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Verfahren zur Herstellung von bakterizid wirkenden basischen Phenthiazin-10-carbonsäureestern
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von basischen Äthylthioäthylestem
der Phenthiazin-10-carbonsäure sowie deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen.
Diese neuen basischen Äthylthioäthylester der Phenthiazin-10-carbonsäure der allgemeinen
Formel
worin R für eine niedrigmolekulare Alkylgruppe steht, sind wirksame bakterizide
Mittel. Diese Verbindungen bilden durch Anlagerung von anorganischen und organischen
Säuren Salze und mit niedrigmolekularen Alkylhalogeniden quaternäre Ammoniumsalze.
Brauchbare anorganische Säuren sind z. B. die Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure und jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure, Citronensäure
und Salpetersäure. Flußsäure ist wegen ihrer Giftigkeit nicht brauchbar. Unter den
organischen Säuren, die verwendet werden können, seien die niedrigmolekularen Fettsäuren,
z. B. Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, ferner zweibasische Säuren, wie Malonsäure
oder Bernsteinsäure, Oxysäuren, z. B. Äpfelsäure, und ungesättigte Säuren, z. B.
Maleinsäure, erwähnt. Brauchbare niedrigmolekulare Alkylhalogenide sind z. B. Methylbromid
und Methyljodid.
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Für die praktische Verwendung als bakteriostatisches Mittel wird der
Wirkstoff im allgemeinen mit einem geeigneten Träger, z. B. Pflanzenharzen oder
synthetischen Harzen, Zucker, Stärke, Magnesiumstearat und Würze vereinigt, um kaubare
Tabletten zu bilden.
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Sowohl die durch Säureanlagerung entstandenen Salze und die quaternären
Ammoniumsalze als auch die freien Basen sind antiseptisch wirksam. Bevorzugte Verbindungen
sind Phenthiazin-10-carbonsäure-F,2'-(dimethvlaminoäthylthioäthyl)] - ester,
Phenthiazin - 10 - carbonsäure - [2#-(diäthylaminoäthylthioäthyl)l-ester
und Phenthiazin-10-carbonsäure- [2'- (diisopropylaminoäthylthioäthyl)]
- ester. Bevorzugte Salze sind die Maleinate, Citrate -und Methobromide.
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Zur Herstellung der neuen basischen Ester wird ein Phenthiazin-10-carbonsäurehalogenid
mit einem durch eine basische Gruppe substituierten Äthylthioäthanol umgesetzt.
Dies wird dadurch leicht bewerkstelligt, daß man die Ausgangsstoffe zusammen in
ein Verdünnungsmittel einbringt und die Reaktionsmischung auf erhöhte Temperaturen,
z. B. etwa 90 bis 1 lO'C, erhitzt. Ein bevorzugtes Verdünnungsmittel
ist das Pyridin. Nach dem Kühlen kann der freie basische Ester durch Zugabe einer
Base, z. B. eines Alkalihydroxyds, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, zur
Reaktionsmischung, die vorher durch Zugabe von Wasser bei einer zur Verhinderung
der Hydrolyse hinreichend niedrigen Temperatur, im allgemeinen bei etwa 32'C, verdünnt
wurde, freigesetzt werden. Der basi§che Ester wird dann leicht gewonnen, indem man
die Reaktionsmischung mit einem organischen Extraktionsmittel extrahiert, dann mit
Wasser wäscht und das Extraktionsmittel zur Isolierung der neuen Verbindung abdampft.
Geeignete Extraktionsmittel sind Äther, Benzol oder Chlorkohlenwasserstoffe, z.
B. Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff.
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Die Salze der basischen Ester werden dadurch leicht hergestellt, daß
man einen geringen Überschuß der Säure, deren Salz erwünscht ist, zu einer Lösung
des freien basischen Esters in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in Äther, zrifügt.
Quaternäre Ammoniumsalze werden in ähnlicher Weise dadurch hergestellt, daß man
zu einer Lösung einer freien Base in einem geeigneten organischen Lösungsmittel
eine Lösung eines Alkylhalogeiiids in einern mit dem erstgenannten Lösungsmittel
mischbaren Lösungsmittel zugibt. Brauchbare Lösungsmittel sind Äther> Aceton und
Methyläthylketone.
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Die neuen Verbindungen weisen eine bakterientötende Wirkung gegenüber
grampositiven und gramnegativen
Bakterien auf. Als bakteriostatische
Mittel sind sie gegenüber einer typischen Gruppe von grampositiven und gramnegativen
Bakterien zwei- bis viermal so wirksam wie die entsprechenden Alkoxyalk-ylester
der Phentlüazin-10-carbonsäure gemäß U§AJatentschrift 2 778 824.
