DE1018863B - Verfahren zur Herstellung von gesaettigten oder ungesaettigten oxigenierten Steroiden - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES j^£Vcft\ PATENTAMT

kl. 12 ο 25/05

INTERNAT. KL. C 07 C

AUSLEGESCHRIFT 1018 863

ANMELDE TAG:

BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT:

R 18742 IVb/12 ο 3. JANUAR 1955

7. NOVEMBER 1957

Bekanntlich kommen dem Aldosteron die folgenden, miteinander offenbar im Gleichgewicht stehenden Formeln zu:

HOCH,

CHO CO-CH₂OH

13 i

O=.

O CH-

-OH
CO-CH₂

-OH

CH.

3 1

O =

Wie daraus ersichtlich ist, sind Aldosteron und seine funktionellen Derivate in 3, H-Steilung dioxigenierte Pregnanverbindungen bzw. funktionelle Derivate davon, deren Rest in 13-Stellung eine freie bzw. funktionell abgewandelte Aldehydgruppe darstellt.

In der Patentanmeldung R 15735 IVb/12o wird ein Verfahren zur Darstellung von oxigenierten Steroiden beschrieben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Halogenide von Ätiosäuren der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung

von gesättigten oder ungesättigten

oxigenierten Steroiden

Anmelder:
Dr. Tadeus Reichstein, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,
Hamburg 36, Neuer Wall 10

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 15. Januar, 5. Februar, 25. Februar,
5. März und 18. Mai 1954

Dr. Tadeus Reichstein, Dr. Albert Wettstein,

Dr, Georg Anner, Dr. Jean-Rene Billeter,
Dr. Karl Heusler, Basel, Dr. Robert Neher, Binningen,

Dr. Julius Schmidlin, Basel,

Dr. Hellmut Ueberwasser, Riehen,

und Dr. Peter Wieland, Basel (Schweiz),

sind als Erfinder genannt worden

R₂-CH₃

CO-Hai

Die vorliegende Erfindung betrifft ein weiteres Verfahren zur Darstellung derselben Verbindungen, nämlich von gesättigten und ungesättigten Steroiden der allgemeinen Formel

R₁

R₂-

CH₁

R₃

^ CO — CH₉ — R,

in welcher R₁ und R₂ funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppen oder freie Oxogruppen, R₃ eine funktionell abgewandelte oxigenierte Methylgruppe und Hai ein Halogenatom bedeuten, mit Diazomethan umsetzt, die erhaltenen Diazoketone mit einer Säure behandelt und gegebenenfalls funktionell abgewandelte Oxy-, Oxo- oder Carboxylgruppen in freie Gruppen überführt. Nach diesem Verfahren können also Aldosteron oder ihm nahe verwandte Verbindungen hergestellt werden.

R₁-L

in welcher R₁ und R₂ freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppen, R₃ eine freie oder funktionell abgewandelte oxigenierte Methylgruppe und R₄ eine freie oder veresterte Oxygruppe darstellen, welches da-

709 759/426

3 4

durch gekennzeichnet ist, daß man gesättigte oder un- diese Spaltung vorteilhaft in wasserfreiem Medium mit gesättigte Pregnanverbindungen der allgemeinen Formel annähernd äquimolaren Mengen eines Alkalimetallalkoho-

lates, z. B. Natriummethylat oder-äthylat, vorgenommen. Eine schonende Aufarbeitungsweise besteht bei diesem 5 Verfahrensschritt darin, daß man das Reaktionsgemisch statt in Wasser in eine wäßrige Pufferlösung, z.B. in eine 1 Moläquivalent Mononatriumphosphat enthaltende wäßrige Lösung, gießt.

Die 21-Halogenide lassen sich durch Umsetzung mit ίο Salzen von organischen oder anorganischen Säuren, beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Trimethylessigsäure, Crotonsäure, Oenanthsäure, Palmitinin welcher R₁, R₂ und R₃ die oben gegebene Bedeutung säure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, ß-Cyclopentylbesitzen, in bekannter Weise mit einem Oxalsäureester propionsäure oder Phosphorsäure, in die entsprechenden umsetzt, die erhaltenen 21-Oxalosäureester in Form ihrer 15 21-Ester verwandeln. Die so erhaltenen 21-Ester wie Enolsalze mit einem Halogen behandelt, die entstandenen auch die 21-Halogenide können durch Hydrolyse z. B. 21-Halogen-21-oxalsäureester einer Säurespaltung unter- mit alkalischen Mitteln, beispielsweise mit Bicarbonaten, wirft, die erhaltenen 21-Halogenide in die 21-Ester oder in die 21-0xyverbindungen übergeführt werden. 21 -Oxyverbindungen überführt und gegebenenfalls funk- Die verfahrensgemäße Überführung funktionell abge-

tionell abgewandelte Oxy-, Oxo- oder Carboxylgruppen 20 wandelter Oxy- und Oxogruppen in freie Gruppen kann in Freiheit setzt. nach an sich bekannten Methoden ausgeführt werden.

