DE1031791B

DE1031791B - Verfahren zur Herstellung von biologisch wirksamen ?-17ª‡, 20ª‰, 21-Trihydroxy-3-oxo-pregnadienverbindungen

Info

Publication number: DE1031791B
Application number: DEN13434A
Authority: DE
Inventors: Dr Stefan Antoni Szpilfogel; Max Salomon De Winter
Original assignee: Organon NV
Current assignee: Organon NV
Priority date: 1956-03-20
Filing date: 1957-03-19
Publication date: 1958-06-12

Description

Verfahren zur Herstellung von biologisch wirksamen d1=4-1'7a,20ß,21-Trihydroxy-3-oxo-pregnadienverbindungen Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen biologisch wirksamen Pregnanverbindungen, die im Ring A eine Doppelbindung zwischen den C-Atomen 1 und 2 sowie 4 und 5, in der 3-Stellung eine Oxogruppe, in den Stellungen 17, 20 und 21 eine Hydroxygruppe aufweisen, im Kern z. B. durch eine oder mehrere freie oder funktionell umgewandelte Hydroxy-oder Oxogruppen und durch Halogen und/oder Alkylgruppen weitersubstituiert sein können und zusätzlich eine oder mehrere Doppelbindungen aufweisen. Die Erfindung betrifft auch die Herstellung der funktionellen Derivate dieser Verbindungen.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die 20ständige Oxogruppe einer völlig, teilweise oder nicht veresterten 41,4-17a,21-Dihydroxy-3,20-dioxo-pregnadienverbindung, die im Kern weitersubstituiert sein und zusätzlich eine oder mehrere andere Doppelbindungen enthalten kann, mit einem Alkaliborhydrid oder einem Alkalitrialkoxyborhydrid in bekannter `'eise zu einer 20ß-ständigen Hydroxygruppe reduziert.
Es ist bekannt, daß die 20ständige Oxogruppe einer d4-17,21-Dihydroxy-3,20-dioxopregnenverbindung mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, in die 20ß-ständige Hydroxygruppe übergeführt werden kann (vgl. J. Chem. Soc., 1955, S.3426). Als Nebenreaktion wird bei dieser Reduktion gleichzeitig auch die 3 ständige Oxogruppe in einem gewissen Ausmaß reduziert, während außerdem noch die vorhandene Doppelbindung angegriffen wird. Diese Hydrierung kann als Nebenreaktion mehr in den Vordergrund treten, wenn man von Steroidverbindungen ausgeht, die eine Doppelbindung zwischen den C-Atomen 1 und 2 haben. In diesem Zusammenhang sei z. B. auf Chem. Ind., 1954, S. 1482, hingewiesen, wo festgestellt worden ist, daß gewisse 41,4-3-Ketone durch Reduktion mit einem Alkaliborhydrid oder -aluminiumhydrid leicht in die 44-3-Hydroxyverbindungen übergeführt werden können.
Bei dem Verfahren gemäß der Erfindung findet die Reduktion der 20 ständigen oxogruppe der 41,4-3,20-Dioxopregnadiene zu der 20ß-ständigen Hydroxygruppe statt, ohne daß die vorhandenen Doppelbindungen und die 3 ständige Oxogruppe geschützt werden müßten. Die Ausbeutebeträgt mehr als 60°;'a desgewünscltten20ß-Hydroxyproduktes. Weder die 1(2) ständige Doppelbindung noch die 3 ständige Ketogruppe werden hierbei reduziert.
Die Reduktion findet bei Temperaturen zwischen etwa -5 und -;--25°C statt. Vorzugsweise wird die Reaktion bei etwa O' C durchgeführt.
Die Reduktion wird mit einem Alkaliborhydrid, wie Kalium- oder Natriumborhydrid, oder mit einem Alkalitrialkoxyborhydrid, wie Natriumtriäthoxyborhydrid, vorgenommen. Die Anwendung von etwas mehr als der äquimolaren Menge des Reduktionsmittels hat sich als sehr vorteilhaft erwiesen. Als Ausgangsmaterial kann man 41,4-3,20-Dioxo-17a, 21-dihydroxypregnadiene verwenden, die an den Ringen z. B. durch freie oder funktionell umgewandelte Hydroxy-oder Oxogruppen, z. B. in den Stellungen 6, 7, 11, 12 und 14, und/oder durch Halogenatome und/oder Alkylgruppen, z. B. in den Stellungen 2, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14 und 16, weitersubstituiert sind und[oder eine oder mehrere andere Doppelbindungen, z. B. zwischen den C-Atomen 6 und 7, 7 und 8, 8 und 9, 9 und 11, 11 und 12 sowie 14 und 15, enthalten können.
Die Endprodukte des erfindungsgemäßen Verfahrens sind wegen ihrer kortisonähnlichen Aktivität von Bedeutung.
Als Beispiele für die Ausgangsprodukte seien erwähnt A1>4-17a,21-Dihydroxy-3,11,20-trioxopregnadien ; .A 1,4-l lß,17a,21-Trihydroxy-3,20-dioxopregnadien ; ,d 1,4-9a-Fluor-17a,21-dihydroxy-3,11,20-trioxopregnadien ; 41,4-9a-Chlor-11ß,17a,21-trihydroxv-3,20-dioxopregnadien ; ,A 1,4,s(11)-17a,21-Dihydroxy-3,20-dioxopregnatrien ; 41, 4-11 a,17a,21-Trihydroxy-3,20-dioxopregnadien und die Ester dieser Verbindungen.
