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Verfahren zur Spaltung von racemischem a-Oxy-ß,ß-dimethyl-y-butyrolacton
in seine d(-)- und 1(+)-Stereomeren Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren
zur Spaltung von racemischem a-Oxy-ß,ß'-dimethyl-y-butyrolakton in seine d(-)- und
1(-r)-Stereomeren durch Umsetzung des Racemats mit d(-)-Galaktamin bei erhöhter
Temperatur, Trennung des erhaltenen Gemisches aus (-)-N-d-Dulcityl-l- und (-r)-N-d-Dulcityl-d-(a,y-dioxyß,ß-dimethylbutyramid)
und Hydrolyse der isolierten Amide.
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Es sind bereits mehrere Verfahren zur Trennung von racemischem a-Oxy-ß,ß-dimethyl-y-butyrolakton
in seine optischen Antipoden bekannt. Diese Verfahren verwenden zur Spaltung des
Racemats jedoch Alkaloide, wie Chinin, Brucin, Chinidin, Chinchonin, Chinchonidin,
Strychnin und Ephedrin, die im allgemeinen durch komplizierte Extraktionsverfahren
aus Pflanzen gewonnen werden, deren Vorkommen sehr begrenzt ist und deren Zugänglichkeit
in Zeiten politischer und wirtschaftlicher Krisen stark beeinträchtigt werden kann.
Ein weiterer wesentlicher Nachteil bei der Verwendung von Alkaloiden ist deren Toxizität,
die in manchen Fällen außerordentlich hoch ist. So stellt z. B. Brucin, das sehr
häufig zur Spaltung racemischer Verbindungen verwendet wird, ein äußerst giftiges
Alkaloid dar, das bei seiner Anwendung außerordentliche Vorsichtsmaßnahmen erfordert.
Im Gegensatz zu diesen Alkaloiden ist das im erfindungsgemäßen Verfahren verwendete
Galaktamin völlig ungiftig und außerdem leicht aus billigen und gut zugänglichen
Verbindungen, nämlich Galaktose und Ammoniak, herstellbar.
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Nach einem weiteren Verfahren wird die Trennung von racemischem a-Oxy-ß,ß-dimetliyl-y-butyrolakton
mit Diacylweinsäure durchgeführt. Dieses Verfahren hat jedoch den Nachteil, daß
es zusätzlich eine Pyridinbehandlung erfordert, die die Trennung in die Isomeren
nicht nur kompliziert, sondern auch verteuert.
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Der Einfachheit halber werden in der nachfolgenden Beschreibung das
racemische a-Oxy-ß,ß-dimethyly-butyrolakton als d,l-Pantolakton, die entsprechenden
optischen Antipoden als d(-)-Pantolakton und 1(+)-Pantolakton und das (-)-N-d-Dulcityl-l-
und (+) -N-d-Dulcityl-d- (a, y-dioxy-ß,ß-dimethylbutyramid) als (-)-Dulcitylpantamid
bzw. (+)-Dulcitylpantamid bezeichnet.
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d(-)-Pantolakton ist für die Synthese der physiologisch aktiven d(+)-Pantothensäure
und deren Salze von Bedeutung. Diese werden durch Behandlung des obengenannten Isomeren
mit ß-Alanin oder dessen Salzen hergestellt. 1(-)-Pantothensäure ist therapeutisch
inaktiv. Es ist daher erwünscht, vor der Umsetzung mit ß-Alanin oder dessen Salzen
das d,l-Pantolakton in den 1(+)- und d(-)-Bestandteil zu spalten.
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Erfindungsgemäß wird racernisches Pantolakton (Stiller und Mitarbeiter,
»Journal of American Chemical Socicty, Bd. 62 [1940], S. 1785) mit d(-)-Galactamin
behandelt, wobei die neuen diastereoisomeren Dulcitylpantamide der Formel
entstehen. Sie werden in bekannter Weise, z. B. durch fraktionierte Kristallisation,
Gegenstromextraktion oder ehr )matographisch getrennt und die getrennten Diastereoisomeren
unter Bildung von 1(+)- bzw. d(-)-Pantolakton hydrolysiert. Das erfindungsgemäße
Verfahren kann auch auf Ausgangsstoffe angewendet werden, die das 1(+)- und d(-)-Pantolakton
in einem anderen als dem racemischen Verhältnis enthalten.
