DE964238C - Verfahren zur Herstellung von reinen Oxytetracyclinverbindungen - Google Patents

Description

AUSGEGEBEN AM 23. MAI 1957

P 10395 IVh/12 ο

Die Erfindung bezieht sich auf die Reinigung von Oxytetracyclin (bekannt unter dem Warenzeichennamen »Terramycin«) über seine neuen metallorganischen Komplexsalze.

Oxytetracyclin ist ein verhältnismäßig neues Antibiotikum, dessen Herstellung erstmalig in der USA.-Patentschrift 2 516 080 beschrieben wurde. Es ist amphoter und bildet daher sowohl mit Säuren Salze,.z. B. das Hydrochlorid, sowie mit Basen, z. B. das Natriumsalz. Viele dieser Verbindungen sind therapeutisch wirksam, können für Ernährungszwecke ausgenutzt werden und spielen als Zwischenprodukte bei der Gewinnung und Reinigung von Oxytetracyclin aus den rohen stark verdünnten Gärlösungan eine Rolle.

Nach dem in der USA.-Patentschrift 2 649 480 beschriebenen Verfahren kann Oxytetracyclin aus seinen verdünnten- wäßrigen Lösungen durch Zusatz verschiedener Arylazosulfonsäurefarbstoffe gewonnen werden. Das erfindungsgemäße Verfahren ist jedoch wirksamer als das bekannte Verfahren und vermeidet außerdem die Verwendung teurer organischer Farbstoffe. Hinzu kommt noch, daß bei dem Verfahren der USA.-Patentschrift auch die letzten Spuren des verwendeten Farbstoffes entfernt werden müssen, bevor das Antibiotikum therapeutisch angewendet werden kann, was das Verfahren sehr erschwert. Das bekannte Verfahren wurde niemals in technischem Maßstab ausgeführt, während sich das erfindungsgemäße Verfahren er-

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folgreich zur Herstellung des Antibiotikums in großem Umfange anwenden läßt.

Es wurde nun gefunden, daß man Oxytetracyclin nach einem neuen Verfahren gewinnen und reinigen kann, wenn man das Antibiotikum aus seinen sehr verdünnten wäßrigen Lösungen in Gegenwart mehrwertiger Metallionen mit einer verhältnismäßig wasserlöslichen organischen Base, nämlich einem Amin oder quaternären Ammoniumsalz ausfällt. Der Niederschlag enthält sowohl mehrwertige Metallionen wie auch Ammoniumionen der verwendeten Amine oder quaternären Ammoniumsalze und besitzt eine überraschend niedrige Löslichkeit, wodurch die Gewinnung der Hauptmenge des in der verdünnten Lösung vorliegenden Antibiotikums ermöglicht wird. Die Wiedergewinnung des gereinigten Oxytetracyclins oder seiner einfachen Salze aus den erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen erfolgt entweder durch Ansäuern des metallorganischen Salzes in einem Lösungsmittel und Fällung des amphoteren Oxytetracyclins bei einem p_H-Wert von etwa S bis 7 oder durch Lösen des metallorganischen Salzes in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Methanol, oder methanolhaltiger Salzsäure, gegebenenfalls in Gegenwart von wasserfreiem Calciumchlorid, Behandeln der Lösung mit einem entfärbenden Adsorptionsmittel, Abfiltrieren desselben und Zugabe einer konzentrierten Säure, z. B. Salzsäure.

Das neue Verfahren wird vorzugsweise bei der Gewinnung von Oxytetracyclin aus Gärlösungen angewendet. Diese besitzen im allgemeinen eine Konzentration von mindestens 500 γ je ecm und enthalten bereits mehrwertige Metallionen aus der ursprünglich verwendeten Nährlösung. Man setzt zu einer solchen Lösung entweder ein organisches Amin oder organisches quaternäres Ammoniumsalz zu, das sich in einer solchen Gärbrühe mindestens teilweise löst. Die Lösung wird vorzugsweise neutral oder auf einen basischen p_H-Wert eingestellt. Der entstandene Niederschlag ist ein Oxytetracyclinkomplexsalz, das sowohl Metall- als auch organische Ammoniumionen enthält und eine Wirksamkeit von etwa 300 bis 500 γ je mg aufweist. Man kann das Komplexsalz leicht in das reine Oxytetracyclin oder seine einfachen sauren Salze überführen, man kann es jedoch auch direkt therapeutisch oder für Ernährungszwecke verwenden; so sind z. B. die höhermolekularen quaternären Ammoniumkomplexsalze des Oxytetracyclins besonders stark keimtötend.

