DE1166776B

DE1166776B - Verfahren zur Herstellung von 16-Fluorsteroiden

Info

Publication number: DE1166776B
Application number: DEU7665A
Authority: DE
Inventors: Barney John Magerlein; Robert David Birkenmeyer; Fred Kagan; William Paul Schneider
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1960-01-11
Filing date: 1960-12-17
Publication date: 1964-04-02

Description

Verfahren zur Herstellung von 16-Fluorsteroiden Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 16-Fluorsteroiden der allgemeinen Formel in der R Wasserstoff oder den Acylrest einer Mono-oder Dicarbonsäure oder den Acylrest einer Dicarbonsäure bedeutet, in dem die freie Carboxylgruppe in ein Salz übergeführt ist, und in der R' Wasserstoff, die Methylgruppe oder ein Fluoratom darstellt.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel in der Ac der Acylrest einer Monocarbonsäure ist und R' die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise mit Fluorwasserstoff behandelt, gegebenenfalls die 21-ständige Acyloxygruppe hydrolysiert, gegebenenfalls die 21-ständige Hydroxylgruppe mit einer Dicarbonsäure verestert und gegebenenfalls die freie Carboxylgruppe des Dicarbonsäureesters in ein Salz überführt.
Der Acylrest in den Verfahrensprodukten stammt vorzugsweise von einer Kohlenwasserstoffmono- oder -dicarbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen besitzen entzündungswidrige und glucocorticoide Wirkung und beeinflussen den Salz- und Wasserhaushalt im Organismus in günstiger Weise. Ihre entzündungswidrige Wirkung übertrifft die des Hydrocortisons um ein Mehrfaches, wie aus der folgenden tabellarischen Zusammenstellung hervorgeht:

Entzündungswidrige

11ß,17a,21-Trihydroxy-4-pregnen- Wirkung

3,20-dion (Hydrocortison) ........ 1

6a,9a,16a-Trifluor-11 ß,17a,21-tri-

hydroxy-f,4-pregnadien-3,20-dion-

21-acetat ....................... 481

6a-Methyl-9a, 16a-difluor-11 ß,17a,21-

trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-

21-acetat ....................... 190

9a,16a-Difluor-11 ß,17a,21-tri-

hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-

21-acetat ........ ............ 75

Die Verfahrensprodukte eignen sich dementsprechend zur Behandlung von Entzündungszuständen der Haut, Augen und Ohren sowie zur Behandlung von Kontaktdermatitis und allergischen Erscheinungen.