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Das neue (-)-Dulcitylpantamid ist auch für die Herstellung von d(-)-Pantolakton
brauchbar. Hierbei wird zunächst das (-)-Dulcitylpantamid hydrolysiert und das
erhaltene
1(+)-Pantolakton racemisiert, indem man es mit alkoholischer Natronlauge nach dem
von Stiller und Mitarbeitern beschriebenen Verfahren erhitzt, wobei weiteres d,1-Pantolakton
gebildet wird, das unter Gewinnung von zusätzlichem d(-)-Pantolakton in erfindungsgemäßer
Weise gespalten werden kann.
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Das verfahrensgemäß verwendete d(-)-Galactamin kann nach dem von Roux
in »Annales de Chimie et de Physiquea, Bd. 8, S. 1 und 142 [1904] beschriebenen
Verfahren hergestellt werden.
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Das Verfahren der Erfindung wird vorteilhaft in der Weise durchgeführt,
daß man d(-)-Galactamin mit d,1-Pantolakton in Gegenwart eines inerten organischen
Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äthylenglykol, Propylenglykol,
2-Methoxyäthanol, 2-Äthoxyäthanol oder Diäthylenglykol-monoäthyläther, vorzugsweise
in Gegenwart von Äthanol, erhitzt. Das d(-) - Galactamin und d,1 - Pantolakton können
in stöchiometrischen Mengen verwendet werden; im allgemeinen ist es jedoch vorteilhaft,
einen Überschuß an d,1-Pantolakton zu verwenden. Gegebenenfalls kann das überschüssige
Pantolakton in irgendeiner Reaktionsstufe zurückgewonnen werden, indem man das Reaktionsprodukt
in Wasser löst und mit einem organischen Lösungsmittel, z. B. mit einem chlorierten
Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Äthylendichlorid, Chloroform, oder einem
aliphatischen Äther, wie Diäthyläther, Diisopropyläther oder Dibutyläther, extrahiert.
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Im allgemeinen wird die Kondensation des d(-)-Galactamins mit dem
d,l-Pantolakton beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt, obwohl
auch andere Temperaturen zwischen etwa 50 und 225° C, vorzugsweise zwischen etwa
70 und 100° C, geeignet sind. Vorteilhaft wird die Reaktion innerhalb etwa 2 bis
20 Stunden durchgeführt, wobei in üblicher Weise niedrigere Reaktionstemperaturen
längere Reaktionszeiten erfordern.
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Danach werden das (-)- und (+)-Dulcitylpantamid durch Gegenstromextraktion,
Chromatographieren und bzw. oder Kristallisieren voneinander getrennt. Gewöhnlich
genügt eine einfache fraktionierte Kristallisation. Zweckmäßig -wird, um bereits
vorhandene Kristalle zu entfernen, das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat
anschließend weiterbehandelt, z. B. gekühlt und bzw. oder konzentriert, wobei weitere
Mengen Kristalle ausgeschieden werden. Die hierbei erhaltenen Kristalle können durch
Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie absolutem Äthanol, Isopropanol,
2-Methoxyäthanol, Diäthylenglykolmonoäthyläther, vorzugsweise absolutem Äthanol,
gereinigt werden.
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Die Spaltung kann man auch dadurch erreichen, daß man die Ausgangsmaterialien
ohne Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 100 bis 200° C, vorzugsweise von
etwa 125 bis 150° C, schmilzt. Die Reaktion wird dabei normalerweise innerhalb etwa
1 bis 4 Stunden durchgeführt. Niedrigere Reaktionstemperaturen erfordern, wie üblich,
längere Reaktionszeiten. Das als brauner Sirup erhaltene Reaktionsprodukt wird in
Wasser gelöst und überschüssiges Pantolakton durch Extraktion mit einem organischen
Lösungsmittel, wie oben beschrieben, zurückgewonnen. Das Wasser wird durch Vakuumdestillation
entfernt und der zurückbleibende Sirup mit wenig inertem Lösungsmittel, wie Äthanol,
Isopropanol, 2-Methoxyäthanol, Diäthylenglykolmönoäthyläther, vorzugsweise mit Äthanol,
aufgenommen. Anschließend führt man die Trennung der Diastereoisomeren in der oben
beschriebenen Weise dusch.
