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Verfahren zur Herstellung von Phenanthridiniumsalzen Die Erfindung
bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Phenanthridiniumsalzen.
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Verschiedene Derivate des Phenanthridins sind vor einiger Zeit untersucht
worden, wobei festgestellt wurde, daß einige davon antibakterielle und trypanocide
Eigenschaften besitzen.
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Es wurde weiterhin festgestellt, daß geringe Änderungen in der Struktur
bei dieser Klasse von Verbindungen sehr erheblichen Einfluß auf die biologische
Aktivität haben, und es ist daher von Wichtigkeit, Synthesen herauszufinden, durch
die leichter verfügbare Phenanthridinverbindungen in Verbindungen mit anderen Substituenten
umgewandelt werden können.
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Es wurde nun gefunden, daß man Phenanthridiniumsalze mit mindestens
einer primären Aminogruppe in der 2- oder 3-Stellung und einer acylierten Aminogruppe
im Phenanthridinkern oder in einem g-Arylsubstituenten erhält, wenn man 2- oder3-Aminophenanthridiniumsalze,
die noch eine weitere Aminogruppe im Phenanthridinkern oder in einem g-Arylsubstituenten
besitzen, mit etwa i Mol eines Acylierungsmittels in wässeriger, wässerig-alkoholischer
oder alkoholischer Lösung zur Reaktion bringt.
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So z. B. ergibt das 2, 7-Diamino-g-phenyl-io-methylphenanthridiniumchlorid,
das unter dem Namen rDimidiumchlorid« bekannte Trypanocid [Formel (I) A = Cl; R
= CHJ, bei Behandlung mit i Mol-Essigsäureanhydrid in der vorstehend angegebenen
Weise eine gute Ausbeute an einer Monoacetylaminoverbindung, die identisch ist mit
dem schon bekannten 7-Acetylamino-2-amino-g-phenyl-io-methylphenanthridiniumchlorid
[Formel
(II) : A. =.C1 ; R = R'= C H3]. Diese Substanz ist in einem vielstufigen Verfahrensgang
synthetisiert worden [Walls, Journal of the Chemical Society (London),
1950, S. 35z4].
Das Verfahren ist nicht auf Chloride beschränkt; auch andere Salze, z. B. Bromide;
Sulfate oder Äthansulfonate, sind geeignet. Ihre Wahl hängt unter anderem von der
Löslichkeit in den für die Reaktion bevorzugten Lösungsmitteln, nämlich Wasser,
Methanol, Äthanol oder Gemische dieser Lösungsmittel, ab.
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Das Verfahren ist ferner anwendbar auf andere Salze als solche, bei
denen R in der obigen Formel die CH.-Gruppe darstellt, z. B. kann R = C,H5 sein.
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Andere Anhydride als Essigsäureanhydrid reagieren in ähnlicher Weise.
Die Reaktion ist ganz allgemein mit aliphatischen, aromatischen und arylaliphatischen
Anhydriden durchführbar. So ergibt z. B. ein gemischtes Ameisen-Essigsäure-Anhydrid
ein Monoformylderivat (in der obigen Formel R' = H), Propionsäureanhydrid ein Monopropionylderivat
(R' = Äthyl), n-Buttersäureanhydrid ein Monobutyrylderivat (R' = n-Propionyl)- und
Benzoesäureanhydrid ein Monobenzoylderivat (R' = Phenyl).
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Da ein Überschuß an Anhydrid vermieden wird, ist die Menge an gebildetem
Diacylderivat sehr gering. Die Säureanhydride können durch die. entsprechenden Säurechloride
ersetzt werden; jedoch bietet dies keine Vorteile, weil dann größere Mengen an Diacylderivaten
gebildet werden und die Abtrennung der Reaktionsprodukte schwieriger wird.
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Die Erfindung ist nicht auf die Phenanthridiniumsalze der vorstehenden
Formel beschränkt, sondern gilt allgemein für 2- oder 3-Ariinophenanthridiniumsalze,
die noch eine weitere Aminogruppe im Phenanthridinkern oder in einem g-Arylsubstituenten
enthalten. So wird z. B. das 2, 7-Diamino-g-a-thienylio-methylphenanthridiniumchlorid
in das 7-Acetylamino-2-amino-g-a-thienyl-io-methylphenanthridiniumchlorid umgewandelt.
Das 2, 7-Diamino-g-pnitrophenyl-io-methylphenanthridiniumchlorid geht in das 7-Acetylamino-2-amino-g-p-nitrophenyl-iomethylphenanthridiniumchlorid
und das 7-Acetylamino-2-amino-g-p-aminophenyl-lo-methylphenänthridiniumchlorid in
das 7-Acetylamino-2-amino-9-p-acetylaminophenyl-io-methylphenanthridiniumchloridüber.
