DE1165022B

DE1165022B - Verfahren zur Herstellung von in ª‡-Stellung zur Ketogruppe monoalkylsubstituierten Ketosteroiden

Info

Publication number: DE1165022B
Application number: DESCH29982A
Authority: DE
Inventors: Dr Otto Engelfried
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1961-07-10
Filing date: 1961-07-10
Publication date: 1964-03-12

Description

Verfahren zur Herstellung von in a-Stellung zur Ketogruppe monoalkylsubstituierten Ketosteroiden Im Hauptpatent 1 117 112 und seinen beiden ersten Zusätzen 1 147 224 und 1 150 073 sind Verfahren zur Herstellung von in x-Stellung zur Ketogruppe monoalkylsubstituierten Ketosteroiden beschrieben, welche dadurch gekennzeichnet sind, daß man die als Ausgangsstoffe dienenden Ketosteroide mit Alkylhalogeniden in Gegenwart von Natrium in flüssigem Ammoniak umsetzt.
Es wurde nun gefunden, daß man bei diesem Verfahren an Stelle von Natrium auch andere Alkalimetalle, insbesondere Lithium und Kalium verwenden kann. Hierbei hat sich gezeigt, daß die Verwendung von Lithium nur wenig geringere Ausbeuten als Natrium, Kalium dagegen sogar noch bessere Ausbeuten liefert. Beispiel l In etwa 200 bis 250 ccm flüssigem Ammoniak werden nach Zugabe einer Spur Ferrisalz 1,76 g Kalium portionsweise eingetragen. Nach Verschwinden der Blaufärbung wird eine Lösung von 4,35 g Androstan-17ß-ol-3-on in 150 ccm Tetrahydrofuran zugetropft und hierauf 2 Stunden durchgerührt. Anschließend gibt man eine Lösung von 3,75 ccm Methyljodid in 15 ccm Tetrahydrofuran zu und rührt noch weitere 2 Stunden gut durch. Hierauf wird auf Eis gegossen, mit Essigsäure angesäuert und das ausgeschiedene Reaktionsprodukt in Äther- aufgenommen. Die gewaschene und getrocknete Ätherlösung wird eingedampft. Zur Abtrennung des Methylierungsproduktes (Ausbeute 50 bis 60 °/o) von nicht umgesetztem Ausgangsmaterial und einer geringen Menge methoxylhaltiger Verunreinigungen wird an Aluminiumoxyd chromatographiert. Die weitere Reinigung erfolgt über das Acetat, aus dem nach alkalischer Hydrolyse und Umkristallisieren aus Hexan reines 2 x-Methylandrostan-17ß-ol-3-on vom Schmelzpunkt 153 bis 154,5° und [x]D = 30° (Alkohol) erhalten wird. Beispiel 2 In 225 ccm flüssigem Ammoniak werden nach Zugabe von einigen Ferrisalzkristallen 1,76 g Kalium unter Rühren zugegeben. Nach Verschwinden der Blaufärbung läßt man eine Lösung von 5,62 g Testan-17ß-ol-3-on-tetrahydropyranyläther in 150 ccm Tetrahydrofuran zutropfen. Nach 15 Stunden gibt man 3,75 ccm Methyljodid in 15 ccm Tetrahydrofuran zu und läßt noch 5 Stunden durchrühren. Hierauf gibt man auf Eis, säuert mit Essigsäure an und nimmt das ausgeschiedene Produkt in Äther auf. Die Ätherlösung wird neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 60 ccm Methanol aufgenommen und mit einer Lösung von 6 g Oxalsäure in Wasser 45 Minuten zum Sieden erhitzt. Hierauf wird in Eiswasser gefällt und das ausgeschiedene Produkt in Äther aufgenommen. Die gewaschene und getrocknete Ätherlösung wird eingedampft und der Rückstand acetyliert (Pyridin -I- Acetanhydrid, 15 bis 20 Stunden bei Raumtemperatur). Das Rohacetat wird an Silicagel chromatographiert. Man isoliert etwa 33 % Methylierungsprodukt, aus dem man analysenreines 4-Methyl-testan-17ß-ol-3-on-acetat vom F. 134 bis 135'C erhält. Die Substanz ist mit dem im Zusatzpatent 1 150 073 beschriebenen Produkt identisch (Mischschmelzpunkt). Beis piel3 In 200 bis 250 ccm flüssigem Ammoniak gibt man nach Zusatz einiger Ferrisalzkristalle 1,76 g Kalium. Nach Verschwinden der Blaufärbung wird eine Lösung von 6 g d b, 18-Pregnadien-3ß-ol-20-on-tetrahydropyranyläther in 150 ccm Tetrahydrofuran unter Rühren zugegeben. Nach 3i/2 Stunden gibt man zu dem Reaktionsgemisch eine Lösung von 3,75 ccm Methyljodid in 15 ccm