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Die erhaltenen (-)- und (-L)-Dulcitylpantamide können leicht in bekannter
Weise mit Säuren, z. B. mit Salzsäure, Schwefelsäure;- p-Toluolsulfönsäure u. dgl.,
hydrolysiert werden. Die Hydrolyse der Diastereoisomeren führt zur Bildung von (-f-)-
bzw. (-)-Pantolakton und d(-)-Galactamin. Die Hydrolyse wird bei etwa 25 bis 125°
C, vorzugsweise bei etwa 50 bis 100° C, durchgeführt. Das Pantolakton kann durch
Extraktion mit einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Äthylendichlorid
oder Chloroform, aus de Hydrolysat gewonnen werden. Das in der wäßrigen Phase befindliche
d(-)-Galactaminsalz kann mittels üblicher Verfahren zurückgewonnen und erneut zur
Spaltung von Racemat verwendet werden.
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Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel
Herstellung von reinem (+)-Dulcitylpantamid 0,585 g (0,00323 Mol) d(-)-Gelactamin
und 0,763 g (0,00587 Mol; 81 Molprozent Überschuß) d(-)-Pantolakton wurden 4 Stunden
in einem Reagenzglas auf einem Dampfbad geschmolzen. Die beim Abkühlen entstandene
harte glasartige Masse wurde zerkleinert und mit etwa 4 ccm absolutem Äthanol angeschlämmt.
Anschließend wurde alles bis auf etwa 10 mg in 12 ccm heißem Äthanol in Lösung gebracht.
Das Ganze wurde über Nacht stehengelassen, wobei sich reichlich weißer Niederschlag
bildete. Dieser wurde abfiltriert, durch Dekantieren mit Äthanol gewaschen und anschließend
getrocknet. Die Ausbeute betrug 0,682 g [68 °/a, bezogen auf das d(-)-Gelactamin]
; Schmelzpunkt 115 bis 116°C. Die Umkristallisation aus heißem absolutem Äthanol
ergab 0,56 g (-E-)-Dulcitylpantamid mit einem Schmelzpunkt von 117 bis
118'C
und einer spezifischen Drehung von + 11 ° (C = 4 °/o Wasser) bei 25°C.
Es hatte folgende Zusammensetzung: Berechnetfür C1zH250sN. . C 46,29,
H8,09, N4,50;
gefunden . . . . . . . . . . . . . . . C46,38, 1 18,12, N4,66.
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1,412 g (0,0078 Mol) d(-)-Galactamin, 1,35 g (0,0104 Mol; 33 Molprozent
Überschuß) 1(+)-Pantolakton und 75 ccm absolutes Äthanol wurden in einen 3-Hals-Rundkolben
gebracht, der mit einem mechanischen Rührer und einem durch ein Calciumchloridrohr
gegen Feuchtigkeit geschützten Kühler versehen war. Das Reaktionsgemisch wurde unter
Rühren 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene trübe, gelbe Lösung wurde
durch Zentrifugieren geklärt und bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Das
abgeschiedene rohe (-)-Dulcitylpantamid wurde abzentrifugiert; es wog 0,74 g und
hatte im Wasser eine spezifische Drehung von -20°. Die Mutterlauge wurde auf etwa
35 ccm eingeengt. Nach einwöchigem Stehen bei Raumtemperatur wurden 0,942g [39°/0,
-bezogen auf das d(-)-Galactamin] (-)-Dulcitylpantamid entfernt. Diese Verbindung
hatte einen Schmelzpunkt von 122 bis 123°C und im Wasser von 25°C eine spezifische
Drehung von -33°C. Berechnet für C12H250sN. . C 46,29, H8,09, N4,50;
gefunden
. . . . . . . . . . . . . . . C46,63, H8,10, N4,24.