Wie bereits erwähnt wurde, kann man die metallorganischen Komplexsalze des Oxytetracyclins zur Wiedergewinnung des Oxytetracyclins verwenden, indem man sie, vorzugsweise nach Entfernung überschüssiger Feuchtigkeit, in niedermolekularen Alkoholen oder Ketonen löst. Für diesen Zweck eignet sich Methanol besonders gut, da es wohlfeil ist, leicht wiedergewonnen werden kann und zu einem Produkt von hoher Reinheit führt. Man stellt im allgemeinen eine Methanollösung her, die etwa 5,3 bis 6,8 1 Lösungsmittel je kg Oxytetracyclin enthält, und behandelt diese dann mit konzentrierter Salzsäure. Hierbei kann das freie amphotere Oxytetracyclin ausfallen, bevor es in das Hydrochlorid umgewandelt wird. Durch weiteren Säurezusatz wird der größte Teil wieder gelöst, es kann jedoch ein kleiner Rückstand zurückbleiben. Um den Verlust dieser kleinen Menge zu vermeiden, setzt man vorzugsweise den getrockneten Niederschlag der metallorganischen Komplexverbindung des Oxytetracyclins dem Methanol zu, während man gleichzeitig den p_H-Wert der Lösung durch Zusatz von konzentrierter Salzsäure ständig aus etwa 2 bis 2,5 hält. Auf diese Weise erhält man eine klare Lösung. Gegebenenfalls kann auch wasserfreies Calciumchlorid in gleicher Weise zur Erhöhung der Löslichkeit des Oxytetracyclins in Methanol und zur Verhütung seiner vorzeitigen Ausfällung verwendet werden. Nachdem man eine klare Lösung erhalten hat, wird durch Zugabe einer konzentrierten Säure, z. B. einer zusätzlichen Menge Salzsäure, das gewünschte einfache saure Oxytetracyclinsalz hergestellt. Wird zur Auflösung des Komplexsalzes bereits Salzsäure verwendet, so benötigt man etwa 0,4 bis 0,7 ecm 36°/oige Salzsäure, um gerade so viel metallorganische Komplexverbindung des Oxytetracyclins zu lösen, als der Wirksamkeit von 1 g Oxytetracyclin entspricht. Hierbei werden Lösungen mit Konzentrationen von mindestens etwa 60000 bis 150000*/ Oxytetracyclin je ecm erhalten. Die klare Lösung kann danach mit einem Adsorptionsmittel, z. B. Entfärbungskohle, zur Entfernung von Verunreinigungen behandelt werden. Im allgemeinen werden etwa 0,5 bis etwa 1,5 g Kohle je g Oxytetracyclin verwendet. Größere Mengen ergeben ein Produkt höherer Reinheit, ohne daß große Verluste durch Adsorption des Antibiotikums entstehen. Das Adsorptionsmittel wird abfiltriert und mit einem angesäuerten Lösungsmittel zur Entfernung der zurückgebliebenen Oxytetracyclinverbindung gewaschen.

Kristallines Oxytetracyclinhydrochlorid oder ähnliche Salze werden aus der auf diese Weise erhaltenen klaren Lösung durch Zugabe einer Säure, z. B. konzentrierter Salzsäure, hergestellt und kristallisieren aus der Lösung aus. Die Lösung kann auch vor der Kristallisation eingeengt werden. Im allgemeinen werden mindestens etwa 200 ecm konzentrierte Salzsäure je kg des in der Lösung vorhandenen Oxytetracyclins benötigt, etwas größere Mengen an Säure können die Ausbeute verbessern. Häufig werden 950 ecm Säure je kg Oxytetracyclin verwendet, ein Zusatz von mehr als ι 1 Säure je kg Oxytetracyclin ist jedoch meistens nicht erforderlich. Die Kristallisation wird am zweckmäßigsten bei Raumtemperatur durchgeführt, obwohl man bei einer niedrigeren Temperatur sogar eine etwas bessere Ausbeute erhalten kann. Bei höheren Temperaturen sinkt die Ausbeute etwas ab.

