DE1193041B

DE1193041B - Process for making delta 7, delta 7.9, (11), delta 7.9, (11), 16, delta 7, delta 8 or delta 8.16 steroids

Info

Publication number: DE1193041B
Application number: DEO8933A
Authority: DE
Inventors: Josef Fried; David W Rosenthal
Original assignee: Olin Corp
Current assignee: Olin Corp
Priority date: 1961-08-18
Filing date: 1962-08-17
Publication date: 1965-05-20

Description

Verfahren zur Herstellung von d7-, d7-9(11)-, d7,9(11),18-, d7,16-, As- oder A8,16-Steroiden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 47-, d7>9(11)-, d7,9(11),16-, d7,16-, d8- öder A8,16-Steroiden der allgemeinen Formel in der Y ein Carbonylsauerstoffatom, eine Hydroxyl-oder Acyloxygruppe ist und X und Z Wasserstoffatome, Hydroxyl- oder Acyloxygruppen bedeuten. Von besonderem Interesse sind die erfindungsgemäß herstellbaren Endprodukte der allgemeinen Formeln in denen X und Z Wasserstoff, eine Hydroxyl-oder Acyloxygruppe bedeuten.Process for the production of d7-, d7-9 (11) -, d7,9 (11), 18-, d7,16-, As- or A8,16-steroids The invention relates to a process for the production of 47-, d7 > 9 (11) -, d7,9 (11), 16-, d7,16-, d8- or A8,16 steroids of the general formula in which Y is a carbonyl oxygen atom, a hydroxyl or acyloxy group and X and Z are hydrogen atoms, hydroxyl or acyloxy groups. The end products of the general formulas which can be prepared according to the invention are of particular interest in which X and Z are hydrogen, a hydroxyl or acyloxy group.

Die in den Formeln als Kurve gezeichnete Bindung bedeutet a- oder ß-orientierte Gruppierungen.The bond drawn as a curve in the formulas means a- or ß-oriented groups.

Die bevorzugten Acyloxyreste stammen von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen, z. B. den niederen Fettsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure und Trimethylessigsäure (Tert.-pentancarbonsäure), den niederen ungesättigten Fettsäuren, den monocyclischen aromatischen Carbonsäuren, wie Benzoesäure und Toluylsäure, den mit einem monocyclischen Arylrest substituierten niederen Fettsäuren, wie Phenylessigsäure und ß-Phenylpropionsäure, Cycloalkancarbonsäuren und Cycloalkencarbonsäuren.The preferred acyloxy radicals are derived from hydrocarbon carboxylic acids having less than 12 carbon atoms, e.g. B. the lower fatty acids, such as acetic acid, Propionic acid, butyric acid and trimethyl acetic acid (tert-pentanecarboxylic acid), the lower unsaturated fatty acids, the monocyclic aromatic carboxylic acids, such as benzoic acid and toluic acid, the one substituted with a monocyclic aryl radical lower fatty acids such as phenylacetic acid and ß-phenylpropionic acid, cycloalkanecarboxylic acids and cycloalkene carboxylic acids.