Eine oxigenierte Methylgruppe ist ein Carbinol-, Aide- So lassen sich z. B. Ketale und Acetale, und zwar offenhyd- oder Carboxylgruppe. Unter Verbindungen mit kettige wie cyclische, ζ. B. Äthylenketale, durch Befunktionell abgewandelten Oxy-, Oxo- oder Carboxyl- handlung mit Mineralsäuren oder Sulfonsäuren bei gruppen versteht man z. B. Ester, Thioester, Enolester, 25 Zimmertemperatur, vorteilhaft in Gegenwart eines Ke-Äther, Enoläther, Thioäther, Acetale, Ketale, Mercaptale, tons, wie Aceton oder Brenztraubensäure, oder auch durch Lactone, Cyclohalbacetale, Thiol- und Thionester, En- gelindes Erwärmen mit verdünnter Essigsäure spalten, amine, Hydrazone oder Semicarbazone. In den Aus- Unter denselben sauren Bedingungen werden auch Enolgangsstoffen kann eine Aldehyd- bzw. Carboxylgruppe äther oder Tetrahydropyranyläther gespalten. Benzylin 13-Steüung mit einer Oxygruppe in H-Steilung 3° äther können außerdem leicht mit Wasserstoff in Gegenacetalisiert bzw. lactonisiert sein. Die Hydroxylgruppe wart eines Katalysators, z. B. Palladium, auf Trägereines 18-11-Cyclohalbacetals kann auch funktionell ab- substanzen, wie Tierkohle ader Erdalkalicarbonaten, gewandelt, z. B. mit organischen Säuren verestert, ζ. Β. gespalten werden.

mit Essigsäure oder Benzoesäure, oder veräthert sein, Die erhaltenen Pregnanverbindungen sind gesättigte

z. B. mit Benzylalkohol. Doppelbindungen können z. B. 35 oder ungesättigte, in 18-Stellung oxigenierte 20-0xoin 4(5)- oder 5 (6)-Stellung vorhanden sein. Es können 21-oxypregnane oder deren Ester, welche entweder selber sowohl racemische wie optisch aktive Verbindungen ver- physiologisch wirksam sind oder sich in physiologisch wendet werden. wirksame Verbindungen überführen lassen. Sie können

Die Umsetzung mit Oxalsäureestern, z. B. einem Oxal- daher als Heilmittel oder als Zwischenprodukte zu ihrer säurealkylester, wie -methyl-, -äthyl-, -propyl- oder 40 Herstellung dienen.

-benzylester, wird in Gegenwart eines basischen Konden- Die Verfahrensprodukte können etwa folgendermaßen

sationsmittels durchgeführt. Als Kondensationsmittel weiter umgewandelt werden: Ist in 13-Stellung ein in eine eignen sich insbesondere Alkoholate, ζ. B. Natrium- freie oder funktionell abgewandelte Aldehydgruppe übermethylat, Natriumäthylat oder Kaliumtert.-butylat. führbarer Rest, wie eine freie oder funktionell abge-

WiIl man zu optisch aktiven Verfahrensprodukten ge- 45 wandelte Carboxyl-, besonders Lacton-, oder Carbinollangen, so können die entsprechenden optisch aktiven gruppe vorhanden, so kann man die seiner Art ange-Ausgangsverbindungen auf folgende Weise gewonnen messenen Mittel, wie z. B. Reduktionsmittel oder Oxywerden: Die nach Ausführung der ersten Stufe des vor- dationsmittel, einwirken lassen. So werden beispielsweise liegenden Verfahrens gewonnenen racemischen 21-Oxalo- 18,11-Lactone gemäß dem Verfahren der Patentanmelsäureester werden durch gelinde alkalische Hydrolyse in 50 dung R 18741 IVb/12 ο in 11-Oxyaldehyde bzw. ihre die freien 21-Oxalosäuren übergeführt, diese mit optisch Cyclohalbacetale oder 11, 18-Diole übergeführt, unter aktiven Basen, wie Strychnin oder Brucin, zu den ent- welche auch Aldosteron und seine funktionellen Derivate sprechenden Salzen umgesetzt, die diastereomeren Korn- zu zählen sind.

ponente durch fraktionierte Kristallisation getrennt und Die Überführung von freien Oxygruppen in Oxo-

aus den Salzen die Antipoden der 21-Oxalosäuren in 55 gruppen erfolgt z. B. durch oxydierende Mittel, wie Freiheit gesetzt; durch gelinde Hydrolyse wird schließlich Chromsäure in Eisessig, oder durch dehydrierende Mittel, der 21-Oxalosäurerest wieder abgespalten, wobei man zu wie Erhitzen mit Kupferpulver, Einwirkung von Metallden optisch aktiven Methylketonen gelangt. alkoholaten oder Phenolaten in Gegenwart von Ketonen,

Die gebildeten Enolsalze der 21-Oxalosäureester werden wie Aceton oder Cyclohexanon.

mit Chlor, Brom oder Jod oder diese Halogene abgebenden 60 Muß eine Doppelbindung in 4 (5)-Stellung eingeführt Mitteln, z. B. N-Halogenamiden oder -imiden, behandelt. werden, so kann dies in üblicher Weise, z. B. durch HaIo-Besonders geeignet für diese Umsetzung ist Jod. Man genierung und nachträgliche Halogenwasserstoffabspalarbeitet dabei zweckmäßig in Gegenwart eines niederen tung, geschehen.

aliphatischen Alkohols, wie Methanol oder Äthanol. Erhaltene Racemate lassen sich auf beliebiger Stufe

Zur Säurespaltung unterwirft man die 21-Halogen- 65 nach an sich bekannten Methoden in ihre Antipoden 21-oxalosäureester der Einwirkung eines alkalischen spalten.