Zur 'therapeutischen Anwendung können sie in die üblichen. Dosierungsfort, z. B. in die Form von Pillen, Tabletten, Kapseln, Sirupen oder Elixieren für die orale Verabreichung und in die Form von Lösungen, Suspensionen und Dispersionen für die parenterale Applikation gebracht werden. Für die lokale Anwendung eignen sich Salben, Cremes, Lotionen u. dgl. Gegebenenfalls können Antibiotika und andere, die Wirkung der Verfahrensproäukte ergänzende oder steigernde Stoffe sowie Konservierungsmittel zugemischt werden.
Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren können z. B. aus llß,21-Dihydroxy-1,4,17(20)-pregnatrien-3-on-21-acetat durch Hydroxylierung der 16-Stellung, anschließende Behandlung mit Thionylchlorid, Fluorierung der 16-Stellung und 17a-Hydroxylierung hergestellt werden. Für ihre Herstellung wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel 1 a) 9a,16a-Difluor-6a-methyl-llß,l7a,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat Zu 9,5 g Fluorwasserstoff in einer Polyäthylenflasche, der mit einem Trockeneis-Alkohol-Gemisch gekühlt wurde, gab man 17 cm3 kaltes Tetrahydrofuran und eine kalte Lösung von 329 mg (0,000760 Mol) rohem 16a-Fluor-9,llß-oxido-6a-methyl-17a,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat (hergestellt aus 16a-Fluor-6a-methyl-I l ß,17a,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat [F. = 218 bis 220°C]) in 17 ccm Methylenchlorid. Das erhaltene Gemisch wurde kräftig gerührt und dann 19 Stunden auf 5°C gehalten. Anschließend wurde die bernsteinfarbene Lösung vorsichtig unter Rühren in ein Gemisch aus 45 g Natriumcarbonat und 1 1 Wasser und Eis gegossen. Dabei bildete sich ein Zweiphasensystem. Die organische Phase wurde von der wäßrigen Phase getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem teilweise kristallinen Rückstand eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und auf eine Säule aus 25 g synthetischem Magnesiumsilikat, das unter der Handelsbezeichnung »Florisil« bekannt ist, gegossen. Die Säule war zuvor mit handelsüblichen Hexankohlenwasserstoffen (»Skellysolve B«) befeuchtet worden. Dann wurde mit handelsüblichen Hexanen, die zunehmende Mengen Aceton enthielten, eluiert. Die Eluate wurden vom Lösungsmittel befreit. Diejenigen Fraktionen, die mit 15 und 20% Aceton in handelsüblichen Hexanen erhalten worden waren, wurden vereinigt. Sie ergaben kristalline Blättchen aus 9a,16a-Difluor-6a-methyl-11ß,17 a, 21-trihydroxy-1, 4-pregnadien -3, 20-dion-21-acetat (332 mg). Die Umkristallisation aus einem Gemisch von Aceton und handelsüblichen Hexanen führte zu zwei Verbindungen.
1. schimmernde Blättchen aus 9a,16 a-Difluor-6 a-methyl- I 1ß,17 a, 21-trihydroxy-1, 4-pregnadien - 3, 20 - dion - 21 - acetat (0,19 g) vom Schmelzpunkt 259 bis 262°C (Zersetzung); = 239 m#L (e = 15 450).
Analyse für C24H3o0sF2: Berechnet . . . C 63,70, H 6,68, F 8,40; gefunden ... C 63,40, H 6,78, F 8,63. 2. Kristalle aus 9a,16a-Difluor-6a-methyl-llß,17a, 21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat (0,06 g) vom Schmelzpunkt 252 bis 256°C (Zersetzung).
b) 9a,16a-Difluor-6a-methyl-llß,17a,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion Eine Lösung von 150 mg (0,000331 Mol) 9a,16a-Difluor-6 a-methyl-11 ß,17a,21 -trihydroxy-1, 4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat in 15 cm3 Methanol wurde durch Hindurchleiten von Stickstoff von Sauerstofl befreit. Dann wurde unter Rühren eine Lösung von 75 mg Kaliumbicarbonat in 1 cm3 sauerstofffreiem Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 0,2 cm3 Essigsäure und 10 cm3 Wasser zugefügt. Das auf diese Weise erhaltene Gemisch wurde im Vakuum auf etwa 15 cm3 eingeengt und dann filtriert. Dabei erhielt man 130 mg eines weißen Feststoffes aus 9a,16a-Difluor-6a-methyl-I 1 ß,17 a, 21- trihydroxy- I, 4- pregnadien- 3, 20-dion. Der weiße Feststoff wurde in Methylenchlorid autgenommen und auf eine Säule aus 10 g »Florisil« gegossen. Die Säule wurde mit handelsüblichen, zunehmende Mengen Aceton enthaltenden Hexanen eluiert. Die Eluate wurden vom Lösungsmittel befreit und diejenigen Fraktionen, die mit 20 und 30% Aceton in handelsüblichen Hexanen eluiert worden waren, vereinigt und zu einem rohen kristallinen Produkt aus 9a,16a-Difluor-6a-methyl-11ß,17a,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion eingeengt, das aus einem Gemisch von Aceton und handelsüblichen Hexanen umkristallisiert wurde. Man erhielt zwei Fällungen Die erste bestand 'aus 62 mg nadelförmigen Kristallen von 9a, I 6a-Difluor-6a-methyl-11 ß,17a,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion; F. = 245 bis 247°C (Zersetzung); die zweite aus 21 mg 9a,16a-Difluor-6a-methyl-I1 ß,17a,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 240 bis 244°C (Zersetzung).