Zur Wiedergewinnung des Oxytetracyclins aus seinen metallorganischen Komplexverbindungen können diese auch in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Methanol, mit Hilfe einer Säure gelöst

werden. Die Anwesenheit einer kleineren Menge Wasser ist nicht schädlich. Am häufigsten wird Schwefelsäure für diesen Zweck verwendet. Ausgefällte Verunreinigungen, wie Calciumsulfat, werden abfiltriert und der p_H-Wert auf etwa 5 bis 7 eingestellt. Auf diese Weise erhält man einen Niederschlag, der eine große Menge freies amphoteres Oxytetracyclin enthält. Dieses kann gewünschtenfalls in üblicher Weise in ein saures kristallines

ίο Salz umgewandelt werden. Das organische Lösungsmittel kann abdestilliert und vor dem Filtrieren durch Wasser ersetzt werden. Dadurch wird die Ausbeute etwas erhöht. Man kann das Reaktionsprodukt auch abfiltrieren und danach das Lösungsmittel abdestillieren, wobei sich erneut ein Niederschlag mit etwas geringerer Wirksamkeit bildet, der zur weiteren Behandlung rückgeführt werden kann.

Bei den nach vorliegendem Verfahren anwendbaren organischen Aminen und quaternärer Ammoniumverbindungen soll das Molekulargewicht der Base vorzugsweise so hoch sein, daß sich in der verdünnten Reaktionslösung leicht ein Niederschlag bildet, der die Hauptmenge des Oxytetracyclins enthält. Die Amine, ihre Salze und die quaternären Ammoniumverbindungen sollen auch in Wasser verhältnismäßig gut löslich sein, damit sich die Bildung des unlöslichen Oxytetracyclinkomplexsalzes möglichst rasch vollzieht. Zu den bevorzugten organischen Aminen gehören primäre, sekundäre und tertiäre Amine, zu den quaternären Ammoniumverbindungen quaternäre Ammoniumhalogenide, z. B. langkettige Alkyltrimethylammoniumchloride, deren Alkylgruppe mindestens etwa 8 Kohlenstoffatome besitzt. An Stelle einzelner Verbindungen können auch Mischungen verwendet werden. Zu diesen handelsüblichen Mischungen gehören Alkyl- und Alkenyltrimethylammoniumchloride, deren Kohlenstofrketten 8 bis 18 Kohlenstoffatome enthalten. Ein oder mehrere Alkylreste können auch z. B. durch längere Alkylreste oder Arylalkylgruppen ersetzt sein. Die wirksamsten Amine sind langkettige aliphatische, wie Oktylamin, Nonylamin, Decylamin oder deren Mischungen. Es können aber auch heterocyclische Amine, Cycloalkyl amine und deren quaternäre Basen verwendet werden. Im allgemeinen ist es erforderlich, daß das verwendete organische Amin oder quaternäre Ammoniumsalze mindestens etwa 8 Kohlenstoffatome enthält.

