DE1117575B - Verfahren zur Herstellung von gesaettigten 21-Acyloxy-17ª‡-hydroxy-3-ketosteroiden der Pregnanreihe - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von gesättigten 21-Acyloxy-17a-hydroxy-3-ketosteroiden der Pregnanreihe Es ist bekannt, daß man eine Acyloxygruppe in die 21-Stellung von 21-Desoxysteroiden der Pregnanreihe durch Bromierung und anschließende Behandlung mit Kaliumacetat einführen kann. Dieses Verfahren kann nicht auf die 3-Keto-21-desoxysteroide der Pregnanreihe angewendet werden, da während der Bromierung das Brom nicht in die 21 -Stellung, sondern in den Ring A eintritt; daher erhält man mehr oder weniger bromierte Verbindungen, die sich zu der Fortsetzung des Verfahrens nicht eignen.
• Zur Herstellung der entsprechenden 21-Acyloxy-3-ketoderivate war es bisher nötig, die 3-ständige Ketogruppe zur Hydroxygruppe zu reduzieren, dann das so erhaltene 3-Hydroxy-20-ketosteroid in 21-Stellung zu bromieren, das Brom durch eine Acyloxygruppe zu ersetzen und endlich die 3-ständige Ketogruppe durch Oxydation neu zu bilden.
• Dieser Weg ist ziemlich kompliziert und gibt sehr niedrige Gesamtausbeuten. Die Reduktion der 3-ständigen Ketogruppe ist wegen der Anwesenheit von anderen Ketogruppen im Molekül des Steroids, wie 20- oder eventuell 1 1-ständiger Ketogruppen, die durch die Reduktionsreaktionen beeinflußbar wären, oft schwer durchführbar. Dieselbe Schwierigkeit tritt während der umgekehrten Arbeitsweise ein, d. h. wenn die Ketogruppe in Stellung3 mittels eines Oxydationsverfahrens gebildet werden muß, weil die eventuell 1 1-ständige Hydroxygruppe an der Reaktion teilnehmen kann.
• Auch die bekannte Maskierung der Ketogruppe in 3-Stellung durch Überführen in das Acetal stößt auf Schwierigkeiten, da sich diese Ketogruppe nicht selektiv acetalisieren läßt. Vielmehr wird gleichzeitig die in 20-Stellung befindliche Ketogruppe mitacetalisiert, wodurch ein 3,20-Diketal entsteht, das zur weiteren Bromierung nicht mehr verwendet werden kann, da die Acetalgruppe in 20-Stellung das Anlagern des Bromatoms in 21-Stellung verhindert. Das Diketal muß daher vor der Bromierung selektiv zu einem 3-Monoketal hydrolysiert werden. Ganz abgesehen davon sind auch Ketale von 3-Ketosteroiden in saurem Medium in der Regel wenig stabil und daher im Bromierungsverfahren in Anbetracht der sich abspaltenden Bromwasserstoffsäure wenig geeignet.
• Es wurde nun gefunden, daß man die 3-ständige Ketogruppe vorübergehend selektiv blockieren kann; auf diese Weise wird die Wirkung des Broms auf die einzige aktivierte Stellung am C2, ermöglicht. Nach dem erflndungsgemäßen Verfahren setzt man das entsprechende 3-Keto-21-desoxysteroid mit Acetoncyanhydrin um, wobei man das 21-Desoxysteroid-Anmelder: 3-monocyanhydrin ausschließlich und mit praktisch quantitativer Ausbeute erhält. Bei diesem Vorgang reagieren die Ketogruppen in 11- und 20-Stellung nicht mit.
• Das erfindungsgemäße Verfahren kann mit sehr guten Ausbeuten auf 17cc-Hydroxy-3,20-diketosteroide der Formel I angewendet werden, in der R Wasserstoff, H, oc- (oder ß-) OH oder eine Ketogruppe darstellt und das Wasserstoffatom in 5-Stellung oc- oder fl-ständig ist. Die Reaktionsstufen, durch die ein 17#x-Hydroxy-3,20-diketosteroid (I) in das entsprechende 21-Acyloxyderivat (V) übergeführt wird, sind in dem nachstehenden Formelschema angegeben: Die Umwandlung kann direkt durchgeführt werden, ohne die Zwischenverbindungen zu isolieren.
• Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein 17a-Hydroxy-3,20-diketosteroid der Formel 1 mit Acetoncyanhydrin in Gegenwart eines basischen Katalysators behandelt; als Katalysator kann man organische Basen, wie Pyridin, Äthanolamin, Diäthanolamin, Trimethylamin, Triäthylamin, oder auch Verbindungen basischer Natur, wie ein All,-alleyanid, oder Ammoniumsalze organischer und anorganischer schwacher Säuren benutzen. Die Austauschreaktion zwischen Acetoncyanhydrin und dem 17,x-Hydroxy-3-ketosteroid kann in Gegenwart von Verdünnungsmitteln durchgeführt werden; die Verdünnungsmittel können organische Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Methylenchlorid oder Chloroform, sein. Im allgemeinen beginnt die Reaktion bei mäßiger Wärme, dann wird das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur 2 bis 40 Stunden stehengelassen. Das so erhaltene Produkt ist eine Mischung der beiden epimeren Verbindungen, d. h. des 3x,17x-Dihydroxy-3ß-cyan-20-ketopregnans und 3p,17cc-Dihydroxy-3,x-eyan-20-ketopregnans. Das Monocyanhydrin wird aus dem Reaktionsgemisch durch vorsichtige Verdünnung mit angesäuertem Wasser und durch nachfolgende Trennung oder Extraktion der organischen Phase durch ein organisches, mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform, isoliert. Die organische Lösung, die das rohe Monocyanhydrin enthält, kann nach dem Trocknen für das nachfolgende Bromierungsverfahren direkt benutzt werden. Man kann das Monocyanhydrin durch Verdampfen des Lösungsmittels zur Trocknung und Reinigung des Rückstandes durch Umkristallilisieren isolieren.
• Um die Bromierung durchzuführen, behandelt man das Monocyanhydrid, das in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform, gelöst ist, mit der nötigen Menge Brom, das in demselben Lösungsmittel, in welchem die Reaktion durchgeführt wird, gelöst ist. Im allgemeinen zieht man vor, einen kleinen Überschuß an Brom gegenüber der Theorie, gewöhnlich über 20 0/" anzuwenden. Die Behandlung wird bei einer Temperatur von 0 bis 30' C durchgeführt; die Dauer hängt von der Temperatur der Reaktion ab; sie beträgt eine bis mehrere Stunden. Während der Bromierung wird nur 1 Mol Brom verbraucht. Das Monocyanhydrin des 21-Bromderivates ist ein öliges, schwer kristallisierbares Produkt, das ohne weitere Reinigung nach Behandlung mit dem Alkalisalz einer organischen Carbonsäure, wie z. B. dem Kaliumsalz der Essigsäure, Trimethylessigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Önanthsäure oder Benzoesäure, in das entsprechende 21-Acyloxy-17#x-hydroxy-3,20-diketopregnan verwandelt werden kann. Während der Reaktion, die nicht weniger als 7 bis 8 Stunden in einem organischen Lösungsmittel, wie von Aceton, Alkohol bzw. Dioxan, unter Rückfluß durchgeführt wird, erfolgen gleichzeitig die Substitution des Bromatoms in 21-Stellung durch die gewünschte Acyloxygruppe und die Spaltung der Cyanhydringruppe unter Neubildung der 3-ständigen Ketogruppe.
• Nach einer abgeänderten Ausführungsform kann die Umwandlung des 21-Brompregnan-3-monoeyanhydrins (III) in das entsprechende 3-Keto-21-acyloxyderivat (V) über das 3-Monoeyanhydrin (IV) als Zwischenverbindung durchgeführt werden. Es wird dann das 21-Brompregnan-3-monocyanhydrinderivat mit einer organischen Carbonsäure in Gegenwart einer etwas kleineren als der theoretischen Menge an Alkalibiearbonat (z. B. Kaliumbiearbonat) behandelt.