Diejenigen Endprodukte der Erfindung, welche in der 21-Stellung unsubstituiert sind (d. h. in denen Z Wasserstoff ist), sind physiologisch aktive Verbindungen mit progestativer Aktivität, die somit an Stelle von Progesteron, z. B. zur Behandlung von habituellem Abort verwendet werden können. Zu diesem Zweck können sie in gleicher Weise wie Progesteron verabfolgt werden. Die Dosis richtet sich nach der relativen Aktivität des jeweiligen Steroids. Diejenigen Endprodukte der Erfindung, welche in 21-Stellung eine Sauerstoffunktion tragen (d. h. in denen Z eine Hydroxyl- oder Acyloxygruppe ist), sind physiologisch aktive Verbindungen, welche mineralocorticoide Aktivität besitzen und daher an Stelle von Desoxycorticosteron z. B. zur Behandlung der Addisonschen Krankheit verwendet werden können. Zu diesem Zweck können sie in gleicher Weise wie z. B. Desoxycorticosteron verwendet werden. Die Dosis richtet sich nach der relativen Aktivität des jeweils verwendeten Steroids.Those end products of the invention which are unsubstituted in the 21-position (i.e., where Z is hydrogen) are physiologically active compounds with progestative activity, which thus instead of progesterone, e.g. B. for treatment can be used by habitual abortion. To this end, they can be used in the same The way progesterone is administered. The dose depends on the relative Activity of the respective steroid. Those end products of the invention which carry an oxygen function in the 21-position (i.e. in which Z is a hydroxyl or Acyloxy group), are physiologically active compounds, which are mineralocorticoids Have activity and therefore in place of deoxycorticosterone z. B. for treatment Addison's disease can be used. You can do this in same way as z. B. Deoxycorticosterone can be used. The dose adjusts depending on the relative activity of the particular steroid used.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der 47-, 47,1s-, j7.9(11)-, j7,9(11),16-, da- oder ,18,16-Steroide ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Lacton der allgemeinen Formel in der X und Y die vorstehende Bedeutung haben und B ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekolare Alkylgruppe ist, mit einem Metallhydrid reduziert, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel in der X und Y die vorstehende Bedeutung haben, durch Behandlung mit Ozon und anschließende Reduktion des entstandenen Ozonids in eine Verbindung der allgemeinen Formel überführt, in der X und Y die vorstehende Bedeutung haben, und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in der 3- und/oder 16--und/oder 21-Stellung acyliert, daß man gegebenenfalls nach an sich bekannten Methoden die 21-Hydroxylgruppe nach vorhergehender Vereiterung gegebenenfalls anwesender freier Hydroxylgruppen in der 3- und/oder 16-Stellung mit einem organischen Sulfonsäurechlorid behandelt und das erhaltene 21-Sulfönat mit einem Alkalijodid in die 21-Jodverbindung überführt und reduziert, däß man hierauf gegebenenfalls eine 3-Acyloxygruppe selektiv verseift und zur 3-Ketogruppe oxydiert und daß man gegebenenfalls eine 16-Acyloxygruppe verseift und aus der 16-Hydroxyverbindung die Elemente des Wassers unter Bildung der A16-Verbindung abspaltet. Vorzugsweise wird als Metallhydrid Lithiumaluminiumhydrid verwendet, die Reduktion des Ozonids mit Zink und Eisessig durchgeführt und als Ausgangsverbindung 3ß-Acetoxy-24-hydroxy-48,20(22),23_lanostatrien-21-carbonsäurelacton verwendet.The process according to the invention for the preparation of the 47-, 47,1s-, j7.9 (11) -, j7,9 (11), 16-, da- or 18,16-steroids is characterized in that a lactone is used general formula in which X and Y have the above meanings and B is a hydrogen atom or a low molecular weight alkyl group, reduced with a metal hydride, the resulting compound of the general formula in which X and Y have the above meanings, by treatment with ozone and subsequent reduction of the ozonide formed into a compound of the general formula converted, in which X and Y have the above meanings, and optionally acylated in a manner known per se in the 3- and / or 16- and / or 21-position, optionally after the 21-hydroxyl group by methods known per se previous suppuration of any free hydroxyl groups present in the 3- and / or 16-position are treated with an organic sulfonic acid chloride and the 21-sulfonate obtained is converted into the 21-iodine compound with an alkali iodide and reduced, after which a 3-acyloxy group is then optionally saponified and oxidized to the 3-keto group and that optionally a 16-acyloxy group is saponified and the elements of water are split off from the 16-hydroxy compound to form the A16 compound. Lithium aluminum hydride is preferably used as the metal hydride, the ozonide is reduced with zinc and glacial acetic acid and 3ß-acetoxy-24-hydroxy-48,20 (22), 23_lanostatriene-21-carboxylic acid lactone is used as the starting compound.