Mittels, z. B. eines Alkalimetallhydroxydes oder -alkoho- Die Ausgangsstoffe sind neu. Sie lassen sich z. B. nach

lates. Bei Anwesenheit weiterer alkaliempfindlicher dem Verfahren der Patentanmeldung R 15734 IVb/12 0 Gruppierungen im Molekül, z. B. einer (18 ->- H)- herstellen. Sie können zum Teil auch aus gesättigten und Lactongruppe oder 18,11-Cyclohalbacetalgruppe, wird 70 ungesättigten, in 3,11-Stellung dioxigenierten 17- oder

20-Ketosteroiden oder in 3,11-Stellung dioxigenierten 13, ly-Seco-steroid-l?, 13-lactonen nach der in Patentanmeldung R 15735 IVb/12 ο beschriebenen Methode hergestellt werden.

co	CH3
	CO —CO
	OX OX'
	NaOH
co—	CH2 TT

Die verfahrensgemäße Umsetzung der Ausgangsstoffe mit Oxalsäureestern und die weiteren Stufen des Verfahrens können durch folgendes Formelschema veranschaulicht werden:

CO-OX CO-CH = CONa

Cl

R₁-

CO-CH₉-R_d

Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter.

Beispiel 1

Zu einer Mischung von 8,25 g d, l-Zl⁵-3-Äthylendioxy-11/3,18-dioxy-20-oxo-pregnen, 4,7 g frisch hergestelltem, trockenem Natriummethylat und 9,4 g Oxalsäuredimethylester werden 65 cm³ trockenes Benzol gegeben. Dann läßt man während 24 Stunden im Stickstoffstrom bei Zimmertemperatur rühren. Nach Versetzen mit Eis und vorsichtigem Ansäuern wird sofort mit Äther ausgeschüttelt. Die ätherische Lösung extrahiert man mit 173 cm³ ln-Kalilauge und läßt die wäßrig-alkalische Lösung 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen. Darauf wird unter Eiskühlung vorsichtig angesäuert und wieder sofort mit Äther ausgeschüttelt. Aus dem Rückstand der getrockneten und im Vakuum eingedampften ätherischen Lösung erhält man durch Kristallisation die d, l-A ^B-3-Äthylendioxy-11/3,18-dioxy-ätienoyl-brenztraubensäure in farblosen Kristallen.

2,31 g der erhaltenen Säure werden mit 600 cm³ Wasser, das 25 g Dinatrium-hydrogenphosphat enthält, versetzt, worauf man langsam unter Rühren eine Suspension von 1,27 g Jod in 120 cm³ Äther zugibt. Nachdem die Farbe des Jods verschwunden ist, versetzt man mit einer Lösung von 1,2 g Kaliumhydroxyd in 36 cm³ Wasser und läßt unter Lichtausschluß im Stickstoffstrom 24 Stunden rühren. Zum Rückstand der abgetrennten, getrockneten und im Vakuum eingedampften ätherischen Lösung werden 8 g trockenes Kaliumacetat und 100 cm³ Aceton gegeben. Nach einstündigem Kochen unter Rückfluß wird das Aceton im Vakuum abgedampft und der Rückstand mehrmals mit Äther extrahiert. Aus den ätherischen Lösungen gewinnt man nach Waschen mit Wasser, Trocknen und Eindampfen rohes d, l-zl^B-3-Äthylen-dioxy-11/?, 18-dioxy-20-oxo-21-acetoxy-pregnen, das man durch Chromatographie an Aluminiumoxyd rein erhält.

0,25 g des Ketals werden mit einer Lösung von 0,05 g p-Toluolsulfonsäure in 20 cm³ Aceton über Nacht gerührt. Nach Verdünnen mit gesättigter Kochsalzlösung und Ausschütteln mit Chloroform erhält man aus den gewaschenen, getrockneten und eingedampften Chloroformlösungen das d, 1-18-Oxy-corticosteron-acetat als farblosen amorphen Rückstand. Das Produkt zeigt gegenüber Silberdiamminlösung ein starkes Reduktionsvermögen und, in Feinsprit gelöst bei 238 ΐημ, ein Absorptionsmaximum (ε = 12300).

Die Verseifung des erhaltenen Acetates wird wie folgt durchgeführt:
Zu 0,25 g rohem d, l-lS-Oxy-corticosteron-acetat und 40 cm³ Methanol gibt man unter Rühren im Stickstoffstrom eine Lösung von 0,3 g Kaliumbicarbonat in 10 cm³ Wasser. Nach 48stündigem Stehen bei 20° im evakuierten Gefäß wird im Vakuum auf ein Fünftel des ursprünglichen Volumens eingeengt und mit Chloroform— Äther (1: 3) ausgeschüttelt. Der Rückstand der mit Wasser gewaschenen, getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösung wird an 10 Gewichtsteilen Aluminiumoxyd (Aktivität II, nach Brockmann neutral) chromatographiert, wobei man das d, 1-18-Oxycorticosteron als schwachgelben Lack erhält. Im IR-Spektrum zeigt es die charakteristischen Banden bei 2,75 μ, 2,92 μ, 5,81 μ, 5,98 μ und 6,14 μ. Die Verbindung reduziert Silberdiamminlösung augenblicklich und weist bei 240 πιμ ein starkes Absorptionsmaximum (ε =

7o 10800) auf.