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Als typisches Beispiel seien die minimalen Hemmungskonzentrationen
einer der neuen Verbindungen, und zwar des maleinsauren Phenthiazin-10-carbonsäure-[2'-(dimethylaminoäthylthioäthyl)]-esters,
angegeben, wenn er als bakteriostatisches Mittel gegen eine Reihe von charakteristischen
Bakterien verwendet wird:
| Staphylococcus pyogenes (penicillinemp- |
| findlich) ........................... 3200 |
| Staphylococcus pyogenes (penicillinbestän- |
| dig) ............................... 3200 |
| Sarcina lutea ................ größer als 6400 |
| Streptococcus faecalis ........ größer als 6400 |
| Aerobacter aerogenes ................. 1600 |
| Pseudomonas aeruginosa ............... 3200 |
| Proteus vulgaris ...................... 1600 |
Diese minimalen Hemmungskonzentrationen geben an, in bis zu wieviel Teilen der Nährlösung
(aufgeführte Zahlen) ein Teil der geprüften Substanz eine vollständige Unterdrückung
des Wachstums bewirkt.
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Zu Vergleichszwecken wurden die minimalen Hemmungskonzentrationen
des bekannten Phenthiazin-10-carbonsäure
- [2'
- (dimethylaminoäthoxyäthyl)]
- ester -hydrochlorids gegenüber denselben Bakterien ermittelt:
| Staphylococcus pyogenes (penicillinemp- |
| findlich) ........................... 1600 |
| Staphylococcus pyogenes (penicillinbestän- |
| dig) ............................... 1600 |
| Sarcina lutea ......................... 3200 |
| Streptococcus faecalis ................. 3200 |
| Aerobacter aerogenes ................. 800 |
| Pseudomonas aeruginosa ............... 800 |
| Proteus vulgaris ...................... 800 |
Diese Ergebnisse zeigen, daß die Schwefel enthaltenden erfindungsgemäßen Verbindungen
als bakteriostatische Mittel zwei- bis vierinal so wirksam sind wie die entsprechenden,
Sauerstoff enthaltenden bekannten Verbindungen.
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Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
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Beispiel 1
Es wurde zu einer Suspension von 26,1 g (0,1
Mol) Phenthiazin-10-carbonsäurechlorid in 50 ml wasserfreiem Pyridin tropfenweise
unter Rühren eine Lösung von 17,7g
(0,1 Mol) ß-Diäthylaminoäthylthioäthanol
in 50 ml Pyridin hinzugefügt. Die Zugabe erforderte etwa 20 Minuten, und
die Reaktionsmischung wurde mittels äußerer Kühlung annähernd auf Zimmertemperatur
gehalten.
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Die Temperatur wurde dann innerhalb 30 Minuten auf
90'C erhöht und während 45 Minuten aufrechterhalten. Die Lösungwurde dann
gekühlt und in 400 ml Eiswasser gegossen. Der basische Ester, nämlich Phenthiazin-10
- carbonsäure - [C- (diäthylaminoäthylthioäthyl)] - ester,
wurde aus der Lösung durch Zugabe von Natriumhydroxydlösung freigesetzt. Die Verbindung
wurde mit Äther aufgenommen und durch wiederholte Extraktionen mittels Wasser pyridinfrei
gewaschen. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Abdampfen blieb der basische
Ester in Form einer dunklen, öligen Substanz zurück.
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Ein Teil des Phenthiazin-10-carbonsäure-[2'-(diäthylaminoäthylthioäthyl)j-esters
wurde dann in Äther gelöst und mit der gleichen Gewichtsmenge in Aceton gelöster
Citronensäure behandelt. Es wurde so das Citrat des Phenthiazin-10-carbonsäure-[2'-(diäthylaminoäthvlthioäthyl)]-esters
erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 99 bis
101'C schmilzt (unter Zersetzung).
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Die Analyse bestätigte die Brattoformel
C" H34 -NL2
09 S2
für das eitronensanre Salz.
| Berechnet ... C 54,53 0/0, H 5,76 0/0, S 10,78
%; |
| gefunden ... C 55,17 "/" H 5,93 0/0, S 10,98 0/,. |
Ein weiterer Teil des in Äther gelösten basischen Esters wurde mit Methylbromid
behandelt. Es wurde das Methobromid des Phenthiazin-10-carbonsäure-[2'-(diäthylaminoäthylthioäthyl)]-esters
erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus einer Äthanol-Äther-Mischung bei
155
bis
160'C schmilzt (unter Zersetzung).
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Die Analyse bestätigte die Bruttoformel C"H"N,0,S, Br für das Methobromid.
| Berechnet ... Br 16,06 0/" S 12,89 |
| gefunden ... Br 15,89 Of, S 12,50 |
Beispiel 2 Eine Lösung von
26,1 g (0,1 Mol) Phenthiazin-10-carbonsäurechlorid
in Pyridin wurde gemäß der im Beispiel
1
beschriebenen Verfahrensweise mit
einer Lösung von 16,4
g (0,1 Mol) ß-Dimethylaminoäthylthioäthanol in Pyridin
behandelt. Nach dem Erhitzen, Kühlen, der Zugabe der Natriumhydroxydlösung und Extrahieren
des basischen Esters mit Äther, dem darauffolgenden Waschen und Abdampfen des Lösungsmittels
wie im Beispiel
1 wurden 44
g eines dunklen, schweren Öles isoliert.