Diejenigen Endprodukte der Erfindung, in welchen Z eine Hydroxyl- oder Acyloxygruppe ist, werden erfindungsgemäß in einem mehrstufigen Verfahren erzeugt, das von einem Triterpensäurelacton ausgeht. Der Ausdruck Triterpensäure bedeutet ein Polymethylsteroid, dessen Ring D folgende allgemeine Struktur besitzt: in der R gleich oder verschieden sein kann und entweder Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet und RI gleich oder verschieden sein kann und Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe bedeutet. Die verfahrensgemäß eingesetzten Triterpensäurelactone leiten sich z. B. ab von Eburicolsäure, Polyporensäure C, Tumulosinsäure, Pinicolsäure, Elemolsäure, Elemonsäure, Dehydroeburicolsäure, Dehydroelemolsäure, Dehydroelemonsäure und anderen ähnlichen Säuren.Those end products of the invention in which Z is a hydroxyl or acyloxy group are produced according to the invention in a multistage process that starts from a triterpenoic acid lactone. The term triterpenic acid means a polymethyl steroid whose ring D has the following general structure: in which R can be the same or different and is either hydrogen or an alkyl group and RI can be the same or different and is hydrogen or a hydroxyl group. The triterpenic acid lactones used according to the process derive z. B. from eburicolic acid, polyporenic acid C, tumulosic acid, pinicolic acid, elemolic acid, elemonic acid, dehydroeburicolic acid, dehydroelemolic acid, dehydroelemonic acid and other similar acids.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird z. B. 3ß,24-Dihydroxy-48.20(22),23-lanostatrien-21-carbonsäurelacton durch Behandlung mit Lithiumaluminiumhydrod zum 3 ß, 21-Dihydroxy-48,20(22),23-lanostatrien bzw. dem isomeren 3ß,21-DihydroXy-47,20(22),23-lanostatrien reduziert.To carry out the method according to the invention, for. B. 3β, 24-dihydroxy-48.20 (22), 23-lanostatriene-21-carboxylic acid lactone by treatment with lithium aluminum hydrod to the 3 ß, 21-dihydroxy-48,20 (22), 23-lanostatriene or the isomeric 3ß, 21-DihydroXy-47.20 (22), 23-lanostatriene reduced.

Diese Verbindungen werden hierauf mit Ozon oxydiert, und das erhaltene Ozonid wird unter Bildung des 3ß,21-Dihydroxy-4,4,14a-trimethyl-47-bzw. -d8-5a-pregnen-20-ons oder der Mono- oder Diester dieser Verbindungen je nach dem Vereiterungsgrad des Ausgangsmaterials reduziert.These compounds are then oxidized with ozone, and the resulting Ozonide is formed with the formation of 3ß, 21-dihydroxy-4,4,14a-trimethyl-47- or. -d8-5a-pregnen-20-ons or the mono- or diester of these compounds depending on the degree of suppuration of the Starting material reduced.

Die erhaltenen Verbindungen, die eine freie 3ß-Hydroxygruppe enthalten, können hierauf in üblicher Weise, z. B. durch Behandlung mit Chromtrioxyd, unter Bildung der entsprechenden 3-Keto-21-hydroxy- oder.-21-acyloxyverbindungen oxydiert werden.The compounds obtained, which contain a free 3ß-hydroxy group, can then in the usual way, for. B. by treatment with chromium trioxide, under Formation of the corresponding 3-keto-21-hydroxy or 21-acyloxy compounds is oxidized will.

Wenn man eine Verbindung mit unsubstituierter 21-Stellung herstellen will (Verbindung S und T), wird eine entsprechende 3ß-Hydroxy- oder 3-Ketoverbindung, die eine freie 21-Hydroxygruppe enthält, durch Behandlung mit einem organischen Sulfonylchlorid, z. B. einem niederen Alkansulfonylchlorid, wie Mesylchlorid, oder mit Tosylchlorid unter Bildung des entsprechenden 21-Sulfonsäureesters acyliert, welcher sodann durch Behandlung mit einem Alkalijodid, wie Natriumjodid, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur in . sein 21-Jodderivat umgewandelt wird.If you make a compound with unsubstituted 21-position wants (compound S and T), a corresponding 3ß-hydroxy or 3-keto compound, containing a free 21-hydroxy group by treatment with an organic Sulfonyl chloride, e.g. B. a lower alkanesulfonyl chloride, such as mesyl chloride, or acylated with tosyl chloride to form the corresponding 21-sulfonic acid ester, which then by treatment with an alkali iodide such as sodium iodide, preferably at elevated temperature in. its 21-iodine derivative is converted.

Hierauf wird das erhaltene 21-Jodderivat z. B. durch Behandlung mit Natriumsulfit reduziert.Then the 21-iodine derivative obtained is z. B. by treatment with Sodium sulfite reduced.

Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.The following examples illustrate the process according to the invention.