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Spaltung von d,l-Pantolakton a) 17,4 g (0,134 Mol) d,1-Pantolakton,
11,2 g (0,062 Mol) d(-) -Galactamin und 200 ccm absolutes Äthanol wurden in einen
500 ccm fassenden 3-Hals-Rundkolben gebracht. Das Reaktionsgemisch wurde unter kräftigem
Rühren 7 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Das erhaltene trübe Gemisch
wurde filtriert, wobei man ein klares, hellgelbes Filtrat (p$ = 8) erhielt. Der
Alkohol wurde unter vermindertem Druck entfernt und der zurückgebliebene Sirup in
40 ccm heißem Wasser aufgenommen; der Überschuß an Pantolakton wurde durch fünfmalige
Extraktion mit je 40 ccm Methylenchlorid entfernt. Die vereinigten Methylenchloridextrakte
wurden
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einer halbfesten
Substanz eingeengt. Die wäßrige Lösung wurde darauf unter reduziertem Druck zu einem
viskosen, hellgelben Sirup eingeengt, der durch dreimalige Destillation mit je 50
ccm absolutem Äthanol getrocknet wurde. Der trockene sirupartige Rückstand wurde
in 65 ccm absolutem Äthanol aufgenommen und die erhaltene Lösung mit (-)-Dulcitylpantamid
vom Schmelzpunkt 122 bis 123°C geimpft und bei 3°C aufbewahrt. Innerhalb von 2 Wochen
wurden fünfmal Kristalle entfernt (s. Tabelle 1, unten). Nach Entfernung des Kristallisats
E wurde die Mutterlauge zu einem Sirup eingeengt; die Infrarotanalyse ergab, daß
dieser im wesentlichen aus Dulcitylpantamid bestand. Der Rückstand (7,2 g, 37,5
°/°) wurde in 25 ccm Wasser gelöst und die erhaltene Lösung mit Methylenchlorid
extrahiert. Die wäßrige Phase wurde zur Entfernung des restlichen Methylenchlorids
im Vakuum behandelt und dann durch eine Säule aus Aktivkohle und Diatomeenerde (1
: 2 Gewichtsteile) geleitet. Die goldgelbe Farbe der wäßrigen Lösung verschwand
bei dieser Behandlung. Die abfließende Lösung wurde unter vermindertem Druck zu
einem viskosen Sirup eingeengt, der in 18 ccm heißem absolutem Äthanol aufgenommen
wurde. Die erhaltene Lösung wurde mit (+)-Dulcitylpantamid geimpft und 2 Tage bei
3'C unter Bildung von 2,04 g (10,6 °/o) hochschmelzendem, polymorphem (-)-Dulcitylpantamid
aufbewahrt. Schmelzpunkt 149 bis 152°C; spezifische Drehung in Wasser von 25°C =
-25° (Kristallisat F). Das hochschmelzende polymorphe Produkt besaß nach dreimaligem
Umkristallisieren aus Äthanol und Wasser einen Schmelzpunkt von 162 bis 165°C und
bei 25°C eine spezifische Drehung in Wasser von -33°. Die Analyse ergab folgende
Werte: Berechnet für C"Hsa0sN. . C 46,29,
H8,09, N4,50; gefunden . . . .
. . . . . . . . . . . C46,20,
1 18,60, N4,37.
| Tabelle 1 |
| Spaltung von d,l-Pantolakton mit d(-)-Galactamin |
| Theoretische Amide 19 g |
| Kristallisat |
| A I B C I D ( E I F |
| Gewicht (g) ...................................... 6,65 1,43
2,05 j 0,5 1,0 2,04 |
| Gewonnenes Dulcitylpantamid (Gewichtsprozent der |
| Theorie) ........................................ 34,5 7,4
10,6 2,6 5,4 10,6 |
| Schmelzpunkt (°C)................................. 107,5 bis
100 bis 111 bis 115 bis 92 bis 149 bis |
| 112 106 117 122 102 152 |
| 25 0 0 0 0 0 0 |
| d (+)-Bestandteil (°/°). . .. .... . . ..... . . ... . ...
. ... . . 71 30 12 10 75 19 |
| 1 (-)-Bestandteil (o/°) . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . 29 70 88 90 25 81 |
| Gewonnenes d(+)-Isomeres (Gewichtsprozent) ....... 49 4,44
2,64 0,52 8,1 4,03 |
| Gesamtgewichtsprozent d(+)-Isomeres . ... . .. . . ... . ..
49 53,4 56 56,5 64,5 68,5 |
| Gewonnenes 1(-)-Isomeres (Gewichtsprozent) ........ 20 10,3
18,6 4,67 2,70 18,2 |
| Gesamtgewichtsprozent l(-)-Isomeres ............... 20 30,3
48,9 53,5 56,2 74,4 |
Der Prozentsatz der (+)- und (-)-Dulcitylpantamidbestandteile wird durch folgende
Gleichung bestimmt: (+)-Bestandteil # [a]
m - (-
33)
°/o (-
33) - (+ 11) °/° (-)-Bestandteil = 100 - °/° (--)-Bestandteil, in
der [a].,,
-33 und + 11 folgende Bedeutung haben: [a] m = spezifische Drehung in 1 bis 5 °i°
Wasserlösung des betreffenden Kristallisates; + 11 = spezifische Drehung des reinen
(+)-Dulcitylpantamids; -33 = spezifische Drehung des reinen (-)-Dulcitylpantamids.