7 8

Das Ausgangsmaterial kann nach dem Verfahren der Wasserbad. Nach dem Abkühlen wird das Reaktions-Patentanmeldung R 15734 IVb/12 ο hergestellt werden. gemisch im Vakuum unter Zusatz von 20 Volumteilen

. -io Wasser bis auf ein kleines Volumen eingedampft, alsdann

Beispiel I erneut Wasser zugegeben und mit Äther-Methylenchlorid-

Ein Gemisch von 1,932 Gewichtsteilen (18 -*- 11/3)- 5 Gemisch (3:1) ausgeschüttelt. Der mit eiskalter 0,5n-

Lacton der d, l-«d⁵-3, S-Äthylendioxyd-ll/S-oxy^O-oxo- Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschene und mit

pregnen-18-säure in 90 Volumteilen Benzol und 40 Volum- Natriumsulfat getrocknete Extrakt wird eingedampft

teilen einer unmittelbar zuvor bereiteten benzolischen und der fast vollständig kristallisierte Rückstand einer

Lösung, welche an Natriummethylat 0,2n und an Oxal- Verteilungschromatographie an Cellulose unterworfen,

säuredimethylester 0,5-molar ist, wird 16 Stunden unter io Als stationäre Phase dient Formamid, als mobile Phase

Feuchtigkeitsausschluß bei Raumtemperatur gerührt. Cyclohexan-Benzol-Gemisch (1: 1). Die ersten Eluate

Man gießt hierauf auf 80 Volumteile 1 molare Natrium- bestehen aus schwach polaren, im Ultraviolett absor-

dihydrogen-phosphatlösung und schüttelt mit Chloro- bierenden Verunreinigungen. Bei der weiteren Elution

form-Benzol-Gemisch (1: 1) aus. Der mit Wasser ge- folgt zunächst eine untergeordnete Menge (18 -»- 11/?)-

waschene und mit Natriumsulfat getrocknete Extrakt ¹S Lacton der d, 1-/1 *-3, 20-Dioxo-ll/?-oxy-pregnen-18-säure

wird unter vermindertem Druck eingedampft und der vom F. 217 bis 219^C und alsdann Eluate von starkem

vollständig kristallisierte Rückstand im Hochvakuum Reduktionsvermögen gegenüber alkalischer Silberdiam-

bei 40° von Oxalsäuredimethylester befreit. Durch Um- minlösung. Diese letzteren werden vereinigt und aus

kristallisieren des Rohproduktes aus wasserfreiem Äther Aceton—Äther (etwa 1 : 3) unter Verwendung von

unter Verwendung von Methylenchlorid als Lösungsver- 20 Methylenchlorid als Lösungsvermittler umkristallisiert,

mittler erhält man das (18->· ll/3)-Lacton des d, 1-zl⁵- Das vom so erhaltenen (18-»- Ilj8)-Lacton des d, 1-zl⁴-

3,3-Äthylendioxy-ll/?-oxy-20-oxo-pregnen-18-säure-21- 3,20-Dioxo-ll/3-oxy-21-acetoxy-pregnen-18-säure vom

oxalosäuremethylesters in Nädelchen vom F. 199 bis F. 244,5 bis 247" in Chloroformlösung aufgenommene

202° (Zers.). Infrarotabsorptionsspektrum stimmt in jeder Hinsicht

Zu einer auf 0° abgekühlten Suspension von 0,945 Ge- 25 _mit demjenigen des aus Aldosteron-21-monoacetat durch

wichtsteilen (18 ->■ ll/?)-Lacton des d, 1-Δ ⁵-3, 3-Äthy- Oxydation mit Chromtrioxyd gewonnenen natürlichen

lendioxy-11 /J-oxy^O-oxo-pregnen-lS-säure^l-oxalosäure- Antipoden überein.

methylesters in 24,0 Volumteilen Methanol gibt man Zur Abspaltung der 3ständigen Ketalgruppe und der

unter Feuchtigkeitsausschluß und Rühren 4,00 Volum- 21ständigen Acetoxygruppe kann man auch 0,358 Ge-

teile einer 0,5n-methanolischen Natriummethylatlösung 3° wichtsteile rohes (18 ->- ll/3)-Lacton der d, 1-Δ⁵-

und versetzt, nachdem eine klare Lösung entstanden ist, 3, S-Äthylendioxy-ll/S-oxy^O-oxa^l-äcetoxy-pregnen-

innerhalb 1 Minute zunächst mit 13,5 Volumteilen einer 18-säure mit 12,1 Volumteilen Tetrahydrofuran über-

methanolischen 0,15molaren Jodlösung und nach weiteren gießen und das Gemisch nach Versetzen mit 4,03 Volum-

15minütigem Rühren mit einer zweiten Portion von teilen wäßriger 4n-Perchlorsäure bis zur vollständigen

4,00 Volumteilen 0,5n-methanolischer Natriummethylat- 35 Auflösung des Ausgangsstoffes umschwenken. Nach

lösung. Das Gemisch wird alsdann noch 3¹Z₂ Stunden ostündigem Aufbewahren im Dunkeln kühlt man in Eis-

bei 0° gerührt und hierauf die Abscheidung des Jodketons wasser ab, neutralisiert mit 32,2 Volumteilen 0,5n-Na-

durch Zugabe von 5,0 Volumteilen 0,5molarer Natrium- triumhydrogencarbonatlösung und destilliert das Tetra-

dihydrogenphosphatlösung und 40 Volumteilen 50°/₀igem hydrofuran im Vakuum ab; die zurückbleibende wäßrige

wäßrigem Methanol vervollständigt. Die von der Mutter- 40 Suspension wird mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, der

lauge abgenutschte, feinkristalline, farblose Substanz Extrakt mit O,2n-Natriumcarbonatlösung und Wasser

stellt das (18 -»- ll/?)-Lacton der d, l-/!⁵-3, 3-Äthylen- gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und einge-

dioxy-ll/3-oxy-20-oxo-21-jod-pregnen-18-säure dar; sie dampft. Den kristallinen Rückstand unterwirft man der

wird zweckmäßig ohne weitere Reinigung der folgenden Verteilungschromatographie an Cellulose mit Formamid