Beispiel 1 a) 3ß,21-Dihydroxy-48,20(22),23-lanostatrien Eine Lösung von 5 g 3ß-Acetoxy-24-hydroxy-48,20(22),23-lanostatrien-21-ca.rbonsäure-lacton in 210m1 frisch destilliertem Tetrahydrofuran wird innerhalb 15 Minuten zu einer unter Rückfluß siedenden Lösung von 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 125 ml Tetrahydrofuran unter Rühren und unter Stickstoff gegeben. Man kocht weitere 2 Stunden unter Rückfluß und kühlt dann die Lösung auf Raumtemperatur ab. Hierauf wird vorsichtig gesättigte Natriumsulfatlösung zugesetzt, bis das gesamte Lithiumaluminiumhydrid zersetzt ist. Danach wird das Reaktionsgemisch mehrmals mit 200-ml-Portionen Benzol ausgeschüttelt. Die erhaltenen Benzolextrakte werden von den anorganischen Salzen dekantiert, bis das gesamte organische Material extrahiert ist. Die lienzol-Tetrahydrofuran-Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der hinterbleibende Rückstand (etwa 4,6 g) wird in 100 ml Benzol aufgenommen, und die Lösung wird an 100 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert. Die Chromatographiesäule wird mit 800 ml Benzol zur Abtrennung einiger Verunreinigungen gewaschen. Das gewünschte 3ß,21-Dihydroxy-48,20(22),23-lanostatrien wird durch Eluierung mit 2800 ml 10%igem Chloroform in Benzol erhalten. Die vereinigten Eluate werden zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird aus Äther umkristallisiert. Man erhält etwa 2,06 g des reinen Triendiols, das folgende Eigenschaften hat: F0. 166 bis 168°C, [alö = +68° (CHCl3); 9,71 und 10,40 CaoH4302; Molekulargewicht 440,68. Berechnet .... C 81,760%, H 10,98%; gefunden .... C 81,63%, H 10,91%. Nach weiterer Eluierung der Chromatographiesäule mit Chloroform (11) erhält man etwa 200 mg kristallines Material, das nach Umkristallisation aus Aceton folgende Eigenschaften hat: Fp. 199 bis 200°C; [a]2 = +37° (c = 0,96 in CHCla); keine selektive Absorption; CmH5203; Molekulargewicht 416,72. Berechnet .... C 78,20%, H 11,38%; gefunden .... C 77,92%, H 11,12%; C 78,25%, H 11,33%. Diese Verbindung ist das 3ß,21,24-Trihydroxyd8-lanosten.Example 1 a) 3ß, 21-dihydroxy-48.20 (22), 23-lanostatriene A solution of 5 g of 3ß-acetoxy-24-hydroxy-48.20 (22), 23-lanostatriene-21-approx. lactone in 210 ml of freshly distilled tetrahydrofuran is added within 15 minutes to a refluxing solution of 5 g of lithium aluminum hydride in 125 ml of tetrahydrofuran with stirring and under nitrogen. The mixture is refluxed for a further 2 hours and then the solution is cooled to room temperature. Saturated sodium sulfate solution is then carefully added until all of the lithium aluminum hydride has decomposed. The reaction mixture is then extracted several times with 200 ml portions of benzene. The benzene extracts obtained are decanted from the inorganic salts until all of the organic material has been extracted. The lienzol-tetrahydrofuran solution is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The remaining residue (about 4.6 g) is taken up in 100 ml of benzene, and the solution is chromatographed on 100 g of neutral aluminum oxide. The chromatography column is washed with 800 ml of benzene to remove some impurities. The desired 3β, 21-dihydroxy-48,20 (22), 23-lanostatriene is obtained by eluting with 2800 ml of 10% chloroform in benzene. The combined eluates are evaporated to dryness and the residue is recrystallized from ether. About 2.06 g of pure triendiol are obtained, which has the following properties: F0. 166 to 168 ° C, [al 6 = + 68 ° (CHCl3); 9.71 and 10.40 CaoH4302; Molecular weight 440.68. Calculated .... C 81.760%, H 10.98%; found .... C 81.63%, H 10.91%. After further elution of the chromatography column with chloroform (11) , about 200 mg of crystalline material is obtained which, after recrystallization from acetone, has the following properties: mp 199 to 200 ° C .; [a] 2 = + 37 ° (c = 0.96 in CHCla); no selective absorption; CmH5203; Molecular weight 416.72. Calculated .... C 78.20%, H 11.38%; found .... C 77.92%, H 11.12%; C 78.25%, H 11.33%. This compound is the 3ß, 21,24-Trihydroxyd8-lanosten.