Dieses wurde mittels Aluminiumoxyd aus einer 45 II/Oigen Lösung von Benzol in Hexan
chromatographiert, und der so isolierte rohe Ester wurde durch Zugabe von verdünnter
Salzsäure, Extrahieren mit Benzol und anschließendes Freisetzen des basischen Esters
mit Hilfe der Zugabe von Ammoniak weiter gereinigt. Die Extraktion der wäßrigen
Schicht mit Äther und Entfernung des Lösungsmittels ergab
9,5 g Phenthiazin-10-carbonsäure-[2'-(dimethylaminoäthylthioäthvl»-ester
als öliges Produkt.
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Zu einer Lösung des basischen Esters in Äther wurde dann Maleinsäure
im Überschuß zugefügt, wodurch das maleinsanre Salz des Phenthiazin-10-carbonsäure-[2'-(dimethylaminoäthylthioäthyl)i-esters
entstand. Dieses Prodakt bildet weiße Kristalle, die nach dem Umkristallisieren
aus einem Äthanol-Äther-Gemisch bei 106 bis 109'C
schmelzen.
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Die Analyse bestätigte die Bruttoformel C-23H26N2O6S2 für das maleinsaure
Salz.
| Berechnet ... C 56,32 H 5,34 N 5,71 % -, |
| gefunden ... C 56,43 H 5,55 N 5,66 Oil,. |
Beispiel
3
a) Es wurden
99,5 g (0,5 Mol) Diisopropylaminoäthvlchlorid-hydrochlorid
in
100 ml Methanol gelöst. Zu Diener Lösung wurde langsam unter Rühren eine
Lösung von
27 g (0,5 Mol) Natriummethylat in 200 ml Methanol hinzugefügt.
Die vermischten Lösungen wurden dann filtdert, und zum Filtrat wurde tropfenweise
eine Lösung mit einem Gehalt an
39 g (0,5 Mol) Merkaptoäthanol und
27 g
(0,5 Mol) Natriummethylat in
500 ml Methanol zugefügt.
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Die Reaktionsmischung wurde dann unter Rückfluß 2
% Stunden
lang gekocht, worauf sie gekühlt, filtriert und unter vermindertem Druck destilliert
wurde. Es wurde ß-Diisopropylaminoäthylthioäthanol vom Kp.0,3
= 100'C (n1,6
=
1,4879) erhalten. Die Analyse bestätigte die Bruttoformel Cl,H"NOS.
| Berechnet ... N 6,82 0/" S 15,62 0/,; |
| gefunden ... N 6,29 Of, S 15,63 0/,. |
b) Es wurden
26,1 g (0,1 Mol) Phenthiazin-10-carbonsäurechlorid
in
50 ml wasserfreiem Pyridin suspendiert -und tropfenweise unter Rühren
eine Lösung von
20,5 g
(0,1 Mol) ß-Diisopropylaminoäthylthioäthanol
in wasserfreiem Pyridin zugefügt. Es wurde die Verfahrens-weise des Beispiels
1 befolgt. Nach dem Kühlen, der Zugabe von Natriumhydroxydlösung, dem Extrahieren
mit Äther und der Entfernung des Lösungsmittels durch Abdampfen wurden
39 g Phenthiazin-10-carbonsäure-[2'-(diisopropylaminoäthylthioäthyl)]-ester
in Form eines dunklen Öles erhalten. Dieser rohe basische Ester wurde dann mittels
Aluminiumoxyd aus Benzol chromatographiert, dann mit Benzol extrahiert, mit Ammoniak
versetzt, und schließlich wurde der gereinigte basische Ester wiederum mit Äther
extrahiert, wobei im großen und ganzen die Verfahrensweise des Beispiels 2 befolgt
wurde. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der gereinigte basische Phenthiazin-10-carbonsäure-
[2'- (diisopropylaminoäthylthioäthyl)j-ester als öliges Produkt gewonnen.
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Durch Behandlung einer kleinen Menge des basischen Esters mit einer
überschüssigen Menge von in Aceton gelöster Citronensäure wurde das citronensaure
Salz des Phenthiazin-10-carbonsäure-[2'-(düsopropylaminoäthylthioäthyl)]-esters
hergestellt. Dieses wurde durch Lösen in Isopropanol und darauffolgendes Ausfällen
aus dieser Lösung durch Zugabe von Äther gereinigt, so daß das gereinigte Salz als
ein weißer, amorpher und bei 49 bis 54'C schmelzender fester Stoff anfällt.
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Die Analyse bestätigte die Bruttoformel C"H.,N.0.S2 für das citronensaure
Salz.
| Berechnet ... N 4,50 0/" S 10,29 0/,; |
| gefunden ... N 4,62 0/" S 10,210/,. |