Umsetzung mit Kaliumacetat unterworfen. 4-5 als stationärer und Benzol als mobiler Phase. Die ersten

Das erhaltene kristallisierte (18 -»-1 IjS)-LaCtOn der Eluate enthalten ein schwach polares, im Ultraviolett ab-

d,l-Zl⁵-3,3-Äthylendioxy-ll/S-oxy-20-oxo-21-jod-pregnen- sorbierendes Nebenprodukt. Bei fortschreitender EIu-

18-säure wird unter Nachspülen mit 60 Volumteilen ierung folgt zunächst eine untergeordnete Menge des

Aceton zu frisch aus 5,01 Gewichtsteilen Kaliumhydrogen- bereits oben beschriebenen (18 ->- ll/?)-Lactons der

carbonat und 3,00 Volumteilen Eisessig bereitetem 50 d, l-Zl⁴-3,20-Dioxo-ll/S-oxy-pregnen-18-säure vom F. 217

Kaliumacetat gegeben und das Ganze 1 Stunde in Stick- bis 219° und schließlich als Hauptbestandteil Fraktionen

Stoffatmosphäre auf dem Wasserbad gekocht. Nach dem von starkem Reduktionsvermögen gegen alkalische

Abkühlen wird die Hauptmenge des Acetons durch Ein- Silberdiamminlösung. Aus diesen letzteren erhält man

dampfen im Vakuum entfernt, dem Rückstand Wasser durch Umkristallisieren aus Aceton—Äther das (18-*- 11/J)-

zugesetzt und hierauf mit Äther—Methylenchlorid (3 : 1) 55 Lacton der d, l-Zl*-3, 20-Dioxo-ll/3, 21-dioxy-pregnen-

extrahiert. Die mit 0,1 n-Natriumhydrogencarbonat und 18-säure vom F. 230 bis 235°.

Wasser gewaschenen Auszüge werden vereinigt, mit Eine Lösung von 0,655 Gewichtsteilen des vorstehend Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man über- beschriebenen (18 -»- ll/?)-Lactons des d, l-Zl^s-3, 3-Äthygießt den Rückstand mit 25 Volumteilen Benzol und er- lendioxy-1 l/J-oxy^O-oxo-pregnen-lS-säure^l-oxalosäurewärmt 3 Minuten zum Sieden. Beim Eindampfen im 60 methylesters in 105 Volumteilen eines Methylenchlorid-Vakuum erhält man einen kristallinen Rückstand. Er Äther-Gemisches (1 : 3) wird mit 14 Volumteilen 1 n-Kastellt das rohe (18 -»- ll/S)-Lacton der d, l-zI⁵-3, 3-Äthy- liumhydroxydlösung geschüttelt. Sobald das in fester lendioxy-ll|#-oxy-20-oxo-21-acetoxy~pregnen-18-säure Form sich ausscheidende Enol-Kaliumsalz vollständig in dar. Die Substanz ist vollständig halogenfrei; alkalische Lösung gegangen ist, trennt man die Schichten, zieht die Silberdiamminlösungwird von ihr augenblicklich reduziert. 65 wäßrige Phase unverzüglich mit 12,5 Volumteilen Methy-0,793 Gewichtsteile rohes (18 -»- llß)-Lacton der lenchlorid-Äther-Gemisch (1: 3) aus und säuert sie nach d, l-<d⁵-3, 3-Äthylendioxy-ll/3-oxy-20-oxo-21-acetoxy- Zugeben von Eis mit 2molarer Phosphorsäure an. Die pregnen-18-säure übergießt man mit 40 Volumteilen ausgefallene rohe Säure wird in Chloroform aufgenommen, 50°/₀iger wäßriger Essigsäure und erwärmt unter Über- der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und einleiten von Stickstoff 45 Minuten auf dem siedenden 70 gedampft. Durch Kristallisation aus Methylenchlorid er-

9 10

hält man das reine (18-»-ll/?)-Lacton der d, 1-Zf⁵- pregnen-18-säure vom F. 195 bis 198°und[a]jj = +178°

3, S-Äthylendioxy-llß-oxy^O-oxo-pregnen-lS-säure- (α = 0,95 in Chloroform) übergeführt.

21-oxalosäure vom F. 188 bis 190° (Zers.). Das (18 ->· 11/?)-Lacton der d-Zl⁴-3, 20-DiOXo-Il₁S-

Eine bei 40° bereitete Lösung von 0,0459 Gewichts- oxy-pregnen-18-säure läßt sich durch Erwärmen mit teilen (18-v U/3)-Lacton der d, l-Zl⁵-3, 3-Äthylen- 5 Methyläthyldioxolan in Benzol in das (18->-ll/5)-Lac-

dioxy-ll/S-oxy-20-oxo-pregnen-18-säure-21-oxalosäure ton der d-2l⁵-3, 3-Äthylendioxy-l 1 ß-oxy-20-oxo-pregnen-

und 0,0335 Gewichtsteilen Strychnin in 1,2 Volumteilen 18-säure überführen, welches in allen chemischen Eigen-