bi) 3ß,21-Dihydroxy-4,4,14a-trimethyld 8-5a-pregnen-20-on Eine Lösung von 232 mg vorstehend erhaltenen 3ß,21-Dihydroxy-48.20(22),23_lanostatriens in 40 ml Athylacetat wird bei -20°C mit 2,1 Moläquivalenten Ozon (0,8l1 Gas je Mol Ozon) ozonisiert. Das erhaltene Ozonid wird bei Raumtemperatur durch Zusatz von 0,4m1 Eisessig und 2 g Zinkstaub, welcher in Portionen zugegeben wird, zersetzt. Das Reaktionsgemisch wird 21/2 Stunden gerührt. Nach dieser Zeit ist der Kaliumjodid-Stärketest nicht mehr positiv. Die Lösung wird - abfiltriert, mit Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgetrennt. Es hinterbleibt ein kristalliner Rückstand, der nach Umkristallisation aus Methanol etwa 77 mg 3ß,21-Dihydroxy-4,4,14a-trimethyl-d8-5a-pregnen-20-on liefert, welches bei 214 bis 216°C schmilzt. Nach nochmaliger Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittel erhält man die reine Verbindung mit folgenden Eigenschaften: Fp. 220 bis 221°C; [a]-' = +113°. (CHCl3); 5,88 #t. C24H380s; Molekulargewicht 374,54. Berechnet .... C 76,96%, H 10,23%; gefunden .... . C 76,850%, H 10,20%. b2) 3ß,21-Diacetoxy-4,4,14a-trimethyld8-5a-pregnen-20-on 100 mg 3ß,21-Diacetoxy-,18,20(22),23-lanostatrien werden in 10m1 Athylacetat gelöst und bei =25°C mit 3 Moläquivalenten Ozon ozonisiert. Die erhaltene Lösung wird bei Raumtemperatur mit einigen Tropfen Essigsäure versetzt, und dann wird portionsweise insgesamt 1 g Zinkstaub eingetragen, bis der Kaliumjodid-Stärketest negativ ist. Dies dauert etwa 3 Stunden. Hierauf wird das Gemisch abfiltriert. Das Filtrat wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Man erhält etwa 82 mg eines kristallinen Rückstandes, der nach Umkristallisation aus Methanol etwa 37 mg bei 182 bis 184°C schmelzendes Material ergibt. Nach weiterer Umkristallisation aus Methanol erhält man die Verbindung analysenrein mit folgenden Eigenschaften: Fp. 187 bis 188,5'C; f al ö = + 101' (c = 0,22 in CHCIa) ; 5,78, 8,03, 9,30, 9,70 und 9,88 C2sH4205; Molekulargewicht 458,61. Berechnet .... C 73,32%, H 9,23%; gefunden .... C 73,10%, H 9,02%. In ähnlicher Weise erhält man aus dem 3ß,16a,21-Triacetoxy-d8.2o(22).23_lanostatrien nach dem obengenannten Verfahren des 3 ß,16 a, 21-Triacetoxyd8-5a-pregnen-20-ons und aus dem 3,16a,21-TriacetoXy-d7,9(11),20(22),23_lanostatetraen das 3,16a,21-Triacetoxy-4,4,14a-trimethyl-d 7.9(11 )-5 a-pregnadien-20-on.bi) 3ß, 21-dihydroxy-4,4,14a-trimethyld 8-5a-pregnen-20-one A solution of 232 mg of 3ß, 21-dihydroxy-48.20 (22), 23_lanostatriens obtained above in 40 ml of ethyl acetate is at - Ozonated at 20 ° C with 2.1 molar equivalents of ozone (0.8l1 gas per mol of ozone). The ozonide obtained is decomposed at room temperature by adding 0.4 ml of glacial acetic acid and 2 g of zinc dust, which is added in portions. The reaction mixture is stirred for 21/2 hours. After this time, the potassium iodide strength test is no longer positive. The solution is filtered off, washed with sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The solvent is separated off in vacuo. A crystalline residue remains which, after recrystallization from methanol, yields about 77 mg of 3β, 21-dihydroxy-4,4,14a-trimethyl-d8-5a-pregnen-20-one, which melts at 214 to 216.degree. After another recrystallization from the same solvent, the pure compound is obtained with the following properties: melting point 220 to 221 ° C .; [a] - '= + 113 °. (CHCl3); 5.88 #t. C24H380s; Molecular weight 374.54. Calculated .... C 76.96%, H 10.23%; found ..... C 76.850%, H 10.20%. b2) 3β, 21-diacetoxy-4,4,14a-trimethyld8-5a-pregnen-20-one 100 mg 3β, 21-diacetoxy-, 18,20 (22), 23-lanostatriene are dissolved in 10 ml ethyl acetate and at = Ozonated at 25 ° C with 3 molar equivalents of ozone. A few drops of acetic acid are added to the solution obtained at room temperature, and a total of 1 g of zinc dust is then added in portions until the potassium iodide strength test is negative. This takes about 3 hours. The mixture is then filtered off. The filtrate is washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. About 82 mg of a crystalline residue is obtained which, after recrystallization from methanol, gives about 37 mg of material melting at 182 to 184 ° C. After further recrystallization from methanol, the compound is obtained in analytically pure form with the following properties: melting point 187 to 188.5 ° C .; f al δ = + 101 ' (c = 0.22 in CHCIa); 5.78, 8.03, 9.30, 9.70 and 9.88 C2sH4205; Molecular weight 458.61. Calculated .... C 73.32%, H 9.23%; found .... C 73.10%, H 9.02%. In a similar way, from the 3ß, 16a, 21-triacetoxy-d8.2o (22) .23_lanostatrien by the above-mentioned process of the 3ß, 16a, 21-triacetoxyd8-5a-pregnen-20-ons and from the 3, 16a, 21-triacetoXy-d7,9 (11), 20 (22), 23_lanostatetraen das 3,16a, 21-triacetoxy-4,4,14a-trimethyl-d 7.9 (11) -5 a-pregnadien-20-one .

