6ß-Fluor-1 1-ketoprogesteron mit einem Schmelzpunkt von 181 bis 183,5'C, [aj,., = -4-151' (in Chloroform); am = 13 200 bei 228 m#t in 95%igem Athanol.Analysis for C21H2904F: Calculated ... C 69.20, H 8.02, F 5.2 " found" ... C 69.48, H 8.25, F 4.54. Example 3 6β-Fluoro- 11 -ketoprogesterone 13.5 g of N-bromoacetamide were added to a solution of 13.5 g of 5α-oxy-6fl-fluoropregnane-3,11,20-trione in 170 cc of pyridine at room temperature. The reaction mixture was allowed to stand for 40 to 50 minutes and then cooled in an ice bath while passing a stream of sulfur dioxide over the surface of the solution. After absorbing 22.5 g of sulfur dioxide, the solution was left to stand for 11/4 hours at room temperature. The solution was cooled again by means of an ice bath and diluted with 450 cc of 10% strength aqueous sulfuric acid. It was then saturated with salt and the solution was extracted three times with methylene chloride. The methylene chloride extracts were combined and washed once with dilute aqueous sulfuric acid and twice with water. Then they were dried and evaporated to dryness. The residue obtained in this way was recrystallized from ethyl acetate. 8.15 g of 6β-fluoro-11-ketoprogesterone with a melting point of 181 to 183.5 ° C., [aj,., = -4-151 '(in chloroform); am = 13,200 hydrogenated at 228 m # t in 95% ethanol.

Analyse für C21H27F03: Berechnet ... C 72,80, H 7,86, F 5,48; gefunden ... C 72,69, H 8,09, F 5,55-Beispiel 4 6a-Fluor- 11 -ketoprogesteron Eine Lösung von 1 g 6fl-Fluor- 11 -ketoprogesteron in 10 cem Chloroform wurde in einem Eisbad gekühlt und mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Dann ließ man 20 Minuten stehen, worauf zur Entfernung des größten Teils des Chlorwasserstoffs Stickstoff durch das Gemisch geblasen wurde. Die Chloroformlösung wurde mit Wasser, dann mit verdünntem wäßrigem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen und ansch]i6ßend getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der auf diese Weise gewonnene Rückstand wurde zunächst aus Methanol und dann aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt 0,3 g 6a-Fluor-1 1-ketoprogesteron mit einem Schmelzpunkt von 184 bis 187'C; [ajo --248- (in Ci-,!oroform): am = 14 675 bei 223 mIL in 950i()igern Analyse für C2IH2-,FO3: Berechnef'. . . C 72,80, H 7.86, F 5.48, gefunden . . . C 72,76, H 7.86, F 5#70. 6a-Fluor-II-ketoprogesteron kann auc,.h dadurcl-, hergestellt werden, daß man eine Lösung von 0.5 6a-Fluor-Ilfl-oxyprogesteron in 30ccm bei Zimmertemperatur 30 Minuten mit L#;«1-##,#--i-n#, von 0,15- Chromtrioxyd in Mccrr, be- handelt. das überschüssiLye Methanol zerstört. das Re#K-tionsgernIsch ni.'t Walsor verdünnt, mit Methylenc'li!or:d extrali:cit unt' cl;e# Methylenchloridlösung zur Tr("cVni erhaltene RÜckst-.ind wird anz.c.hi;---fJen(1i z# Li-.- umkristallisiert. Analysis for C21H27F03: Calculated ... C 72.80, H 7.86, F 5.48; found ... C 72.69, H 8.09, F 5.55-Example 4 6a- fluoro-11 -ketoprogesterone A solution of 1 g 6fl-fluoro- 11 -ketoprogesterone in 10 cem chloroform was cooled in an ice bath and saturated with hydrogen chloride gas. The mixture was allowed to stand for 20 minutes, after which time nitrogen was bubbled through to remove most of the hydrogen chloride. The chloroform solution was washed with water, then with dilute aqueous sodium bicarbonate and brine, and then dried and evaporated to dryness. The residue obtained in this way was recrystallized first from methanol and then from ethyl acetate. 0.3 g of 6a-fluoro-11-ketoprogesterone with a melting point of 184 was obtained to 187'C; [ajo --248- (in Ci -,! oroform): am = 14 675 at 223 mIL in 950i () igern Analysis for C2IH2-, FO3: Calculate . . C 72.80, H 7.86, F 5.48, found . . . C 72.76, H 7.86, F 5 # 70. 6a-fluoro-II-ketoprogesterone can also, .h dadurcl-, be prepared that a solution of 0.5 6a-fluoro-Ilfl-oxyprogesterone in 30ccm at room temperature for 30 minutes with L #; «1 - ##, # - in #, of 0.15 chromium trioxide in Mccrr, be acts. the excess iLye Methanol destroyed. the Re # K-tionsgernIsch ni.'t Walsor diluted, with Methylenc'li! or: d extrali: cit unt 'cl; e # Methylene chloride solution to the Tr ("cVni RÜckst-.ind received is anm.c.hi; --- fJen (1i z # Li -.- recrystallized.

Claims

Claims: 1. Process for the production -, on 6-F!, J # - r Ila- (or - "3-) bvdroxy- and 6-fluoro-II-1 progesteronen, dadurei, gekerinz - ici -, - n et that one can find a compound of the aligemeipen formula in which R is an alkylene radical containing 1 to 8 carbon atoms bonded to oxygen atoms, the oxygen-carbon bonds being separated from one another by 2 or 3 carbon atoms and R 'being keto oxygen or H, a- (or β-) OH, reacted in a manner known per se with an organic peracid, the resulting 5a, 6a-oxido-II-hydroxi, pregnane-3,20-dione-3,2'lo-bis (aIkylenenketal) or its 11-keto analogs with a Treated fluorinating agent and then optionally converting the 11 -keto group into a hydroxyl group by methods known per se, the resulting 5a, II-dihydroxy-6-fluoropregnane-3,20-dione-3,20-bis-ketal or its 11- Keto analogs are hydrolyzed with an aqueous acid in an organic solvent, the 5a, II-dihydroxy-6fl-fluoropregnan-3,2 (# - dione or its 11-keto analogs formed are dehydrated, the 11-position hydroxyl group is oxidized and optionally the 6fl- permanent fluorine atom with an acid or B ase epimerized,

2. The method according to claim 1, characterized in that the fluorinating agent used is potassium bifluoride in acetic acid or hydrogen fluoride.