Ein für Oxytetracyclingärlösungen besonders geeignetes Fällmittel ist ein unter dem Namen »Arquad C« im Handel bekanntes Produkt, welches als 5ogewichtsprozentige Lösung in Isopropanol oder als 33%ige wäßrige Lösung erhältlich ist. Es besteht aus einer Mischung von etwa 50% Dodecyltrimethylammoniumchlorid sowie kleineren Mengen an Oktyl-, Decyl-, Tetradecyl-, Hexadecyl-, Oktadecyl- und Oktadecenyltrimethylammoniumchloriden. Die Anwesenheit von Isopropanol beeinträchtigt die wirksame Ausfällung der Oxytetracyclinsalze kaum. Zur Ausfällung genügen Mengen von nur 0,5 Volumprozent der 33%igen wäßrigen Lösung. Die Gärlösungen enthalten nach der Ausfällung weniger als 100 γ Oxytetracyclin je ecm. 6g Wird die Menge des Fällungsmittels noch weiter herabgesetzt, so sind die Fällungen unvollständig. Auch ein erheblicher Überschuß an Fällungsmittel ist nicht erforderlich, da dadurch die Ausbeute an ausgefälltem Oxytetracyclin nicht mehr bedeutend gesteigert wird. Außerdem kann die Verwendung überschüssiger Mengen an Fällungsmitteln, z. B. »Arquad C«, unzweckmäßig sein, da sie manchmal sogar die teilweise Wiederauflösung des Niederschlags bewirken. Im allgemeinen wird eine Menge von etwa 1 bis etwa 2,5 g Trockenprodukt je 1 einer Oxytetracyclinlösung "verwendet. Auch die anderen Fällungsmittel können in etwa der gleichen Menge aufgewandt werden. Es kann jedoch vorkommen, daß niedermolekulare Verbindungen in etwas kleineren und höhermolekulare in etwas größeren Mengen angewandt werden müssen.

Die Vollständigkeit der Ausfällung des Oxytetracyclins aus wäßrigen Lösungen, insbesondere Gärlösungen, mit organischen Basen hängt jeweils vom p_H-Wert der Lösung ab. So sind p_H-Werte unterhalb etwa 5,5 ungeeignet, dagegen liefern Pjj-Werte von etwa 6 bis etwa 10 ausgezeichnete Ergebnisse. Da die Beständigkeit des Oxytetracyclins bei höheren p_H-Werten abnimmt, wird ein p_H-Wert von annähernd 8 bis 9,5 bevorzugt. Soll das Oxytetracyclin aus einer Gärlösung gewonnen werden, so wird das Mycel der angesäuerten Gärbrühe· abfiltriert, das gewünschte Amin oder quternäre Ammoniumsalz zugesetzt und danach der p_H-Wert der Lösung mit einer löslichen Alkaliverbindung, z. B. Ätznatron oder Pottasche, auf etwa 7,5 bis etwa 9,5 eingestellt. Es wurde beobachtet, daß bei raschem Zusatz der Alkalilösung ein feinverteilter Niederschlag entsteht, der schwierig zu filtrieren ist; bei langsamerer Zugabe dagegen erhält man ein leichter filtrierbares Produkt.

Die gebildeten Oxytetracyclinkomplexsalze enthalten außer den Ionen des Amins oder quaternären Ammoniumsalzes tatsächlich noch andere Metallionen. Dies wird dadurch bewiesen, daß z. B. kein Niederschlag entsteht, wenn man eine verdünnte wäßrige Lösung von reinem Oxytetracyclin gleicher Konzentration wie eine Oxytetracyclingärlösung mit einem Amin behandelt. Das Oxytetracyclin bleibt in Lösung. Bei Zusatz kleiner Mengen zwei- oder dreiwertiger Metallionen tritt jedoch eine rasche Ausfällung der erfindungsgemäßen Komplexsalze des Oxytetracyclins ein. Die Niederschläge bestehen also anscheinend aus Komplexverbindungen des Oxytetracyclins der organischen. Base und einem oder mehreren mehrwertigen Metallionen. Wie bereits erwähnt wurde, sind Metallionen normalerweise in Gärlösungen vorhanden. Die Untersuchung eines durch Behändlung , mit. »Arquad C« aus einer OxytetracycHugärlösung erhaltenen Niederschlags ergab annähernd 51% Oxytetracyclin, 19%. quaternäre Ammoniumionen und 7% Asche. Die metallischen Bestandteile der Asche enthielten etwa 45% Magnesium und etwa 45% Calcium. Da die bei der Herstellung

des Oxytetracyclins durch Gärung verwendeten Lösungen sich in ihrer Metallionenzusammensetzung etwas unterscheiden, ist auch die Zusammensetzung der mit einem Amin oder quaternären Ammoniumsalz gebildeten Niederschläge jeweils verschieden. Die normalen Oxytetracyclingärlösungen enthalten mindestens so viel mehrwertige Metallionen, daß bei Zusatz eines geeigneten Amins oder quaternären Ammoniumsalzes zur filtrierten