c) 3ß-Hydroxy-21-acetoxy-4,4,14a-trimethyl-A8-5a-pregnen-20-on 17,3 mg 3ß,21 - Dihydroxy - 4,4,14a - trimethyld8-5a-pregnen-20-on werden mit 2 ml einer Lösung von Essigsäureanhydrid in Pyridin, die 1,1 Moläquivalent Essigsäureanhydrid enthält, 18 Stunden bei Raumtemperatur monoacetyliert. Die Reagenzien werden im Vakuum abgetrennt, und der kristalline Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Nach zwei Umkristallisationen erhält man das 21-Monoacetat analysenrein mit folgenden Eigenschaften: Fp. 191 bis 192°C. C26H4o04; Molekulargewicht 416,58. Berechnet .... C 74,97%, H 9,70%; gefunden .... C 74,970!o, H 9,480!o. d) 21-Acetoxy-4,4,14a-trimetltyl--1s-5«-pregnen-3,20-dion Eine Lösung von 6 mg 3ß-Hydroxy-21-acetoxy-4,4,14a-trimethyl-A8-5a-pregnen-20-on in 1 ml Aceton wird mit 0.14m1 einer Lösung oxydiert, die 20 mg Chromtrioxyd und 32 mg konzentrierte Schwefelsäure in 1 ml 90%igem wäßrigem Aceton enthält. Man läßt die Reaktion 15 Minuten ablaufen, dann wird überschüssiges Chromtrioxyd durch Zusatz von Methanol reduziert. Hierauf gibt man Wasser und Chloroform zu und schüttelt aus. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das Diketon kristallisiert leicht aus Methanol und schmilzt bei 168 bis 170°C; maX0' 5,71. 5,79, 5,88, 8,09 Beispiel 2 a) 3ß-Acetoxy-21-mesyloxy-4,4,14a-trimethyl--18-5a-pregnen-20-on Eine Lösung von 38 mg 3ß-Acetoxy-21-hydroxy-4,4,14a-trimethyl-d8-5a-pregnen-20-on in 1 ml wasserfreiem Pyridin wird bei 0°C mit 0,055 ml Methansulfonylchlorid in 0,5 ml Chloroform versetzt. Man läßt die Reaktion 23/4 Stunden bei 0°C ablaufen; danach wird die Reaktion durch Zusatz einer geringen Menge Eis abgebrochen. Hierauf gibt man Chloroform und Wasser zu, schüttelt aus, trennt die beiden Phasen, wäscht die Chloroformlösung mit verdünnter Schwefelsäure, Wässer und dann mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung. Den Extrakt hält man die ganze Zeit über kühl. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Es hinterbleibt das 21-Mesylat als kristalliner Rückstand, der bei 109 bis 110°C schmilzt.c) 3β-Hydroxy-21-acetoxy-4,4,14a-trimethyl-A8-5a-pregnen-20-one 17.3 mg 3β, 21-dihydroxy-4,4,14a-trimethyld8-5a-pregnen-20 -on are monoacetylated with 2 ml of a solution of acetic anhydride in pyridine, which contains 1.1 molar equivalents of acetic anhydride, for 18 hours at room temperature. The reagents are separated off in vacuo and the crystalline residue is recrystallized from methanol. After two recrystallizations, the 21-monoacetate is obtained in analytically pure form with the following properties: Mp. 191 to 192.degree. C26H4o04; Molecular weight 416.58. Calculated .... C 74.97%, H 9.70%; found .... C 74.970! o, H 9.480! o. d) 21-acetoxy-4,4,14a-trimethyl-1s-5 «-pregnen-3,20-dione A solution of 6 mg 3ß-hydroxy-21-acetoxy-4,4,14a-trimethyl-A8- 5a-pregnen-20-one in 1 ml of acetone is oxidized with 0.14 ml of a solution which contains 20 mg of chromium trioxide and 32 mg of concentrated sulfuric acid in 1 ml of 90% aqueous acetone. The reaction is allowed to proceed for 15 minutes, then excess chromium trioxide is reduced by adding methanol. Then add water and chloroform and shake out. The chloroform extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The diketone readily crystallizes from methanol and melts at 168 to 170 ° C; max0 '5.71. 5.79, 5.88, 8.09 Example 2 a) 3ß-Acetoxy-21-mesyloxy-4,4,14a-trimethyl-18-5a-pregnen-20-one A solution of 38 mg 3ß-acetoxy- 21-hydroxy-4,4,14a-trimethyl-d8-5a-pregnen-20-one in 1 ml of anhydrous pyridine is mixed with 0.055 ml of methanesulfonyl chloride in 0.5 ml of chloroform at 0 ° C. The reaction is allowed to proceed for 23/4 hours at 0 ° C .; then the reaction is stopped by adding a small amount of ice. Chloroform and water are then added, shaken out, the two phases are separated, the chloroform solution is washed with dilute sulfuric acid, water and then with dilute sodium bicarbonate solution. The extract is kept cool all the time. The chloroform extract is dried over sodium sulfate, filtered off and evaporated to dryness in vacuo. The 21-mesylate remains as a crystalline residue which melts at 109 to 110.degree.