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Die Gewichtsprozente an reinem (+)- und (-)-Dulcitylpantamid werden
dadurch ermittelt, daß man den Prozentsatz (+)- und (-)-Bestandteil jedes Kristallisates
mit den erhaltenen theoretischen Gewichtsprozenten Dulcitylpantamid multipliziert
und den erhaltenen Wert mit 2 multipliziert. Das Ergebnis wird mit 2 multipliziert,
da die Gesamtmenge der Amide mit 50 °/° (+)- und 50°/° (-)-Dulcitylpantamid angenommen
wird, so daß eine Verdoppelung des erzielten Ergebnisses die Gewichtsprozente auf
eine 100-0/,-Basis bringt.
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Die wirtschaftliche Bedeutung des erfindungsgemäßen Verfahrens wurde
durch die Entdeckung des hochschmelzenden, polymorphen (-)-Dulcitylpantamids (Schmelzpunkt
= 162 bis 165°C; [a]D = -33° in Wasser) wesentlich erhöht. Vorher führte die fraktionierte
Kristallisation nur zu verhältnismäßig geringen Ausbeutenan (+)-Dulcitylpantamid
[s. unter a) und Tabelle 1], die mit verhältnismäßig großen Mengen (-)-Dulcitylpantamid
vermischt waren (s. Kristallisat A in Tabelle 1). Sobald die Konzentration des (+)-Dulcitylpantamids
geringer wurde als die des niedrigschmelzenden polymorphen (-)-Dulcitylpantamids
(Schmelzpunkt = 122 bis 123°C; [a]ö = -33° in Wasser), was gewöhnlich dann eintrat,
wenn etwa 10 bis 20 °/° (+)-Dulcitylpantamid aus der Lösung auskristallisiert waren,
begann auch das (-)-Isomere auszukristallisieren. Dies führte zu einem verunreinigten
Produkt. Das Kristallisat F in Tabelle 1 führte zu der überraschenden Entdeckung
des hochschmelzenden polymorphen (-)-Dulcitylpantamids, das in gereinigtem Zustand
die gleiche optische Drehung besitzt, wie das niedrigschmelzende polymorphe (-)-Dulcitylpantamid,
aber eine wesentlich geringere Löslichkeit hat als das (+)-Isomere. Nachfolgende
Versuche führten daher zur Abscheidung des größten Teils des hochschmelzenden polymorphen
(-)-Dulcitylpantamids im ersten Kristallisat und des größten Teils des (+)-Dulcitylpantamids
im zweiten Kristallisat [vgl. b) und Tabelle 2]. Die relativ geringe Löslichkeit
des neuen hochschmelzenden polymorphen (-)-Dulcitylpantamids im Vergleich' zu der
des (+)-Dulcitylpantamids und des niedrigschmelzendenpolymorphen (-)-Dulcitylpantamids
ist vorzüglich für eine anfängliche Abscheidung , des (-)-Dulcitylpantamids geeignet
und führt demzufolge zu verbesserten Ausbeuten und geringerer Verunreinigung des
(+)-Dulcitylpantamids in den nachfolgenden Kristallisaten.
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b) 100 g (0,77 Mol; 100 °/° .Überschuß) d,l-Pantolakton und 500 ccm
absolutes Äthanol wurden unter Stickstoff
in einen 1-1-Dreihalskolben
gebracht, der mit einem mechanischen Rührer und einem Kühler versehen war. Zur Trocknung
des Systems wurden etwa 100 ccm Äthanol durch Destillation entfernt. Darauf wurde
die Lösung unter den Siedepunkt gekühlt und 70 g (0,387 Mol) d(-)-Galactamin zugegeben.
Die Suspension wurde 17,5 Stunden unter Stickstoff bei Rückflußtemperatur kräftig
gerührt. Das Reaktionsgemisch (p$ = 7) wurde auf etwa 23°C gekühlt. Man erhielt
47,2 g (39% der Theorie; Kristallisat A in Tabelle 2) Dulcitylpantamid mit einem
Schmelzpunkt von 161,5 bis 163,5°C und einer spezifischen Drehung bei 25°C in Wasser
von -30°, was besagt, daß das Dulcitylpanta.mid einen Gehalt von 930/0 (-)-Dulcitylpantamid
und 70/, (+)-Dulcitylpantamid besaß.