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Aus 2-Amino-g-p-aminophenyl-io-methylphenan-. thridiniumchlorid [Caldwell
R: Walls, Journal of the' Chemical Society (London), 1948, S. 193] entsteht 2=Amino
- g -p -Acetylaminophenyl- i o -methylphenanthridiniumchlorid.
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Durch das neue Verfahren erhält man auch Verbindungen, die bisher
nicht hergestellt wurden und bei denen man jetzt festgestellt hat, daß sie eine
therapeutische Aktivität gegen Infektionen bei Rindern, verursacht durch Babesia-Arten
(Hämosporidien), entfalten. Diese- neuen Verbindungen sind io-Alkylphenanthridiniumsalze,
vorzugsweise die io-Methylphenanthridiniumsalze der folgenden Phenanthridine 7-Propionylamino-2-amino-g-phenylphenanthridin,
7 n-Butyrylamino-2-amino-g-phenylphenanthridin, 7-Acetylamino-2-amino-g-p-aminophenylphenanthridin
und 7-Acetylamino-3-amino-g-phenylphenanthridin. Die Erfindung, wird durch die Beispiele
ausführlicher beschrieben.
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Beispiel z a) Zu einer unter Rückfluß behandelten Lösung von 2, 7-Diamino-g-phenyl-io-methylphenanthridiniumchlorid
(2 g) in Wasser (2o ccm) und Methanol (2o ccm) wurde Essigsäureanhydrid (o,6 ccm)
hinzugesetzt. Nach 30 Minuten Sieden wurde die Lösung, deren Farbe von Purpur
in Rot übergegangen war, gekühlt. Das 7-Acetylamino-2-amino-g-phenyl-io-methylphenanthridiniumchlorid
kristallisierte bei einer Gesamtausbeute von 8oo mg in dunkelroten Prismen aus,
die aus Methanol umkristallisiert wurden und einen Schmelzpunkt von etwa 268° unter
Zersetzung hatten.
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b) Das gleiche Produkt erhielt man, wenn lediglich Methanol als Lösungsmittel
verwendet wurde.
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c) 2, 7-Diamino-g-phenyl-io-metbylphenanthridiniumchlorid (5 g) wurde
in Wasser (5o ccm) gelöst und bei ioo° mit Essigsäureanhydrid (1,5 ccm) geschüttelt.
Das 7-Acetylamino-2-amino-g-phenylio-methylphenanthridiniumchlorid begann sofort
auszukristallisieren und wurde nach 30 Minuten isoliert (49).
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d) Das entsprechende Äthansulfonat kann ebenfalls erhalten werden.
Zu einer Suspension von 2, 7-Diamino-g-phenyl-io-methylphenantbridiniumbromid (5
g) in siedendem Äthanol wurde ein Äquivalent Silberäthansulfonat zugesetzt. Das
Silberbromid wurde durch Filtrieren entfernt und das siedende Filtrat dann mit Essigsäureanhydrid
(1,5 ccm) behandelt. Nach 3o Minuten war die Lösung auf eine geringe Menge konzentriert.
Das Äthansulfonat (3,z g) kristallisierte langsam aüs. Aus einem geringen Volumen
Wasser wurde es in winzigen ziegelroten- Nadeln umkristallisiert, die durch Filtrieren
isoliert wurden: Die thixotrope Masse wurde in Aceton eingerührt, nochmals filtriert
und mit Aceton gewaschen.
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e) Das 7-Acetylamino-2-amino-g-phenyl-io-methylphenanthridiniumbromid
wurde aus einer Lösung von
2, 7-Diamino-g-phenyl-io-methylphenanthridiniumbromid
in Methanol hergestellt.
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Beispiel 2 2, 7-Diamino-g-phenyl-io-methylphenanthridiniumchlorid
(4 g) wurde in heißem Wasser (4o ccm) gelöst und die Lösung mit gemischtem Ameisen-Essigsäure-Anhydrid
(i,2 ccm) geschüttelt. Es fiel sofort ein Niederschlag von 7-Formylamino-2-amino-g-phenylio-methylphenanthridiniumchlorid
in mattroten mikroskopischen Kristallen aus. Nach 3ominutigem Verweilen auf dem
Dampfbade wurde die Mischung abgekühlt und das 7-Formylamino-2-amino-g-phenylio-methylphenanthridiniumchlorid
isoliert (1i g). Es wurde aus Methanol in mattroten Prismen umkristallisiert.
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7-Pr o p i o n y1 amin o-2-amino-g-phenyl-io-methylphenanthridiniumchlorid
und das entsprechende Äthansulfonat (mattrote Prismen, die sich bei etwa 258° zersetzten)
wurden unter Verwendung von Propionsäureanhydrid in gleicher Weise hergestellt.