Methylenchlorid versetzt man mit siedendem Aceton und schäften mit dem zu Beginn dieses Beispiels erwähnten

verdrängt das Methylenchlorid durch Abdestillieren. und als Ausgangsstoff verwendeten racemischen Lacton Aus der auf etwa 1 Volumteil eingeengten Lösung scheidet io übereinstimmt; durch Umsetzen nach den in diesem

sich das Strychninsalz des (18 -*· ll^-Lactons der Beispiel gemachten Angaben gewinnt man daraus das

l-A⁵-3, S-Äthylendioxy-llß-Oxy^O-oxo-pregnen-lS-säure- (18 h- 11/S)-Lacton der d-J⁴-3, 20-Dioxo-ll/S-oxy-

21 -oxalosäure vomF.203 bis204° (Zers.) und[d]_D= — 47° 21-acetoxy-pregnen-18-säure vom F. 198 bis 200° und

(c = 1,0 in Methylenchlorid) in nahezu quantitativer [d\_D = +118° (α = 0,61 in Chloroform). Der Stoff ist Ausbeute ab. Das Strychninsalz der d-Säure bleibt in der 15 mit dem aus d-Aldosteron-21-monoacetat durch Oxy-

Mutterlauge. dation mit Chromtrioxyd bereiteten natürlichen Anti-

Eine Lösung von 0,0268 Gewichtsteilen des Strychnin- poden identisch.

salzes des (18 -y ll/?)-Lactons der l-Zl⁵-3, 3-Äthylen- Der Ausgangsstoff läßt sich z.B. aus dem in der

dioxy-lljS-oxy^O-oxo-pregnen-lS-säure^l-oxalosäure in Patentanmeldung R 15734 IVb / 12 ο beschriebenen 10 Volumteilen Methylenchlorid wird bei 0° nacheinander 20 (18-VlI(S)-LaCtOn der d, l-A⁵-^ie'-3, 3-Äthylendioxy-

mit 5 Volumteilen l,5n-Phosphorsäure, dreimal mit je ll^-oxy-20-oxo-pregnadien-18-säure vom F. 242 bis 246°

2,5 Volumteilen O,6n-Phosphorsäure und mehrfach mit durch katalytische Hydrierung der 16, 17-Doppelbindung

Eiswasser geschüttelt. Vor dem Weggießen extrahiert und Spaltung der 3-Ketalgruppierung gewinnen,

man die wäßrigen Auszüge der Reihe nach in zwei weite- . .

ren Scheidetrichtern mit je 2,5 Volumteilen Methylen- 25 Beispiel 3

chlorid. Die Methylenchloridlösungen werden alsdann Ein Gemisch von 0,96 Gewichtsteilen des gemäß nachvereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. folgendem Reaktionsschema erhältlichen acetylierten Man erhält so das (18 ->■ 110)-Lacton der \-A ⁵-3, 3-Äthy- 18, ll-Cyclohalbacetals des d, l-A^B-3, 3-Äthylendioxylendioxy-ll/?-oxy-20-oxo-pregnen-18-säure-21 -oxalosäure ll/S-oxy-18, 20-dioxo-pregnens in 45 Volumteilen Benzol als farblosen mikrokristallinen Rückstand. 30 und 20 Volumteilen einer frisch bereiteten benzolischen

Ein Gemisch von 0,0174 Gewichtsteilen rohem Lösung, welche an Natriummethylat 0,2 η und an Oxal-(18 -*- 11$-Lacton der l-Zl⁵-3, 3-Äthylendioxy-llß-oxy- säuredimethylester 0,5molar ist, wird 18 Stunden unter 20-oxo-pregnen-18-säure-21-oxalosäure, 0,170 Gewichts- Feuchtigkeitsausschluß bei Raumtemperatur gerührt, teilen Kaliumhydrogencarbonat und 1,75 Volumteilen Man gießt hierauf auf 40 Volumteile 1 molare Natrium-Wasser wird unter öfterem Umschwenken 40 Minuten 35 dihydrogenphosphatlösung und schüttelt mit Chloroformauf dem siedenden Wasserbad erwärmt, alsdann abge- Benzol-Gemisch (1:1) aus. Der mit Wasser gewaschene kühlt und das neutrale Reaktionsprodukt in Methylen- und mit Natriumsulfat getrocknete Extrakt wird unter chlorid-Äther-Gemisch (1: 3) aufgenommen. Den Extrakt vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wäscht man mit 1 n-Kaliumhydrogencarbonatlösung und im Hochvakuum bei 40° von Oxalsäuredimethylester Wasser, trocknet ihn mit Natriumsulfat und dampft ein. 40 befreit. Durch Umkristallisieren des Rohproduktes aus Aus Äther erhält man das (18 ->· ll/5)-Lacton der wasserfreiem Äther unter Verwendung von Methylenl-Zl⁵-3, 3-Äthylendioxy-ll,S-oxy-20-oxo-pregnen-18-säure chlorid als Lösungsvermittler erhält man das acetylierte in farblosen glänzenden Plättchen. 18, ll-Cyclohalbacetal des d, l-Zl⁵-3, 3-Äthylendioxy-