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Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck zu einem Sirup eingeengt,
der in 200 ccm warmem Wasser aufgenommen wurde. Die wäßrige Lösung wurde sechsmal
mit je 125 ccm Methylenchlorid extrahiert. Die erhaltenen Methylenchloridextrakte
wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem halbfesten Stoff,
der aus 50 g (100 0/0) zurückgewonnenem, überschüssigem Pantolakton bestand, eingeengt.
Die wäßrige Phase wurde unter reduziertem Druck zu einem dunkelorangefarbenen Sirup
konzentriert, der durch Destillation mit etwa 100 ccm absolutem Äthanol getrocknet
wurde. Der getrocknete zurückgebliebene Sirup wurde in 200 ccm heißem absolutem
Äthanol aufgenommen und die erhaltene Lösung mit dem hochschmelzenden polymorphen
(-)-Dulcitylpantamid geimpft und 4 Stunden bei 3°C stehengelassen. Die ausgeschiedenen
Kristalle wurden abfiltriert, mit absolutem Äthanol gewaschen und in einem Vakuumofen
bei 50°C getrocknet. Das erhaltene Produkt wog 34,1 g (28,5%; Kristallisat B) und
hatte einen Schmelzpunkt von 112 bis 115°C und bei 25°C eine spezifische Drehung
von -E- 9° (C = 2 0/0; Wasser), d. h., sein Gehalt an (+)-Dulcitylpantamid betrug
95,2% und sein Gehalt an (-)-Dulcitylpantamid 4,80/,.
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Die Mutterlauge wurde in einem Kühlschrank über Nacht stehengelassen,
worauf sich ein drittes Kristallisat ausschied. Das hierbei erhaltene Produkt (Kristallisat
C) wog 6,6 g (5,50/0) und hatte einen Schmelzpunkt von 120 bis 135°C und bei 25°C
eine spezifische Drehung von -7° (C = 1,9%; Wasser), was besagt, daß es 59% (+)-Dulcitylpantamid
und 41% (-)-Dulcitylpantamid enthielt.
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Die Mutterlauge wurde unter reduziertem Druck auf etwa 125 ccm eingeengt.
Das Konzentrat wurde mit dem hochschmelzenden polymorphen (-)-Dulcitylpantamid geimpft
und über Nacht bei 3°C stehengelassen. Die hierbei erhaltenen Kristalle (Kristallisat
D) wogen 5,9 g (4,9 0/0), hatten einen Schmelzpunkt von 148 bis 153°C und bei 25°Cl
eine spezifische Drehung von -23° (C=20/,); Wasser), was einem Gehalt von 77"/,)
(-)-Dulcitylpantamid und 23 0/0 (+)-Dulcitylpantamid entspricht.
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Die Mutterlauge wurde auf ein Volumen von 50 ccm eingeengt und 3 Stunden
bei 3°C stehengelassen, worauf sich ein fester Stoff abschied, der nur schwer filtriert
werden konnte. Da dieses Material klebrig und amorph war, wurde es aus etwa 75 ccm
absolutem Äthanol umkristallisiert, wobei man ein fünftes Kristallisat erhielt.
Das gewonnene Produkt (Kristallisat E) wog 7,5 g (6,2 0/0) und hatte einen Schmelzpunkt
von 103 bis 111 ° C und bei 25°C eine spezifische Drehung von -f- 9° (C = 1,89 0/0;
Wasser), was einem Gehalt von 95,2 0/0, (+)-Dulcitylpantamid und 4,8 0/0 (-)-Dulcitylpantamid
entspricht.
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Die restliche Mutterlauge, aus der fünf Kristallisate erhalten worden
waren, wurde zu einem Sirup eingeengt, nach dessen Verreiben mit Äthanol ein sechstes
Kristallisat (Kristallisat F) erhalten wurde. Diese Kristalle wogen 1,4g (1,20/0)
und hatten einen Schmelzpunkt von 162,5 bis 164°C und bei 25°C in Wasser eine spezifische
Drehung von -32°, was einem Gehalt von 98 0/0, (-)-Dulcitylpantamid und 2 0/0 (+)-Dulcitylpantamid
entspricht.
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c) 15,6 g d,l-Pantolakton und 18,1 g d(-)-Galactamin wurden unter
häufigem Aufwirbeln 2 Stunden bei 125'C geschmolzen. Das als brauner Sirup erhaltene
Reaktionsgemisch wurde in 50 ccm Wasser gelöst und das überschüssige Pantolakton
mit Methylenchlorid extrahiert. Das Wasser wurde unter reduziertem Druck entfernt
und der zurückbleibende Sirup in sehr wenig heißem absolutem Äthanol aufgenommen.
