DE1114197B

DE1114197B - Verfahren zur Herstellung von quaternierten 2-Mercapto-4-aminopyrimidinverbindungen

Info

Publication number: DE1114197B
Application number: DEF28236A
Authority: DE
Inventors: Dr Kurt Westphal; Dr Dr H C Gerhard Domagk
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1959-04-17
Filing date: 1959-04-17
Publication date: 1961-09-28
Also published as: FR457M

Description

Verfahren zur Herstellung von quaternierten 2-Mercapto-4-amino-. pyrimidinverbindungen Es ist bekannt, daß Aralkylmercapto-4-dialkylaminopyrimidine der allgemeinen Formel im Tierversuch und in der Klinik eine gewisse cytostatische Wirkung zeigen. In dieser Formel bedeutet eine tertiäre Aminogruppe, wobei R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom auch Glieder eines heterocyclischen Ringes sein können. R3 und R4 bedeuten Wasserstoffatome oder Alkylgruppen und Y eine gegebenenfalls im Kern in 2-Stellung halogensubstituierte Aralkylgruppe (vgl. deutsche Patentschrift 1023 465; A. Rawina, R. Gross und M. Pestel, »La Presse midicale«, Paris, Bd. 67 [1959], S.399).
Es ist ferner bekannt, daß man bestimmte, eine Aminogruppe enthaltende Alkyl- oder Aralkylmercaptopyrimidinderivate, bei denen die Aminogruppe entweder unsubstituiert oder einfach substituiert ist, quaternisieren kann (vgl. deutsche Patentschrift 823 452 und britische Patentschrift 658 202).
Es wurde nun gefunden, daß man Verbindungen der obigen Formel in haltbare, leicht wasserlösliche Verbindungen umwandeln kann, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel eine tertiäre Aminogruppe bedeutet, wobei R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom auch Glieder eines heterocyclischen Ringes sein können, und R3 und R4 Wasserstoffatome oder Alkylgruppen bedeuten und Y eine gegebenenfalls im Kern in 2-Stellung halogenierte Aralkylgruppe bedeutet, in geschmolzenem oder gelöstem Zustand bei erhöhter Temperatur mit einer Verbindung der allgemeinen Formel RSX, worin R,5 eine Alkylgruppe und X ein Anion bedeutet, quaterniert.
Die so erhaltenen neuen Verbindungen dei mutmaßlichen allgemeinen Formel eine tertiäre Aminogruppe bedeutet, wobei R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom auch Glieder eines heterocyclischen Ringes sein können, R3 und R4 Wasserstoffatome oder Alkylgruppen und R5 einen Alkylrest bedeuten und Y eine gegebenenfalls im Kern in 2-Stellung halogenierte Aralkylgruppe bedeutet, zeigen gute cytostatische Wirkungen.
Die verfahrensgemäß erhältlichen Produkte sind: bekannten Verbindungen analoger Zusammensetzung bezüglich ihrer cytostatischen Wirkung überlegen. Um dies nachzuweisen, wurde das erfindungsgemäß erhaltene 2-Benzylmercapto-4-dimethylamino-6-methylpyrimidin jodmethylat (1) mit dem aus der britischen Patentschrift 658202 bekannten 4-Benzyhnercapto-2-n-butylamino-6-methylpyrimidin jodmethylat(II)und dem aus der gleichen britischen Patentschrift bekannten 2-Methylmercapto-4,6-bis-(methylamino)-pyrimidinjodmethylat (I11) hinsichtlich ihrer cytostatischen Wirkung verglichen. Dabei wurden folgende Ergebnisse erhalten: Behandelt man Ratten, die Walker-Carcinome tragen, intraperitoneal mit 50 mg der Verbindung I, so geht das Gewicht der Tumoren auf 34,5 °/o des Tumorgewichtes bei den Kontrolltieren zurück. Wendet man in gleicher Dosierung die Verbindungen II und III an, so gehen die Gewichte der Tumoren nur auf 94 bzw. 5501, der Tumorgewichte bei den Kontrolltieren zurück.
Verwendet man 25 mg der Verbindung I, so ist ein Rückgang des Tumorgewichtes auf 38,5 °/o der Tumorgewichte bei den Kontrolltieren zu verzeichnen. Bei entsprechender Anwendung der Verbindungen II und III wurden nur Rückgänge auf 42,5 bzw. 610/, beobachtet.