ίο Gärlösung und Alkalischmachen der Lösung die Ausfällung eintritt. Tatsächlich enthält die Brühe oft mehr Metallsalze als notwendig, jedoch kann der Überschuß vorher noch in geeigneter Weise, z. B. mit Zitronensäure, entfernt werden. Sollte die Oxytetracyclingärlösung nicht genügend Metallionen enthalten, so kann man Eisen, Zink oder Magnesium zusetzen, um eine vollständige Ausfällung zu erzielen. Solche Zusätze müssen selbstverständlich immer zugesetzt werden, wenn eine wäßrige Oxytetracyclinlösung behandelt werden soll, die nicht aus einer Gärlösung stammt und keine Metalli'onen enthält. Die Menge des in den gefällten Salzen vorhandenen Oxytetracyclins ist bei verschiedenen Fällungsmitteln unterschiedlich.

Die Zusammensetzung des Niederschlages hängt offensichtlich auch etwas von dem angewandten p_H-Wert ab.

Obwohl es möglich ist, Lösungen und Gärbrühen mit einer Oxy tetr acy clinkonzentr ation von 500 γ je ecm oder niedriger zu verwenden, werden solche mit etwas höherer Konzentration bevorzugt. Zur Erzielung einer weitgehend vollständigen Fällung des Oxytetracyclinkomplexsalzes sollte das Amin oder quaternäre Ammoniumsalz in einem etwas mehr als dreifachen molekularen Überschuß angewandt werden.

Um die als Fällungsmittel verwendeten Amine oder quaternären Ammoniumsalze voll auszunutzen, kann man die Mutterlauge zu erneuten Fällungen wiederverwenden, wenn man zuvor das Lösungsmittel teilweise oder ganz entfernt. Infolge gefärbter Verunreinigungen kann die Mutterlauge nur einigemal wiederverwendet werden, da sonst die gefällten Produkte dunkel gefärbt sind und die Ausfällung selbst unvollständig wird.

Das erfindungsgemäße Verfahren hat viele Vorteile. Es werden wohlfeile, leicht erhältliche Reaktionsteilnehmer von geringer Giftigkeit verwendet. Aus sehr verdünnten und bzw. oder rohen Oxytetracyclinlösungen wird ein hochwertiges kristallines Salz hergestellt. Das Verfahren umfaßt nur wenige Stufen und ergibt gute Ausbeuten an Oxytetracyclin bzw. seinen Salzen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. 55

Beispiel 1

a) Angesäuerte, filtrierte Oxytetracyclingärlösung mit einem Gehalt von 25,3 g Antibiotikum wurde mit 5 g Zitronensäure je 1 Lösung behandelt, um einen Teil der darin enthaltenen mehrwertigen Metallionen abzutrennen. Danach wurden 5 ecm 33%iges wäßriges »Arquad C« je 1 Lösung zugesetzt und der p_H-Wert der Lösung durch ι stündige Zugabe einer Natriumhydroxydlösung auf 9 eingestellt. Das gebildete Oxytetracyclinkomplexsalz wurde abfiltriert. Das Filtrat besaß noch eine Wirksamkeit von 0,83 g Oxytetracyclin. Der Niederschlag wurde bei 50° im Vakuum getrocknet, gemahlen und mit 1200 ecm Methanol ausgezogen, so daß die erhaltene Lösung je ecm 136 mg Oxytetracyclin enthielt. Diese Lösung wurde filtriert und dem Filtrat allmählich unter ständigem Rühren konzentrierte Salzsäure zugesetzt. Es schied sich kristallines Oxytetracyclinhydrochlorid ab. Dieses wurde abfiltriert, mit angesäuertem Methanol gewaschen und getrocknet. Auf diese einfache Weise erhielt man in etwa 5o°/oiger Ausbeute 14,2 g gereinigtes kristallines Oxytetracyclinhydrochlorid.. F. = 185⁰ (unter leichter Zersetzung).