Eine Lösung von 0,0200 Gewichtsteilen (18 -*· 11/S)- llß-oxy-18, 20~dioxo-pregnen-21-oxalosäuremethylesters. Lacton der l-A⁵-3, S-Äthylendioxy-llß-oxy^O-oxo-preg- 45 Zu einer auf 0° abgekühlten Suspension von 0,94 Genen-18-säure in 0,70 Volumteilen Tetrahydrofuran wird wichtsteilen des acetylierten 18, ll-Cyclohalbacetals des mit 0,35 Volumteilen 3n-wäßriger Perchlorsäure ver- d, l-Zl⁵-3,3-Äthylendiox3'-ll/3-oxy-18, 20-dioxo-pregnenmischt. Nach 4stündigem Stehen bei Raumtemperatur 21-oxalosäuremethylesters in 24 Volumteilen Methanol versetzt man mit 2,1 Volumteilen 0,5 n-Natriumhydrogen- gibt man unter Feuchtigkeitsausschluß und Rühren carbonatlösung und destilliert das Tetrahydrofuran unter 50 4 Volumteile einer 0,5 n-methanolischen Natriummethy-Zugeben von 1,05 Volumteilen Wasser im Vakuum ab. latlösung und versetzt, nachdem eine klare Lösung ent-Die resultierende Suspension schüttelt man mit Methylen- standen ist, innerhalb 1 Minute zunächst mit 13,5 Volumchlorid-Äther-Gemisch (1: 3) aus, wäscht die vereinigten teilen einer methanolischen 0,15molaren Jodlösung und Extrakte mit O,5n-Natriumhydrogencarbonatlösung und nach weiterem 15minütigem Rühren mit einer zweiten Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und dampft die 55 Portion von 4 Volumteilen 0,5 n-methanolischer Natrium-Lösung ein. Aus dem Rückstand gewinnt man durch methylatlösung. Das Gemisch wird alsdann noch Umkristallisieren aus Aceton und Äther das (18 -*- 11/S)- 3^χ/₂ Stunden bei 0° gerührt und hierauf die Abscheidung Lacton der l-zl⁴-3, 20-Dioxo-ll/3-oxy-pregnen-18-säure des Jodketons durch Zugabe von 5,0 Volumteilen vom F. 194 bis 198° und [α]ρ = —176° (α = 1,0 in 0,5molarerNatriumdihydrogenphosphatlösungund40Vo-Chloroform). 60 lumteilen 50°/₀igem wäßrigem Methanol vervollständigt. In völlig analoger Weise, wie vorstehend für das Die von der Mutterlauge abgenutschte feinkristalline, Strychninsalz des (18 -»- ll/?)-Lactons der 1-Zl⁵-3,3-Äthy- farblose Substanz stellt das acetylierte 18,11-Cyclolendioxy-ll/?-oxy-20-oxo-pregnen-18-säure-21 -oxalosäure halbacetal des d, l-zl⁵-3, S-Äthylendioxy-ll/S-oxy-lS, 20-beschrieben, wird aus dem bei der Fällung mit Strychnin dioxo-21-jod-pregnens dar; sie wird zweckmäßig ohne in der Mutterlauge verbleibenden diastereomeren Salz die 65 weitere Reinigung der folgenden Umsetzung mit Kaliumd-Oxalosäure in Freiheit gesetzt, durch Behandeln mit acetat unterworfen.

Kaliumhydrogencarbonatlösung in der Wärme der Oxalo- Das erhaltene acetylierte 18, ll-Cyclohalbacetal des

säurerest abgespalten und das erhaltene Ketal mittels d, 1-Zl ^B-3, S-Äthylendioxy-lljß-oxy-lS, 20-dioxo-21-jod-

Perchlorsäure in wäßrigem Tetrahydrofuran in das pregnens wird unter Nachspülen mit 60 Volumteilen

(18 -+- U/S) -Lacton der d-/l⁴-3, 20-Dioxo-11/3-oxy- 70 Aceton zu frisch aus 5 Gewichtsteilen Kaliumhydrogen-

carbonat und 3 Volumteilen Eisessig bereitetem Kaliumacetat gegeben und 1 Stunde in Stickstoffatmosphäre auf dem Wasserbad gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Hauptmenge des Acetons durch Eindampfen im Vakuum entfernt, dem Rückstand Wasser zugesetzt und hierauf mit Äther—Methylenchlorid (3:1) extrahiert. Die mit 0,1 n-Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschenen Auszüge werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand stellt das acetylierte 18, 11-Cyclohalbacetal des d, l-Zl⁵-3, 3-Äthylendioxyll/J-oxy-18, 20-dioxo-21-acetöxy-pregnens (d, 1-Aldosteron-diacetat-3-ketal) dar. Die Substanz ist vollständig halogenfrei; alkalische Silberdiamminlösung wird von ihr augenblicklich reduziert.

0,8 Gewichtsteile acetyliertes 18,11-Cyclohalbacetal des d, l-Zl⁵-3, 3-Äthylendioxy-llß-oxy-18, 20-dioxo-21-acetoxy-pregnens übergießt man mit 40 Volumteilen 50°/₀iger wäßriger Essigsäure und erwärmt unter Überleiten von Stickstoff 45 Minuten auf dem siedenden Wasserbad. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch im Vakuum unter Zusatz von 20 Volumteilen Wasser bis auf ein kleines Volumen eingedampft, alsdann erneut Wasser zugegeben und mit Äther-Methylenchlorid-Gemisch (3:1) ausgeschüttelt. Der mit eiskalter 0,5 n-Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschene und mit Natriumsulfat getrocknete Extrakt wird eingedampft und der Rückstand an 48 Gewichtsteilen Aluminiumoxyd der Aktivität II (nach Brockmann) chromatographiert. Die ersten Eluate mit Benzol-Petroläther (1:1) werden verworfen; die letzten sowie diejenigen mit Benzol enthalten das acetylierte 18,11-Cyclohalbacetal des d, l-vd*-3,18, 20-Trioxo-ll,8-oxy-21-acetoxy-pregnens (d, 1-Aldosteron-diacetat).