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Das 7 n-Butyrylamino-2-amino-g-phenyl-io-°rnethylphenanthridiniumchlorid
und das entsprechende Äthansulfonat (mattrote Prismen, die sich bei etwa
250' zersetzten) erhielt man in ähnlicher Weise.
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Das 7-Benzoylamino-2-amino-g-phenyl-io-methylphenanthridiniumchlorid
ließ sich am besten aus 2, 7-Diamino-g-phenyl-io-methylphenanthridiniumchlorid und
Benzoesäureanhydrid in einer unter Rückfluß behandelten Lösung in Methanol herstellen.
Beispiel 3 Eine Lösung von 2, 7-Diamino-g-phenyl-io-äthylphenanthridiniumbromid
(i,5 g) in heißem Wasser (i5 ccm) wurde mit Essigsäureanhydrid (0,4 ccm) geschüttelt.
Es begann sofort eine Ausscheidung von Kristallen des 7-Acetylamino-2-amino-g-phenylio-äthylphenanthridiniumbromids.
Nach 3ominutiger Behandlung bei ioo° wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und das
Reaktionsprodukt (i,2 g) isoliert. Beispiel 4 2, 7-Diamino-g, io-dimethylphenanthridiniumchlorid
(2 g) wurde in heißem Wasser (25 ccm) gelöst und die Lösung mit Essigsäureanhydrid
(o,8 ccm) geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 30 Minuten bei ioo°
erhitzt. Beim Abkühlen kristallisierte das 7-Acetylamino-2-amino-g, io-dimethylphenanthridiniumchlorid
(i,6 g) in leichtroten Nadeln aus; F. 277 bis 278° unter Zersetzung.
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Beispiel 5 3, 7-Diamino-g-phenyl-io-methylphenanthridiniumchlorid
(8 g) wurde in Methanol (6o ccm) gelöst. Die Lösung wurde 30 Minuten mit
Essigsäureanhydrid (2,4 ccm) unter Rückfluß behandelt. Nach Stehenlassen bei 5°
über Nacht schieden sich Kristalle aus, die isoliert und aus Wasser umkristallisiert
wurden. Das 7-Acetylamino-3-amino-g-phenyl-io-methylphenanthridiniumchlorid (2 g)
kristallisierte in gelben Prismen aus, die unter Zersetzung bei etwa 28g° schmolzen.
Beispiel 6 2, 7-Diamino-g-a-thienyl-io-methylphenanthridiniumchlorid (2 g) wurde
in Methanol (2o ccm) gelöst und mit Essigsäureanhydrid (o,7 ccm) unter Rückfluß
behandelt. Die Lösung verlor ihre charakteristische blaue Farbe und wurde tiefrot.
Nach 15 Minuten wurde die Lösung abgekühlt, so daß das 7-Acetylamino - 2-amino-g-a-thienyl-io-methylphenanthridiniumchlorid
in Nadeln (1,49) mit kupferigem Glanz auskristallisierte. Beim Umkristallisieren
aus Methanol bildeten diese Nadeln dunkelrote Prismen, die sich bei etwa 263° zersetzten.
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Beispiel 7 Als das Verfahren des vorhergehenden Beispiels auf das
2, 7-Diamino-g-p-nitrophenyl-io-methylphenanthridiniumchlorid angewendet wurde,
kristallisierte die 7-Acetylverbindung aus dem Reaktionsgemisch in hoher Ausbeute
aus.
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Beispiel 8 Eine Lösung von 7-Acetylamino-2-amino-g-p-aminophenyl-io-methylphenanthridiniumchlorid
(i g) in siedendem Methanol (4o ccm) wurde mit Essigsäureanhydrid (0,3 ccm) behandelt.
Nach 3ominutiger Behandlung unter Rückfluß, Konzentrieren auf eine geringe Menge
und Abkühlen schieden sich rote Nadeln aus (o,9 g). Beim Umkristallisieren aus Methanol
bildete dieses Salz, von dem man annimmt, daß es sich um das 7-Acetylamino-2-amino-g-p-acetylaminophenyl-io-methylphenanthridiniumchlorid
handelt, dünne, längliche, leichtscharlachrote Blättchen, die in einem Temperaturbereich
von 24o bis 28o° schmolzen. Beispiel g Eine Lösung von 2-Amino-g-p-aminophenyl-iomethylphenanthridiniumchlorid
(50o mg) in Wasser (io ccm) bei ioo° wurde mit Essigsäureanhydrid (o,i5 ccm) geschüttelt.
Nach 3ominutiger Behandlung bei ioo° wurde ein wenig Ammoniumchlorid hinzugesetzt
und die Lösung gekühlt. Beim Abkühlen kristallisierte das 2-Amino-g-p-acetylaminophenylio-methylphenanthridiniumchlorid
in orangefarbenen Prismen (5oo mg) aus, die bei 222 bis 224° unter Zersetzung schmolzen.