I ist also gegenüber dem Walker-Carcinom der Ratte etwas stärker wirksam als die Vergleichsverbindungen II und III. Die Toxizität der drei Präparate ist praktisch gleich.
I verhindert in einer Verdünnung von 1 : 10 000 bei direkter Einwirkung auf die Zellen außerdem die nachfolgende Transplantation des Yoshida-Sarkoms der Ratte. Bei gleichen Verdünnungen sind 1I und III auf die Transplantierbarkeit des gleichen Tumors ohne Einfluß. Auch in dieser Hinsicht ist also I den Vergleichspräparaten II und III überlegen.
Beispiel 1 27,5 g 2-o-Chlorbenzylmercapto-4-dimethylamino-5-methylpyrimidin werden in einem Rührkolben bei 100°C geschmolzen. Die Schmelze wird langsam mit 9,4 ccm Dimethylsulfat versetzt. Dabei steigt die Temperatur ohne weitere Außenheizung bis auf 120°C. Nachdem die Reaktion abgeklungen ist, wird der Kolbeninhalt heiß in Aceton gelöst. Beim Abkühlen erhält man weiße Kristalle, die unscharf bei 70°C schmelzen. Die neue Verbindung ist wahrscheinlich das Trimethyl-[-2-o-chlorbenzylmercapto-5-methyl-pyrimidyl-(4)]-ammoniummethosulfat. Die Ausbeute beträgt 31,1 g.
Beispiel 2 2 g 2 - o - Chlorbenzylmercapto - 4 - dimethylamino-6-methylpyrimidin werden mit 50 ccm Benzol und 4 ccm Methyljodid 5 Stunden gekocht. Es scheiden sich Kristalle des Jodmethylats der mutmaßlichen Formel ab, die nach Umkristallisieren aus Alkohol bei 180°C schmelzen. Die Ausbeute beträgt 3,4 g. Beispiel 3 3 g 2 - o - Chlorbenzyhnercapto - 4 - diäthylamino-6-methylpyrimidin werden bei 100°C geschmolzen und mit 1 ccm Dimethylsulfat vermischt. Dabei steigt die Temperatur bis auf 120°C. Nachdem die Reaktion abgeklungen ist, wird in Aceton gelöst und vorsichtig mit Äther gefällt. Man erhält das Methosulfat der mutmaßlichen Formel in weißen Kristallen, die bei 135°C schmelzen. Die Ausbeute beträgt 3,2 g.
Beispiel 4 28,6g 2-o-Chlorbenzylmercapto-4-diäthylamino-5-methylpyrimidin werden bei 100°C tropfenweise mit 9 ccm Dimethylsulfat versetzt. Wenn die lebhafte Reaktion abgeklungen und der Kolbeninhalt wasserlöslich geworden ist, wird er in Aceton gelöst und mit Äther das Methosulfat der mutmaßlichen Formel als nicht kristallisierendes Öl ausgefällt. Die Ausbeute beträgt 31,1 g.
Beispiel 5 Werden 18,3 g 2-o-Chlorbenzylmercapto-4-piperidino-6-methylpyrimidin mit 6 ccm Dimethylsulf at nach den Angaben des Beispiels 4 behandelt, so erhält man das Methosulfat der mutmaßlichen Formel das nach dem Umlösen aus Aceton bei 120°C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 22,0 g.
Beispiel 6 5,2 g 2-Benzyhnercapto-4-dimethylamino-6-methylpyrimidin werden in 15 ccm Nitrobenzol gelöst und mit 3 g Methyljodid 5 Stunden auf 90 bis 100°C erwärmt. Nach dem Abkühlen werden die Kristalle abgesaugt und in Wasser gelöst. Es wird mit Äther ausgeschüttelt und die untere Schicht vorsichtig mit Kaliumjodidlösung versetzt. Es fallen Kristalle, die, aus Wasser umgelöst, bei 192°C schmelzen. Die Ausbeute beträgt 4,8 g. Die neue Verbindung ist wahrscheinlich das Trimethyl-[2-benzylmercapto-6-methylpyrimidyl-(4)]-ammoniumjodid der Formel

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von quaternierten 2-Mercaptoaminopyrimidinverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel eine tertiäre Aminogruppe bedeutet, wobei R, und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom auch Glieder eines heterocyclischen Ringes sein können, und R3 und R4 Wasserstoffatome oder Alkylgruppen bedeuten und Y eine gegebenenfalls im Kern in 2-Stellung halogenierte Aralkylgruppe bedeutet, in geschmolzenem oder gelöstem Zustand bei erhöhter Temperatur mit einer Verbindung der allgemeinen Foimel R5X, worin R5 eine Allcylgruppe und X ein Anion bedeutet, quaterniert. In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschriften Nr. 823 452, 1023 465; britische Patentschrift Nr. 658 602; Monatshefte für Chemie, Bd. 87 (1956), S. 131.