b) Eine filtrierte Oxytetracyclingärlösung mit einer Wirksamkeit von 25,3 g Oxytetracyclin wurde mit 0,2% einer 33°/oigen wäßrigen »Arquad-C«-Lösung versetzt. Dieser Lösung wurde noch die während der Kristallisation des im Beispiel a) hergestellten Oxytetracyclinhydrochlorids erhaltene Mutterlauge zugesetzt. Diese zurückgeführte Flüssigkeit besaß eine Wirksamkeit von 6,6 g Oxytetracyclin. Darauf wurde das Reaktionsgemisch durch langsamen Zusatz von Natriumhy- droxydlösung auf einen p_H-Wert von 9 eingestellt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Das Filtrat enthielt 1,08 g Oxytetracyclin. Der Niederschlag bestand aus dem metallorganischen Komplexsalz des Oxytetracyclins, das 29,8 g des Antibiotikums enthielt. Dieses Produkt wurde in Methanol gelöst, und gleichzeitig wurden 0,48 ecm konzentrierte Salzsäure je g Oxytetracyclin zugesetzt. Es wurde eine Lösung erhalten, die 62,5 mg Oxytetracyclin je ecm enthielt. Die Lösung wurde mit 0,99 g handelsüblicher Aktivkohle je g Oxytetracyclin behandelt und die Kohle nach V2Stündigem Rühren abfiltriert. Dem klaren Filtrat wurden 0,19 g wasserfreies Calciumchlorid je g Oxytetracyclin zugesetzt, um die vorzeitige Kristallisation des amphoteren Oxytetracyclins zu verhüten. Dann wurden der klaren Lösung 0,60 ecm konzentrierte Salzsäure je g Oxytetracyclin zugegeben, worauf sich kristallines Oxytetracyclinhydrochlorid bildete, das abfiltriert, sorgfältig mit no angesäuertem Methanol und dann mit reinem Methanol gewaschen und bei 50⁰ im Vakuum getrocknet wurde. Es wurden insgesamt 15,75 g kristallines Oxytetracyclinhydrochlorid erhalten. Die Mutterlauge enthielt noch 19,3 mg Oxytetracyclin je ecm, insgesamt 8,56 g des Antibiotikums. Durch eine zweite Extraktion des Komplexsalzes und der Entfärbungskohle wurde noch weiteres Oxytetracyclinhydrochlorid gewonnen.

Beispiel 2

Eine filtrierte Oxytetracyclingärlösung wurde mit verschiedenen quaternären Ammoniumchloriden in wäßriger Lösung und in Isopropanol behandelt. »Arquad 12« besteht hauptsächlich aus Dodecyltri-

methylammoniumchlorid und »Arquad i8« ist die entsprechende Oktadecylverbindung. In der folgenden Tabelle sind aufgeführt: Volumen des zur Behandlung von 500 ecm Oxytetracyclingärlösung verwendeten Fällungsmittels, Konzentration des nach dem Abfiltrieren des Komplexsalzes verbleibenden Filtrats und Wirksamkeit des erhaltenen Niederschlags nach dem Trocknen. Jede Probe der Gärlösung wurde zur Ausfällung mit Natriumhydroxyd auf einen p_H-Wert von 9 eingestellt.

Fällungsmittel	Volumen ecm	Konzentration des Filtrats γ je ecm	Konzentration des getrockneten Komplex salzes γ je mg
»Arquad C« (33 % in Wasser) »Arquad 12« (33% in Wasser) »Arquad 12« (50% in Isopropanol) »Arquad 18« (50% in Isopropanol)	2,5 2,5 1,65 1,65	45 40 40 50	505 480 515 445

Daraus ergibt sich, daß die Beschaffenheit des Fällungsmittels kaum einen Einfluß auf die vollständige Entfernung des Oxytetracyclins aus der Gärlösung und auf die Güte des gebildeten Komplexsalzes besitzt.