Die Ausgangsstoffe können z. B. mit aliphatischen, cycloaliphatischen aromatischen oder araliphatischen Carboxylsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, Caprylsäure, Cyclopentylpropionsäure, Cyclohexylbuttersäure, Benzoesäure und Phenylpropionsäure, verestert sein.
Die Reduktion der 20ständigen Oxogruppe gemäß der Erfindung wird in- einem geeigneten organischen Lösungsmittel oder einer Mischung davon mit Wasser ausgeführt. Als Lösungsmittel können niedere aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol und t-Butanol, Äther wie Dimethyläther, Diäthyläther, Methylätbyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran oder eine Mischung dieser Lösungsmittel verwendet werden. Vorzugsweise verwendet man Methanol.
Das Reduktionsmittel, z. B. Natriumborhydrid, wird unter Stickstoffatmosphäre im Lösungsmittel gelöst und zu der Lösung gegeben. Nachdem einige Zeit gerührt wurde, wird das Reaktionsgemisch z. B. mit Eisessig angesäuert, eingedampft und mit Wasser verdünnt. Danach wird die Mischung mit einem organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Tetrachloräthan oder Benzol, extrahiert und mit verdünnter Alkalihydroxydlösung und dann mit Wasser gewaschen. Der Extrakt wird hernach getrocknet, eingedampft, worauf die gewünschte, wenn notwendig völlig oder teilweise veresterte 20ß-Hydroxypregnadienverbindung erhalten wird. Das Produkt kann z. B. aus Methanol umkristallisiert und dann, wenn nötig, verseift oder verestert werden. Beispiel 1 1 g dl>4-17a,21-Dihydroxy-3,11,20-trioxopregnadien-21-acetat wurde in 200 ml Methanol gelöst. Nach dem Kühlen auf 2°C wurden 143 mg Natriumborhydrid, in 20 ml Methanol gelöst, zu der obigen Lösung unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach einstündigem Rühren bei 0 bis 2'C wurde das Reaktionsgemisch in Eisessig auf einen pH-Wert von 5,4 gebracht, im Vakuum auf etwa 20 ml eingedampft und dann mit 200 ml Wasser verdünnt. Die Lösung wurde mit Chloroform extrahiert und der Extrakt mit eiskalter 1 n-Na 0 H-Lauge und dann mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels wurde das rohe d 1,4_17a20ß,21-Trihydroxy-3,11-dioxopregnadien-21-acetat erhalten. Die Kristallisation aus Methanol ergab eine Substanz mit einem Schmelzpunkt von 228 bis 230'C; La]D = -a--128° (in Dioxan).
Die Acetylierung mit Essigsäureanhydrid in Pyridin führte zum 20,21-Diacetat vom Schmelzpunkt 239 bis 240°C; [a]D = r-146° (in Dioxan). Die Verseifung mit 1,1 Äquivalent metholischer Alkalihydroxydlösung unter Stickstoffatmosphäre ergab das freie 41,4-17a,20ß,21-Trihydroxy-3,11-dioxopregnadien mit einem Schmelzpunkt von 180°C und L-ajD = -a-111° (in Dioxan).
Die Reduktion von A1,4-17a,21-Dihydroxy-3,11,20-trioxopregnadien-21-acetat führte auch unter Verwendung von Kaliumborhydrid oder Natriumtriäthoxyborhydrid zur entsprechenden 20-Hydroxy verbindung. Beispie12 1 g 41,4-11ß,17a,21-Trihydroxy-3,20-dioxopregnadien wurde in 200 ml Methanol gelöst. Bei 0°C wurde eine Lösung von 143 mg Natriumborhydrid in 20 ml Methanol zu der obigen Lösung gegeben. Nach 1 stündigem Rühren bei 0 bis 2'C wurde die Mischung, wie im Beispiel 1 beschrieben, weiterverarbeitet. Nach der Acetylierung wurde das 20,21-Diacetat des .A 1,4-11ß,17a,20ß,21-Tetrahydioxy-3-oxopregnadiens mit einem Schmelzpunkt von 243 bis 245°C und (a]D = -(-110° (in Dioxan) erhalten. Die freie Verbindung wurde nach der Verseifung mit 1,1 Äquivalent methanolischer Natriumhydroxydlösung unter Stickstoffatmosphäre erhalten.
Die Reduktion des 41,4-llß,17a, 21-Trihydroxy-3,20-dioxopregnadiens zu der entsprechenden 20-Hydroxyverbindung wurde auch mit Kaliumborhydrid und N'atriumtrimethoxyborhydrid durchgeführt.

Claims

PATrNTANSPRl; CFTE 1. Verfahren zur Herstellung von biologisch wirksamen 41,4-17a,20ß,21-Trihydroxy-3-oxo-pregnadienverbindungen, die im Kern durch eine oder mehrere freie oder funktionell umgewandelte Hydroxy- oder Oxogruppen oder durch Halogen und; öder Alkylgruppen weitersubstituiert sein und zusätzlich eine oder mehrere andere Doppelbindungen enthalten können, sowie von funktionellen Derivaten dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man die 20ständige Oxogruppe einer entsprechenden dl'4-17a, 21- Dihydroxy- 3,20 - dioxopregnadienverbindung in bekannter Weise mit einem Alkaliborhydrid oder Alkalitrialkoxyborhydrid reduziert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion mit etwas mehr als der äquimolaren Menge des Reduktionsmittels durchführt.