Aus dem oben beschriebenen Diacetat läßt sich das d, 1-Aldosteron wie folgt gewinnen: Zu einer Lösung von 0,0083 Gewichtsteilen d, 1-Aldosteron-diacetat in 1,5 Volumteilen Methanol gibt man 0,01 Gewichtsteil Kalium-ίο bicarbonat in 0,35 Volumteilen Wasser und läßt nach dem Einschmelzen im Vakuum 48 Stunden bei 20° stehen. Alsdann wird im Vakuum vom Methanol befreit, der wäßrige Rückstand zweimal mit je 50 Volumteilen Chloroform—Äther (1:3) ausgeschüttelt, die Chloroform-Äther-Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene d, 1-Λ*-3,18, 20-Trioxo-llß, 21-dioxy-pregnen bzw. dessen 18, 11-Cyclohalbacetal (d, 1-Aldosteron) schmilzt nach Umlösen aus Aceton—Äther bei 180 bis 182°.

Wird an Stelle des acetylierten 18,11-Cyclohalbacetals des d, l-Zl⁵-3, 3-Äthylendioxy-llß-oxy-18,20-dioxo-pregnens das acetylierte 18,11-Cyclohalbacetal des d, 1-Zl⁴-3,18, 20-Trioxo-ll/J-oxy-pregnen verwendet, so gelangt man in ähnlicher Reaktionsfolge ebenfalls zum d, 1-Aldosteron.

Die Ausgangsstoffe können gemäß folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:

O CO

-CO-CH,

Äthylenglykol + p-Toluolsulfosäure

ο

CH₃

o—cop
! ο ο

CH \ /

— C-

LiAlHy

in Tetrahydrofuran

OH

CH

O O

Vy ΧΙ,

Acetanhydrid

Pyridin

Essigsäure —O..

—O

Essigsäure vgl. Beispiel 2

Ο —CO —CH₃

OH
O CH

CO-CH,

CO —CH,

Äthyl-Methyl-Dioxolan,

p-Toluolsulfosäure

O CH-CO-CH₃

CO-CH,

Das in dieser Reaktionsfolge als Ausgangsmaterial verwendete (18 ->- 1 Iß)-Lakton der d, 1-Δ ⁵-3, 3-Äthylendioxy-ll/?-oxy-20-oxo-pregnen-18-säure kann aus dem in der Patentanmeldung R 15734 IVb /12 ο beschriebenen (18 -»- ll/?)-Lakton der d, 1-Δ⁵·¹⁶-3, 3-Äthylendioxy-li/3-oxy-20-oxo-pregnadien-18-säure vom F. 242 bis 246° durch katalytische Hydrierung der 16, 17-Doppelbindung erhalten werden.

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von gesättigten oder ungesättigten oxigenierten Steroiden der allgemeinen Formel R₃

C O — C H₂ — R₁

35

in welcher R₁ und R₂ freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppen, R₃ eine freie oder funktionell abgewandelte oxigenierte Methylgruppe und R₄ eine freie oder veresterte Oxygruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man in bekannter Weise gesättigte oder ungesättigte Pregnanverbindungen der allgemeinen Formel

45

CO-CH,

Acetanhydrid

Pyridin

CH,

0—CO

0=1

in welcher R₁, R₂ und R₃ die oben gegebene Bedeutung besitzen, mit einem Oxalsäureester umsetzt, die erhaltenen 21-Oxalsäureester in Form ihrer Enolsalze mit einem Halogen behandelt, die entstandenen 21-Halogen-21-oxalosäureester einer Säurespaltung unterwirft, die erhaltenen 21-Halogenide in die 21-Ester oder 21-Oxyverbindungen überführt und in erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in bekannter Weise in 4 (5)-Steilung eine Doppelbindung einführt, funktionell abgewandelte Oxy-, Oxo- oder Carboxylgruppen in Freiheit setzt und/oder Oxygruppen zu Oxogruppen dehydriert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in 3-Stellung oxigenierte 20-Oxo-11/9-oxy-pregnanverbindungen, deren Rest in 13-Steilung als lactonisierte Carboxyl- oder lactolisierte Aldehydgruppe mit der 11/9-ständigen Hydroxylgruppe vorliegt, insbesondere das (18 ->· ll)-Lacton der zI⁴-3,20-Dioxo-ll/?-oxy-pregnen-18-säure oder dessen funktioneile Derivate, insbesondere das (18 ->- ll)-Lacton der Zl⁵-3, 3-Äthylendioxy-20-oxoll/3-oxy-pregnen-18-säure, das J⁴-3, 18,20-Trioxoll|5-oxy-pregnen bzw. sein 18,11-Cyclohalbacetal oder dessen funktionelle Derivate, das Δ ⁵-3,3-Äthylendioxy-ll/?-oxy-18, 20-dioxo-preg_nen bzw. sein 18,11-Cyclohalbacetal, das Zl⁵-3, 3-Äthylendioxy-20-oxoll/?-18-dioxypregnen oder acetylierte, benzoylierte oder benzylierte 18, 11-Cyclohalbacetale des A^s-3, 3-Äthylendioxy-llß-oxy-18, 20-dioxo-pregnens als Ausgangsstoffe verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man optisch aktive Ausgangsprodukte verwendet.

709 759i'426 10.