• Die in einem organischen Lösungsmittel durchgeführte Reaktion gibt innerhalb zweier Stunden das 3-Monoeyanhydrin des 21-Acyloxyderivates (IV), das isoliert und gekennzeichnet werden kann. Die nachfolgende Spaltung der 3-ständigen Cyanhydringruppe erfolgt durch Behandlung des 21-Acyloxypregnan-3-monoeyanhydrins mit einer schwachen organischen Base, wie z. B. Pyridin, oder mit einem Alkalibiearbonat in wäßrigem Medium. Die verfahrensgemäß erzielbaren Ausbeuten sind im allgemeinen sehr gut und erreichen 60 bis 700/, der Theorie, wenn man das Verfahren durchführt, ohne die Zwischenverbindungen zu isolieren.
• Die erfindungsgemäß erhaltenen 21 -Acyloxy-17,x-hydroxy-3,20-diketosteroide sind wertvolle Ausgangsstoffe für die Herstellung von physiologisch aktiven Steroiden, wie Cortison (17oc,21-Dihydroxy-4-pregnen-3,11,20-trion), Kendalls Verbindung F (Ilß,17m,21-Trihydroxy4-pregnen-3,20-dion), Reichsteins VerbindungS (17a,21-Dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion), Prednison (17oc,21-Trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion) und von deren Estern. So liefert z. B. das nach der vorliegenden Erfindung erhaltene 21-Acetoxy-17oc-hydroxy-3,11,20-triketopregnan nach Bromierung der 4-Stellung und nachfolgender Bromwasserstoffabspaltung mit einem ein quaternäres Stickstoffatom des Ammonium- bzw. Pyridiniumtyps enthaltenden Hydrazides, insbesondere mit Girards Reagenz P oder T, Cortisonacetat, wie im deutschen Patent 1015 800 beschrieben ist. Beispiel 1 Herstellung von Pregnan-17oc,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat 2 g Pregnan-17x-ol-3,11,20-trion (Schmelzpunkt 197 bis 199' Q werden in 10 ccm Äthanol suspendiert, das wenige Tropfen Triäthylamin enthält, und durch vorsichtiges Erwärmen und Rühren mit 4 ccm Acetoncyanhydrin, das nach der Methode von Wagner und B a i z e r (Org. Synt. 20, 43, Note 1; 1940) frisch hergestellt wurde, behandelt. Während der Behandlung löst sich die Verbindung völlig. Nach 15stündigem Stehen bei Zimmertemperatur verdünnt man mit etwas mit Essigsäure angesäuertem Wasser und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das ölige Produkt, das als Rückstand erhalten wird, ist das Pregnan-17x-ol-3,11,20-trion-3-monoeyanhydrin. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung in 50 ccm Chloroform gelöst und mit 11 ccin einer 9,40/jgen chloroformhaltigen Bromlösung bei Zimmertemperatur bromiert. Die Chloroformlösung wird zuerst mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trocknung im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand, der aus dem 21-Brom-pregnan-17oc-ol-3,11, 20-trion-3-monocyanhydrin besteht, wird mit 150 cem Aceton extrahiert und 2 Stunden in der Wärme mit 16 g Kaliumbicarbonat und 15 ccm Essigsäure behandelt. Durch Verdünnen mit Wasser und Abkühlen erhält man 1,5 g Rohprodukt, das aus Pregnan-17oc,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat-3-monoeyanhydrin besteht. Das aus Hexan-Äthylacetat umkristallisierte Produkt schmilzt bei 214 bis 216' C (Zersetzung). Analyse für C14H110,N: Berechnet ... N 3,2 0/0, gefunden ... N 3,01 "/,. 500 mg des so erhaltenen Cyanhydrins werden im Wasserbad 20 Minuten mit 3 cem wäßrigem Pyridin vorsichtig erhitzt. Durch Verdünnen erhält man etwa 400 mg Pregnan-17oc,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat, das nach Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 225 bis228'C schmilzt, Ausbeute etwa 400/, derTheorie.
• Wenn man die Essigsäure durch andere organische Säuren ersetzt ' kann man nach demselben Verfahren in 21-Stellung andere Acyloxygruppen einführen. In ähnlicher Weise wird z. B. das Pregnan-17oc,21-diol-3,11,20-trion-21-önanthat (Schmelzpunkt 197 bis 200'C 3,11,20-trion-21-önanthat (Schnip. 197 bis 200' C; [XID 84' [Chloroform]) hergestellt.