Tetrahydrofuran zu. Nach weiteren 3 Stunden wird auf Eis gegossen, mit Essigsäure angesäuert, das ausgeschiedene Methylierungsprodukt abfiltriert und neutral gewaschen. Nach üblicher Abspaltung der Tetrahydropyranyläthergruppe erhält man 21-Methyl-db#18-pregnadien-3ß-ol-20-on in praktisch quantitativer Ausbeute als Rohprodukt vom F. 169 bis 171'C. Zur Reinigung wird acetyliert (in Pyridin mit Acetanhydrid, 15 Stunden bei Raumtemperatur ) und das erhaltene Rohacetat fraktioniert über A1203 filtriert. Das analysenreine Acetat schmilzt nach Umkristallisieren aus Hexan bei 156 bis 157°C. Beispiel 4 6 g Dehydropregnenolon-tetrahydropyranyläther wurden analog Beispie13 mit Lithium in flüssigem Ammoniak umgesetzt, wobei jedoch die Reaktionszeiten auf 15 bzw. 5 Stunden erhöht wurden. Das rohe Umsetzungsprodukt wird wie oben acetyliert und das erhaltene Rohacetat an der vierzigfachen Menge A1203 chromatographiert. Man erhält 3-Acetoxy-21-methyl-A5,1s-pregnadien-20-on. Nach Umkristallisieren aus Hexan schmilzt die analysenreine Verbindung bei 158 bis 158,5°C. Die Identität mit dem nach Beispiel 3 erhaltenen Acetat wird durch Mischschmelzpunkt bewiesen. Beispiel s In etwa 225 ccm flüssiges Ammoniak gibt man nach Zusatz einer Spur Ferrisalz 1,76 g Kalium. Nach Entfärben läßt man eine Lösung von 6 g 16-Dehydro-45-pregnen-3ß-ol-20-on-tetrahydropyranyläther in 150 ccm Äther (absolut) unter Rühren zutropfen. Nach 15 Stunden wird eine Lösung von 3,75 ccm Methyljodid in 15 ccm Äther zugegeben und weiter 5 Stunden durchgerührt. Dann wird mit Eis zersetzt, mit Essigsäure angesäuert und mit Stickstoff oder einem anderen inerten Gas der als Lösungsmittel verwendete Diäthyläther abgeblasen. Das kristalline ausgeschiedene Reaktionsprodukt wird abfiltriert und neutral gewaschen. Nach üblicher Tetrahydropyranylätherspaltung wird das Reaktionsprodukt acetyliert und an A1203 chromatographiert. Man erhält 2I-Methyl-I6-dehydropregnenoion-acetat. Nach Umkristallisieren aus Hexan schmilzt das analysenreine Acetat bei 158 bis 159'C. Der Mischschmelzpunkt mit dem nach Beispiel 3 erhaltenen Acetat zeigt keine Depression, an Stelle von Äther können auch Lösungsmittelgemische, wie z. B. Äther-Dioxan, verwendet werden. Beispiel 6 Zu 150m1 flüssigem Ammoniak werden nach Zugabe einiger Ferrisalzkristalle 1,17g Kalium unter Rühren zugegeben. Nach Verschwinden der Blaufärbung wird eine Lösung von 3,6 g dl#4-Pregnadien-Ilß,17x,21-triol-3,20-dion-17,21-acetonid in 100m1 Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 4 Stunden wird eine Lösung von 2,5 ml Methyljodid in 10 ml Tetrahydrofuran zugegeben und noch weitere 3 Stunden durchgeführt. Hierauf wird auf Eis gegossen, mit Essigsäure angesäuert und das ausgeschiedene Reaktionsprodukt in Äther aufgenommen. Die gewaschene und getrocknete Ätherlösung wurde eingedampft und zwecks Acetonidspaltung mit verdünnter Essigsäure erwärmt. Das hierbei erhaltene 21-Methyl-pregnadien-triolon wird unter üblichen Bedingungen acetyliert (Acetanhydrid, Pyridin, 6 Stunden Raumtemperatur). Man erhält 21-Methyl-d1#4-pregnadien-l1ß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat vom Schmelzpunkt 217 bis 222°C, Ausbeute, bezogen auf die freie OH-Verbindung, 85"J,. Die analysenreine Verbindung schmilzt bei 218 bis 221'C, [a]D = 11 I ° (Chloroform). Mischschmelzpunkt und IR-Spektrenvergleich beweisen die Identität mit autentischem Material. Absorption im ultravioletten Licht: E242 = 14 810. Beispiel ? Zu 600 ml flüssigem Ammoniak werden nach Zugabe einiger Ferrisalzkristalle 4,6 g Kalium portionsweise zugegeben. Nach Verschwinden der Blaufärbung werden zu dieser Lösung unter Rühren 16,6 g 16a-Methyl-d 5-pregnen-3ß-ol-20-on-tetrahydropyranyläther (hergestellt wie im Beispiel 6 des Zusatzpatents I 147 224 beschrieben, in 400 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach etwa 15 Stunden gibt man eine Lösung von 10 ml Methyljodid in 40 ml Tetrahydrofuran zu und rührt danach noch weitere 5 Stunden. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit Essigsäure angesäuert, das ausgeschiedene Reaktionsprodukt abfiltriert, neutral gewaschen und der bekannten Tetrahydropyranylätherhydrolyse unterworfen. Das dabei anfallende und isolierte 16x,21-Dimethyl-45-pregnen-3ß-ol-3-on wird mit Acetanhydrid in Pyridin etwa 18 Stunden bei Raumtemperatur acetyliert. Nach Isolierung des gebildeten Rohacetats in üblicher Weise wird es in Methylenchlorid gelöst. Die über Kohle filtrierte Lösung wird anschließend bis zur Trockne eingedampft, wobei man in etwa 95°/oiger Ausbeute 16a,21-Dimethyl-45-pregnen-3ßol-20-on-acetat vom Schmelzpunkt 172,5 bis 174°C erhält, das nach Umkristallisieren aus Hexan bei 176,5 bis 177,5°C schmilzt. Beispiel 8 30 mmol 16a-Methyl-A5-pregnen-3ß,21-diol-20-on-3-acetat-21-tetrahydropyranyläther (hergestellt aus der entsprechenden 21-OH-Verbindung mit Dihydropyran, F.105 bis 106,5°C) werden analog Beispiel? mit Methyljodid umgesetzt und aufgearbeitet. Das erhaltene, nicht kristallin ausgeschiedene rohe 21-Methylierungsprodukt wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung neutral gewaschen und getrocknet.
Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der verbleibende ölige Rückstand, der ein Gemisch der entsprechenden 3-Hydroxy- und 3-Acetoxyverbindung ist, zur Nachverseifung in einem Gemisch von etwa 125 ml Methanol und 125 ml Methylenchlorid gelöst und nach Zugabe von 35 ml einer etwa 5°/jgen methanolischen Kalilauge in Gegenwart einer Stickstoffatmosphäre 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung schwach angesäuert, mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser neutral gewaschen. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der so erhaltene rohe 16a,21e-Dimethyl-d 5-pregnen-3ß,21-diol-20-on-21-tetrahydropyranyläther unter üblichen Bedingungen nach der Methode von Oppenauer oxydiert und das danach isolierte Rohprodukt der bekannten Tetrahydropyranylätherhydrolyse unterworfen. Das dabei anfallende 16x,21e-Dimethyl-44-pregnen-21-ol-3,20-dion (F. der Analysenprobe 118 bis 119°C) wird mit Acetanhydrid in Pyridin in üblicher Weise bei Raumtemperatur 16 Stunden acetyliert. Nach Zersetzen des Acetylierungsgemisches mit Eiswasser wird das schmierig ausgeschiedene Rohacetat in Äther aufgenommen, die Ätherlösung neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man in etwa 40°/aiger Ausbeute 16.x,21e-Dimethyl-A4-pregnen-2 i -ol-3,20-dion-acetat erhält, das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 161 bis 163°C schmilzt. Absorption im ultravioletten Licht: e241 = 16 950.
Durch chromatographische Aufarbeitungder Mutterlaugen läßt sich die Ausbeute noch merklich erhöhen. Durch alkalische Verseifung erhält man die 21-Hydroxyverbindung vom Schmelzpunkt 134 bis 135°C.
An Stelle der Reinigung über das 21-Acetat kann das nach der Tetrahydropyranylätherhydrolyse erhaltene rohe 16x,21e-Dimethyl-44-pregnen-21-ol-3,20-dion auch durch Chromatographie an Silicagel und Umkristallisieren aus Isopropyläther gereinigt werden. Man erhält so das reine 16cx,21e-Dimethyl-44-pregnen-21-ol-3,20-dion in etwa gleicher Ausbeute.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von in a-Stellung zur Ketogruppe monoalkylsubstituierten Ketosteroiden durch Umsetzung von Ketosteroiden mit Alkylhalogeniden in Gegenwart von Natrium in flüssigem Ammoniak gemäß Hauptpatent 1117112 und den Zusatzpatenten 1 147 224 und 1 150 073, dadurch gekennzeichnet, daßmanan Stelle von Natrium andere Alkalimetalle, insbesondere Lithium und Kalium verwendet.