Beispiel 3

Eine geklärte Oxytetracyclingärlösung wurde mit 5 g Zitronensäure je 1 Gärlösung behandelt und zu Proben von je 1 1 dieser behandelten Gärlösung J^e 5 g (=5 ^ccm) der in der Tabelle aufgeführten Fällungsmittel zugesetzt. Die Lösung wurde jedesmal durch Zusatz von verdünntem Natriumhydroxyd auf einen p_H-Wert von etwa 8,5 bis etwa 9 eingestellt. Die gefällten, oxytetracyclinhaltigen Produkte wurden abfiltriert. In der folgenden Tabelle sind die Fällungsmittel auch unter Angabe ihrer Handelsbezeichnungen aufgeführt, und es ist der Prozentsatz des aus der Gärlösung entfernten Oxytetracyclins angegeben.

Fällungsmittel

Alkyl-(C₈ bis C₁₈)-trimethylam-

moniumchlorid (»Arquad C«) 93

SubstituiertesStearylimi 'azoli-

niumchlorid (»Quaternary S«) 93

Alkylbenzyltrimethylammo-

niumchlorid (»Qrinite ATM-

50«) 96

p-Diisobutylphenoxyäthoxy-

äthyldimethylbenzylammo-

niumchlorid 96

Cetyldimethylbenzylammo-

niumchlorid 98

Decylamin 93

Nonylamin 78

• Oktylamin 90

Hochmolekulares Imidazolin

(»Amin-0«) 96

Hochmolekulares Imidazolin

(»Amin-C«) 88

Beispiel 4

200 ecm einer Lösung von Oxytetracyclinhydrochlorid, die je ecm 2 mg des Antibiotikums enthiel-

% des aus der Gärlösung entfernten Oxytetracyclins ten, wurden mit 1 ecm einer 33°/oigen Lösung von »Arquad C« behandelt. Der Lösung wurde 1 ecm einer iogewichtsprozentigen Zinkchloridlösung zugesetzt. Die Lösung wurde dann mit starker Natriumhydroxydlösung auf einen p_H-Werf von 8,7 gebracht. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und mit wenig Wasser gewaschen. Der Niederschlag wurde dann, um eine Lösung von Oxytetracyclin zu erhalten, in Methanol mit Schwefelsäure behandelt. Die Lösung wurde filtriert und sorgfältig auf den p_H-Wert 6,5 gebracht, um die amphotere Oxytetracyclinbase freizusetzen. Der Zusatz von Wasser förderte die Erzielung einer hohen Ausbeute an gereinigter amphoterer. Verbindung.

Claims (4)

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von reinen Oxytetracyclinverbindungen aus Oxytetracyclinrohlösungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wäßrige Oxytetracyclinlösung mit einem verhältnismäßig wasserlöslichen Amin oder quaternären Ammoniumsalz bei einem p_H-Wert von etwa 5,5 bis etwa 10 in Gegenwart von mehrwertigen Metallionen in ein metall- und ammoniumionenhaltiges Oxytetracyclinkomplexsalz überführt, dieses abtrennt und gegebenenfalls in einem niedermolekularen Alkohol oder Keton löst und durch Ansäuern auf einen p_H-Wert von 5 bis 7 in das freie Oxytetracyclin umwandelt, das abgetrennt wird oder stärker ansäuert und das auskristallisierte Oxytetracyclinsalz abtrennt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Oxytetracyclinkomplexsalz mit einem aliphatischen Amin oder einem alkylsubstituierten quaternären Ammoniumsalz, vorzugsweise einem langkettigen Alkyltrimethylammoniumhalogenid mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, insbesondere Dodecyltrimethylammoniumchlorid ausfällt, als niedermolekularen Alkohol Methanol und als Oxytetracyclinlösung eine Oxytetracyclingärlösung verwendet.

3· Verfahren nach Anspruch ι, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Bildung des Oxytetracyclinkomplexsalzes zwei- oder dreiwertige Metallionen verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Oxytetracyclinkomplexsalz in einem niedermolekularen Alkohol oder Keton mit Hilfe einer Säure löst.

In Betracht gezogene Druckschriften: USA.-Patentschrift Nr. 2 649 480.

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