• Beispiel 2 Herstellung von Pregnan-17oc,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat 1 g Pregnan-17cc-ol-3,11,20-trion wird durch vorsichtiges Erwärmen in 2 ccm Acetoneyanhydrin gelöst. Nach Zusatz eines Tropfens Triäthylamin läßt man eine Nacht bei Zimmertemperatur stehen; man verdünnt mit Essigsäure, etwas angesäuertem Wasser und extrahiert mehrmals mit Chloroform. Die vereinigten Extrakte werden zweimal mit Wasser, einmal mit 500/,iger Natriumbisulfitlösung und noch dreimal mit Wasser gewaschen; zuletzt trocknet man mit wasserfreiem Natriumsulfat. Der völlig farblosen Lösung setzt man langsam 480 mg in 5 ccm Chloroform gelöstes Brom (theoretisch 462 mg) zu. Die Aufnahme beginnt rasch nach Zusatz von etwas Bromwasserstoff, und nach einer Stunde ist sie beendet.
• Die Lösung wird zuerst mit Natriumbicarbonat und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vorsichtig eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit 50 cem Aceton extrahiert und mit 3 g geschmolzenem Kaliumacetat und 12 g Kaliumjodid behandelt. Nach 15stündiger Behandlung unter Rückfluß verdampft man einen Teil des Lösungsmittels im Vakuum, und man verdünnt reichlich mit Wasser. Der abgesaugte, getrocknete, kristalline Niederschlag istPregnan-1 7oc,2 1-diol-3,11,20-trion-21-acetat (820mg; Schmp. 215 bis 218'C).
• Ausbeute etwa 70 0/, der Theorie. Eine aus Äther-Äthylacetat umkristallisierte Probe schmilzt bei 223 bis 225'C, [oc]2D' = +84,5 (Aceton).
• Beispiel 3 Herstellung des Pregnan-17oc,21-diol-3,20-dion-21-acetats Man löst 2g bei 215 bis 217'C schmelzendes Pregnan-17a-ol-3,20-dion in der Wärme in 20cem Äthanol und behandelt mit 4 ccm Acetoncyanhydrin und 2 Tropfen Triäthylamin. Nach 15stündigem Stehen bei Zimmertemperatur verdünnt man mit mit Essigsäure etwas angesäuertem Wasser, und nach dem Stehen auf Eis wird das ausgefällte Produkt abgesaugt. Nach Umkristallisieren aus Äther-Hexan erhält man das Pregnan-17oc-ol-3,20-dion-3-cyanhydrin. Schmp. 180 bis 185'C (Zersetzung).
• Man löst 2 g des so erhaltenen Cyanhydrins in 60 cem Chloroform und bromiert es mit 11,5 g 9,40/#ger chloroformhaltiger Bromlösung. Nachdem das ganze Brom aufgenommen worden ist, wäscht man zuerst mit einer verdünnten Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität; man trocknet und verdampft das Lösungsmittel vollständig. Der ölige Rückstand - rohes 21-Brompregnan-17#x-ol-3,20-dion-3-eyanhydrin - wird mit 140 ccm Aceton extrahiert und 15 Stunden mit 6 g frisch geschmolzenem Kaliumacetat unter Rückfluß behandelt. Nachdem der größte Teil des Lösungsmittels verdampft wurde, verdünnt man mit Wasser, und das gefällte Produkt wird aus Äther und Äthylacetat umkristallisiert. Das Pregnan-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat schmilzt bei 192 bis 195'C. Beispiel 4 Herstellung des Pregnan- 1 Iß, 1 7oc,21 -triol-3,20-dion-21-acetats Man löst 1 g bei 212 bis 213'C schmelzendes Ilfl,17,-#-Dihydroxy-3,20-diketopregnan in lOccm siedendem Methanol und behandelt mit 2 ccm Acetoncyanhydrin und 2 Tropfen Pyridin. Nach 15stündigem Stehen bei Zimmertemperatur verdünnt man mit mit Essigsäure angesäuertem Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht den Extrakt mit Wasser und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird mit 40 cem Chloroform extrahiert und bei 15 bis 20'C mit 6 ccm 9,40/jger chlororforinhaltiger Bromlösung behandelt.