Analyse für C2zH28OäF2: Berechnet ... F 9,26; gefunden ... F 8,90. c) 9a,16a-Difluor-6a-methyl-llß,17a,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-hemisuccinat Zu einer Lösung von 1,0 g 9a,16a-Difluor-6a-methyl-11 B,17a,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion in 15 cm3 Pyridin wurde 1,0 g Bernsteinsäureanhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde kräftig gerührt, bis alle Feststoffe gelöst waren. Dann ließ man es etwa 64 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Anschließend wurde unter Rühren in 300 cm3 0,5 n-Salzsäure und Eis gegossen, 15 bis 20 Minuten stehengelassen und filtriert. Der Filterkuchen wurde mehrere Male mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der zurückbleibende rohe Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert und ergab reines 9a,16a-Difluor-6a-methyl- 11 ß,17a,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-hemisuccinat.
d) Natriumsalz des 9a,16a-Difluor-6a-methyl-11 ß,17a,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-hemisuccinats Der kristalline saure Ester, 9a,16a-Difluor-6a-methyl-11 ß,17a,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion- 21-hemisuccinat, wurde in 35 cm3 Aceton gelöst und durch ein Glasfilter mittlerer Porengröße filtriert. Zu dieser Lösung wurde eine filtrierte, wäßrige Lösung der äquimolaren Menge Natriumbicarbonat gegeben. Die entstandene Lösung wurde unter geringem Vakuum eingeengt, um das Aceton zu entfernen, und unter Hochvakuum zum Natriumsalz des 9a,16a-Difluor-6a-methyl-llß,17a,21-trihydroxy-1, 4-pregnadien-3, 20-dion-21-hemisuccinats, einem flockigen, weißen Feststoff lyophilisiert. Beispiel 2 a) 6a,9a,16a-Trifluor-llß,17a,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat Zu 9,5g Fluorwasserstoff in einer Polyäthylenflasche, der mit Trockeneis und Alkohol gekühlt wurde, gab man 17 cm3 kaltes Tetrahydrofuran und eine kalte Lösung von 329 mg rohem 6a,16a-Difluor-9,11 ß-oxido-17a,21 -dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat (hergestellt aus 6a,16a-Difluor-11ß,17 a, 21-trihydroxy-1, 4-pregnadien-3, 20-dion-21-acetat [F. = 235 bis 239°C]) in 17 cm3 Methylenchlorid. Das erhaltene Gemisch wurde kräftig gerührt und dann 19 Stunden auf 5°C gehalten. Anschließend wurde die entstandene bernsteinfarbene Lösung vorsichtig unter Rühren in ein Gemisch aus 45 g Natriumcarbonat und 1 1 Wasser und Eis gegeben. Es bildete sich ein Zweiphasensystem. Die organische Phase wurde von der wäßrigen Phase getrennt, und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem teilweise kristallinen Rückstand eingedampft. Dieser wurde in Methylenchlorid aufgenommen und auf eine Säule aus 25 g »Florisil« gegossen, die mit handelsüblichen Hexanen angefeuchtet worden war. Die Säule wurde mit handelsüblichen, zunehmende Mengen Aceton enthaltenden Hexanen eluiert.
Diejenigen Fraktionen, die sich auf dem Papierdiagramm (System: Benzol-Formamid) langsamer vom Ausgangspunkt entfernten als das Ausgangsmaterial, wurden vereinigt und aus einem Gemisch von Aceton und handelsüblichen Hexanen oder von Äthylacetat und handelsüblichen Hexanen zu 6a,9a,16a-Trifluor-11 ß,17a,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat umkristallisiert; F.=279°C. Beispiel 3 9a,16a-Difluor-11 ß,17a,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat Nach dem Verfahren des Beispiels 1, a) erhielt man aus 16a-Fluor-9ß,llß-oxido-17a,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat (hergestellt aus 16 a-Fluor-11 ß,17 a, 21-trihydroxy-1, 4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat [F. = 219 bis 220°C]) das 9 a,16 a-Difluor-11 ß,17 a, 21-trihydroxy-1, 4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat vom Schmelzpunkt 265 bis 2680C.
Analyse für C23H28F2Os: Berechnet ... C63,00, H6,44, F8,67; gefunden ... C62,61, H6,59, F8,60.

Claims

Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung von 16-Fluorsteroiden der allgemeinen Formel in der R Wasserstoff oder den Acylrest einer Mono- oder Dicarbonsäure oder den Acylrest einer Dicarbonsäure bedeutet, in dem die freie Carboxylgruppe in ein Salz übergeführt ist, und R' Wasserstoff, die Methylgruppe oder ein Fluoratom darstellt, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel in der Ac der Acylrest einer Monocarbonsäure ist und R' die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise mit Fluorwasserstoff behandelt, gegebenenfalls die 21-ständige Acyloxygruppe hydrolysiert, gegebenenfalls die 21-ständige Hydroxylgruppe mit einer Dicarbonsäure verestert und gegebenenfalls die freie Carboxylgruppe des Dicarbonsäureesters in ein Salz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoffe 16a-Fluor-9ß,llß-oxido-, 6a-Methyl-16a-fluor-9ß,Ilß-oxido- oder 6a,16a-Difluor-9ß,llß-oxido-17 a, 21- dihydroxy -1, 4 - pregnadien - 3, 20 - dion-21-acetat verwendet.