b) Eine Lösung von 47 mg 3ß-Acetoxy-21 jod-4,4,14a-trimethyl-ds-5a-pregnen-20-on in 1 ml Dioxan wird mit 0,9 ml einer 5%igen Natriumbisulfitlösung versetzt, und das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde auf dem Dampfbad unter Rückfluß gekocht. Hierauf gibt man Wasser und Chloroform zu, schüttelt aus, trennt die Schichten und wäscht die Chlorformphase mit Wasser. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das hinterbleibende kristalline Material (etwa 25,5 mg) liefert nach Umkristallisation aus Methanol das reine 3ß-Acetoxy-4,4,14a-trimethyl-ds-5a-pregnen-20-on mit .folgenden Eigenschaften: Fp._166 bis -167°C; [a]ö=+107° (c=0,44 in CHC13); C2sH4003; Molekulargewicht 400,58. Berechnet .... C 77,950/0, H 10,07%; gefunden .... C 76,89%, H 10,16%. c) 3ß-Hydroxy-4,4,14a-trimethylds-5a-pregnen-20-on Eine Lösung von 15 mg des vorstehend erhaltenen Pregnen-3-acetats in 4 ml einer 1 n-Lösung von Kaliumhydroxyd in Äthylalkohol läßt man 19 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Hierauf scheiden sich aus der Lösung Kristalle ab. Das Gemisch wird mit 1 n-Schwefelsäure neutralisiert, mit Wasser verdünnt, das Äthanol im Vakuum abgetrennt und die wäßrige Suspension mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Es hinterbleibt ein kristalliner Rückstand (etwa 12 mg), der bei 240 bis 245'C schmilzt. Nach Umkristallisation aus Aceton erhält man das Produkt analvsenrein. Es schmilzt bei 247 bis 249°C; 5,86 d) 4.4,14a-Trimethyl-,d8-5a-pregnen-3,20-dion Eine Lösung von 12 mg 3ß-Hydroxy-4,4,14a-trimethyl-ds-5a-pregnen-20-on in g ml reinem Aceton wird unter Rühren mit 0,27m1 einer Lösung versetzt, die 20 mg Chromtrioxyd und 32 mg Schwefelsäure in 1 ml 90%igem wäßrigem Aceton enthält. Man läßt die Reaktion 15 Minuten auflaufen und bricht sie danach durch Zugabe einiger Tropfen 95%igen Äthanols ab. Hierauf wird Wasser zugegeben und das Steroid mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Es hinterbleiben etwa 11 mg eines kristallinen Rückstandes, der nach Umkristallisation aus Aceton die reine 3,20-Diketoverbindung mit folgenden Eigenschaften ergibt: Fp. 203 bis 204°C; [a] ö =-f-136° (c = 0,52 in CHC13); C24Hss02; Molekulargewicht 356,53. Berechnet .... C 80,95%, H 10,18%; gefunden .... C 80,740%, H 10,28%. b) A solution of 47 mg of 3ß-acetoxy-21 iodine-4,4,14a-trimethyl-ds-5a-pregnen-20-one in 1 ml of dioxane is mixed with 0.9 ml of a 5% sodium bisulfite solution, and that The resulting mixture is refluxed on the steam bath for 1 hour. Then water and chloroform are added, shaken out, the layers are separated and the chloroform phase is washed with water. The chloroform solution is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The remaining crystalline material (about 25.5 mg) gives, after recrystallization from methanol, the pure 3ß-acetoxy-4,4,14a-trimethyl-ds-5a-pregnen-20-one with the following properties: Mp._166 to -167 ° C; [a] δ = + 107 ° (c = 0.44 in CHCl3); C2sH4003; Molecular weight 400.58. Calculated .... C 77.950 / 0, H 10.07%; found .... C 76.89%, H 10.16%. c) 3ß-Hydroxy-4,4,14a-trimethylds-5a-pregnen-20-one A solution of 15 mg of the pregnene-3-acetate obtained above in 4 ml of a 1N solution of potassium hydroxide in ethyl alcohol is left for 19 hours stand at room temperature. Crystals then separate out of the solution. The mixture is neutralized with 1N sulfuric acid, diluted with water, the ethanol is separated off in vacuo and the aqueous suspension is extracted with chloroform. The chloroform extract is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. A crystalline residue remains (about 12 mg) which melts at 240 to 245 ° C. After recrystallization from acetone, the product is obtained as pure analgesics. It melts at 247 to 249 ° C; 5.86 d) 4.4,14a-trimethyl-, d8-5a-pregnen-3,20-dione A solution of 12 mg 3ß-hydroxy-4,4,14a-trimethyl-ds-5a-pregnen-20-one in 0.27 ml of a solution containing 20 mg of chromium trioxide and 32 mg of sulfuric acid in 1 ml of 90% aqueous acetone is added to g ml of pure acetone while stirring. The reaction is allowed to run for 15 minutes and then stopped by adding a few drops of 95% ethanol. Water is then added and the steroid is extracted with chloroform. The chloroform extract is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. About 11 mg of a crystalline residue remain, which after recrystallization from acetone gives the pure 3,20-diketo compound with the following properties: mp 203-204 ° C .; [α] δ = -f-136 ° (c = 0.52 in CHCl3); C24Hss02; Molecular weight 356.53. Calculated .... C 80.95%, H 10.18%; found .... C 80.740%, H 10.28%.