Die heiße Lösung wurde mit dem hochschmelzenden (-)-Dulcitylpantamid geimpft und
die Spaltung, wie unter b) beschrieben, durchgeführt.
| Tabelle 2 |
| Spaltung von Pantolakton mit d(-)-Galactamin |
| Theoretische Menge Amide 120 g |
| Kristallisat |
| A I B I C I D I E I F |
| Gewonnenes Dulcitylpantamid (Gewichtsprozent) ......
39 28,5 5,5 4,9 6,2 1,2 |
| Gesamtgewichtsprozent der Theorie....... . ...... .... 39 67,5
73,0 77,9 84,1 85,3 |
| Schmelzpunkt (°C)................................. 161 bis
112 bis 120 bis 148 bis 103 bis 162 bis |
| 163 115 135 153 111 164 |
| [a] D in H20 ...................................... -30° +9°
-7° -23° +9° -32° |
| d(+)-Bestandteil (0/0) .. , . . . . . . . . . . . . . . . .
. . , ....... 7 95,2 59 23 95,2 2 |
| 1(-)-Bestandteil (0/0) ............................. 93 4,8
41 77 4,8 98 |
| Gewonnenes d(+)-Isomeres (0%) ................... 5,5 54 6,5
2,3 11,0 0,5 |
| Gesamtgewichtsprozent d(+)-Isomeres .............. 5,5 59,5
66,0 68,3 79,3 79,8 |
| Gewonnene Gewichtsprozent 1(-)-Isomeres .......... 72,5 2,7
4,5 7,5 0,6 2,4 |
| Gesamtgewichtsprozent l(-)-Isomeres . . . . . . . . . . . .
. , . 72,5 75,2 79,7 87,2 87,8 90,2 |
| Ausbeute an Lacton nach Hydrolyse ............... 93,7 |
| [a] D des Lactons in H20 . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . -47,6 |
| Zusammensetzung des Lactons ..................... , 97,6D |
Hydrolyse des (+)-Dulcitylpantamids 31 g (+)-Dulcitylpantamid wurden
in 100 ccm 7°/oiger Salzsäure 3 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Darauf wurde
die Lösung 17,5 Stunden kontinuierlich mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wurde
zur Trockne eingeengt und ergab 8,5 g weiße Kristalle. Der wäßrigen Phase wurden
25 ccm 10°/oige Salzsäure zugesetzt, wonach nochmals 1,5 Stunden auf einem Dampfbad
erhitzt wurde. Anschließend wurde sie fünfmal mit je 60 ccm Methylenchlorid extrahiert;
die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der
getrocknete Methylenchloridextrakt wurde mit den obenerwähnten weißen Kristallen
gemischt und das Methylenchlorid unter vermindertem Druck abgedampft. Die vereinigten
Kristalle wogen nun 11,5 g (88,5 °/a Ausbeute). Eine Probe dieses Materials hatte
nach dem Sublimieren bei 25° C in Wasser eine spezifische Drehung von -47,6°, was
einem d(-)-Pantolakton von 97,6°/oiger Reinheit entspricht.
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Die wäßrige Phase aus der obigen Extraktion wurde unter reduziertem
Druck zur Trockne eingeengt und die zurückgebliebene feste Masse mit Methylenchlorid
verrieben, um das restliche Pantolakton zu entfernen. Die Verdampfung des Methylenchlorid-Extraktes
ergab 0,68 g (5,20/',) d(-)-Pantolakton. Die Gesamtausbeute an gewonnenem Pantolakton
betrug 93,7 °/o.
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Die das Galactamin-Chlorhydrat enthaltende saure Phase wurde bei 20
mm Druck und 50° C behandelt, um die letzten Spuren Salzsäure zu entfernen. Das
so erhaltene Galactamin-Chlorhydrat wurde in 500 ccm entionisiertem Wasser gelöst
und die Lösung (0,2 n) durch eine Schicht eines in Hydroxydform vorliegenden Anionen-Austauscherharzes
geleitet. Die Durchflußgeschwindigkeit wurde auf etwa 5 ccm je Minute (Raumgeschwindigkeit
etwa 0,04 ccm je ccm Harz je :Minute) eingestellt. Die Säule wurde darauf mit Wasser
gewaschen, bis der pH-Wert des abfließenden Materials 7,5 betrug. Anschließend wurde
der wäßrige Abfluß unter reduziertem Druck in einer Stickstoffatmosphäre zur Trockne
eingeengt. Der weiße kristalline Rückstand, d(-)-Galactamin, wurde durch wiederholte
Destillation mit absolutem Äthanol (etwa 500 ccm insgesamt) und schließlich durch
Evakuieren mit einer Ölpumpe getrocknet, wobei 17,3 g (95,5 °/o) d(-)-Galactamin
mit einem Schmelzpunkt von 142 bis 146° C erhalten wurden.