• Nachdem das Brom aufgenommen worden ist, wäscht man das Reaktionsgemisch zuerst mit einer Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser, trocknet mit wasserfreiem Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel bei Unterdruck. Das erhaltene Produkt wird in 80 cem Aceton gelöst und mit 2 g Kaliumacetat 8 Stunden behandelt. Dann destilliert man das Aceton ab und extrahiert den Rückstand mit Methylenchlorid. Die mit Wasser gewaschenen Extrakte werden durch wasserfreies Natriumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Dabei erhält man ein öliges Produkt, das nach Behandlung mit Äther 500 mg bei 198 bis 200'C schmelzendes Pregnan-Ilß,17oc,21-triol-3,20-dion-21-acetat liefert. Nach Umkristallisieren aus Äthylacetat-Hexan steigt der Schmelzpunkt auf 216 bis 2180C.
• Beispiel 5 Herstellung des Allopregnan-17,x,21-diol-3,20-dion-21-acetats Man löst 1 g Allopregnan-17o#-ol-3,20-dion in 2 ccm Chloroform und behandelt unter schwacher Erwärmung mit 4 ccm Acetoncyanhydrin und 1 Tropfen Triäthylamin. Man läßt eine Nacht bei Zimmertemperatur stehen, extrahiert mit mit Essigsäure etwas angesäuertem Wasser und nimmt mehrmals mit Chloroform auf. Die vereinigten Extrakte werden zuerst mit Wasser, dann mit 500/jger Natriumbisulfitlösung und zuletzt mit Wasser gewaschen. Der mit wasserfreiem Natriumsulfat entwässerten Chloroformlösung fügt man langsam eine Lösung von 500 mg Brom (theoretisch 482 mg) in 5 ccm Chloroform zu. Nachdem das Brom aufgenommen worden ist, wäscht man zuerst mit Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser, trocknet und verdampft vorsichtig im Vakuum. Der Rückstand wird mit 50 ccm Aceton extrahiert und 15 Stunden mit 3 g frisch geschmolzenem Kaliumacetat und 12 g Kaliumjodid behandelt. Nach Verdünnung und Filtration erhält man 700 mg (Ausbeute etwa 600/,) eines bei 235 bis 240'C schmelzenden Produktes. Nach Umkristallisieren aus Äthylacetat schmilzt das Allopregnan-17oc,21-diol-3,20-dion-21-acetat bei 247 bis 249'C. Wenn man das Kaliumacetat durch Natriumpropionat ersetzt, stellt man das Allopregnan-17cc,21-diol-3,20-dion-21-propionat, Schmp. 247 bis 249'C, [oc]- = -L57,5- (Chloroform), her.
• D Beispiel 6 Herstellung des Allopregnan-17oc,21-diol-3,11,20-trion-21-acetats Nach demselben Verfahren, das im Beispiel 2 beschrieben wurde, wird das Allopregnan-17oc-ol-3,11,20-trion in das entsprechende 3-Monoeyanhydrin durch Behandlung mit Acetoneyanhydrin in Gegenwart von Triäthylamin umgewandelt. Durch Bromierung und nachfolgende Acetoxylierung mit Kaliumacetat erhält man das 21-Acetoxyderivat des Allopregnan-17oc,21-diol-3,11,20-trions. Schmp. 229 bis 231'C. Wenn man Kaliumacetat durch Natriumpropionat bzw. Kaliumtrimethylacetat ersetzt, erhält man das Allopregnan-17oc,21-diol-3,11,20-trion-21-propionat, Schmp. 228 bis 229'C, [x]" = +93' (Chloro-D form), bzw. Allopregnan-17oc,21-diol-3,11,20-trion-21-trimethylacetat,Schmp.260bis262'C,[a]"=+89' D (Chloroform).

Claims (1)

1. PATENTANISPRUCH: Verfahren zur Herstellung von gesättigten 21-Acyloxy-17#x-hydroxy-3-ketosteroiden der Pregnanreihe der allgemeinen Formel in welcher R Wasserstoff, H, a- (oder fl-) OH oder eine Ketogruppe und Ac den Rest einer organischen Säure bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 3-Keto-21-desoxysteroid mit Acetoneyanhydrin in an sich bekannter Weise umsetzt und das erhaltene 3-Monocyanhydrin des 21-Desoxysteroids in an sich bekannter Weise mit Brom und anschließend mit einem Kahumacylat behandelt.