Claims

Claims: 1. Process for the production of d7-, d7,9 (11) _, 47,9 (11), 1s_, 47,1s-, As- or ds.1s-steroids of the general formula in which X and Z denote hydrogen atoms, hydroxyl or acyloxy groups and Y is a carbonyl oxygen atom, a hydroxyl or acyloxy group, characterized in that a lactone of the general formula is denoted in which X and Y have the above meanings and B is a hydrogen atom or a low molecular weight alkyl group, reduced with a metal hydride, the resulting compound of the general formula in which X and Y have the above meanings, by treatment with ozone and subsequent reduction of the ozonide formed into a compound of the general formula converted, in which X and Y have the above meanings, and optionally acylated in a manner known per se in the 3- and / or 16- and / or 21-position that the 21-hydroxyl group is optionally acylated after the preceding by methods known per se Esterification of any free hydroxyl groups present in the 3- and / or 16-position treated with an organic sulfonic acid chloride and the 21-sulfonate obtained is converted into the 21-iodine compound with an alkali metal iodide and reduced so that a 3-acyloxy group is optionally saponified and used for 3-keto group is oxidized and that optionally a 16-acyloxy group is saponified and the elements of water are split off from the 16-hydroxy compound to form the 116 compound.

2. Procedure according to claim 1, characterized in that the metal hydride is lithium aluminum hydride is used.

3. The method according to claim 1, characterized in that the reduction of ozonide is carried out with zinc and glacial acetic acid.

4. The method according to claim 1, characterized in that the starting compound is 3ß-acetoxy-24-hydroxy-48.20 (22), 2s-lanostatriene-21-carboxylic acid lactone is used.