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Unter Verwendung des gewonnenen d(-)-Galactamins kann nach dem oben
beschriebenen Verfahren ein (+)-Dulcitylpantamid mit einem Schmelzpunkt von 112
bis 116°C und einer spezifischen Drehung von --f-9° in Wasser von 25° C in 89"/oiger
Ausbeute erhalten werden. Hydrolyse des hochschmelzenden (-)-Dulcitylpantamids 6,6
g des hochschmelzenden polymorphen (-)-Dulcitylpantamids mit einem Schmelzpunkt
von 160 bis 162,5° C und einer spezifischen Drehung von -30° in Wasser [930/(, (-)-Dulcitylpantamid]
wurden 3 Stunden auf einem Dampfbad in 25 ccm l0a/oiger Salzsäure erhitzt und die
erhaltene Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die wäßrige Lösung
wurde viermal mit je 25 ccm Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte
wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anscldießend zur Trockne eingeengt,
wobei 2,26 g Pantolakton (80 °/o Ausbeute) zurückblieben. Dieses Material, das unter
hohem Vakuum sublimierte, hatte einen Schmelzpunkt von 86,6 bis 90°C und eine spezifische
Drehung in Wasser von -f-43° bei 25° C [93 % optisch reines 1(+)-Pantolakton].
Hydrolyse des niedrigschmelzenden (-)-Dulcitylpantamids 0,18 g des niedrigschmelzenden
polymorphen (-)-Dulcitylpantamids mit einem Schmelzpunkt von 117 bis 119° C und
einer spezifischen Drehung von -29° in Wasser wurden mit 1 ccm Salzsäure und 4 ccm
Wasser 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt und die erhaltene Lösung 8 Stunden bei
etwa 25° C stehengelassen. Danach wurde die Lösung dreimal mit je 20 ccm Methylenchlorid
extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und anschließend zur Trockne eingeengt. Das zurückbleibende Pantolakton, das unter
hohemVakuum sublimierte, hatte einen Schmelzpunkt von etwa 85° C und in Wasser von
25° C eine spezifische Drehung von +39° (890/, optisch; reines l(-L)-Pantolakton).
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Das niedrigschmelzende polymorphe (-)-Dulcitylpantamid kann in der
nachfolgend angegebenen Weise durch Kochen mit Äthanol in das erwünschte hochschmelzende
polymorphe Produkt übergeführt werden.
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Eine Probe (-)-Dulcitylpantamid mit einem Schmelzpunkt von 111 bis
117° C und einer spezifischen Drehung in Wasser von -29° wurde 6,5 Stunden in Äthanol
unter Rückfluß erhitzt. Dabei wurde ein kristalliner, fester Stoff aus der heißen
Lösung abgeschieden. Das kristalline Material wurde abfiltriert. Es schmolz darauf
bei 165,5 bis 167° C. Die Mutterlauge wurde auf 3° C gekühlt, worauf weiteres hochschmelzendes
polymorphes Produkt erhalten wurde, dessen Schmelzpunkt bei etwa 158° C lag und
dessen spezifische Drehung in Wasser von 25 bis 30° C betrug.
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Die Existenz der polymorphen Form des (-)-Dulcitylpantamids ist durch
die thermische Überführbarkeit der labileren niedrigschmelzenden polymorphen Form
in die stabilere hochschmelzende Form sowie die Identität der durch Hydrolyse der
beiden polymorphen Formen entstehenden Produkte, nämlich des d(-)-Galactamins und
Pantolaktons, eindeutig bewiesen. In Übereinstimmung hiermit steht, daß der Schmelzpunkt
des stabileren, hochschmelzenden polymorphen Stoffes durch den niedrigschmelzenden
polymorphen Stoff nicht herabgesetzt wird. Die potentiometrische Titration des hochschmelzenden
polymorphen Stoffes zeigte außerdem, daß die Verbindung im wesentlichen neutral
war und weder Salzsäure noch Natronlauge verbrauchte, also kein Dulcityl-Ammoniumpantoat
ist, wrie zuerst angenommen worden war.