DE1175688B

DE1175688B - Process for the preparation of new 3ª-phenylgranatan derivatives and their hydrochlorides

Info

Publication number: DE1175688B
Application number: DEB75059A
Authority: DE
Inventors: Dr Rer Nat Otto Dold; Dr-Ing Kurt Stach; Dr Med Wolfgang Schaumann
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1962-10-04
Filing date: 1962-10-04
Publication date: 1964-08-13

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen 3,9-Phenylgranatanderivaten und ihren Hydrochloriden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3ß-Phenylgranatanderivaten der allgemeinen Formel I in der R Alkyl- oder Aralkylreste bedeutet, und ihren Hydrochloriden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise 7ß-Phenylgranatanone-(3) der allgemeinen Formel 11 durch Erhitzen mit Hydrazinhydrat in Gegenwart von Alkalihydroxyden oder mit Zinkamalgam und Salzsäure reduziert und gegebenenfalls die erhaltenen Basen mit Chlorwasserstoffsäure behandelt.Process for the preparation of new 3,9-phenylgranatan derivatives and their hydrochlorides in which R denotes alkyl or aralkyl radicals, and their hydrochlorides, which is characterized in that 7β-phenylgranatanone- (3) of the general formula 11 reduced by heating with hydrazine hydrate in the presence of alkali metal hydroxides or with zinc amalgam and hydrochloric acid and, if necessary, the bases obtained are treated with hydrochloric acid.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten 7ß-Phenylgranatanone-(3) der allgemeinen Formel 11 können hergestellt werden, indem man 3-Phenyl-glutardialdehyd mit Acetondicarbonsäure und primären Aminen der allgemeinen Formel R - NHg unter den Bedingungen der Robinson-Schöpf-Synthese umsetzt. Das vorstehend angegebene Herstellungsverfahren für die 7ß-Phenylgranatanone-(3) ist nicht Gegenstand der Erfindung.The 7ß-Phenylgranatanone- (3) of the general formula 11 used as starting material can be prepared by reacting 3-phenylglutaraldehyde with acetone dicarboxylic acid and primary amines of the general formula R - NHg under the conditions of the Robinson-Schöpf synthesis. The above-mentioned production process for the 7β-phenylgranatanone- (3) is not the subject of the invention.

Die verfahrensgemäß hergestellten 3ß-Phenylgranatanderivate der allgemeinen Formel I besitzen eine blutdrucksteigernde Wirkung mit dem Angriffspunkt im Zentralnervensystem. Als Ursache für den Blutdruckanstieg ist eine Erregung des Vasomotorenzentrums anzusehen, denn er bleibt aus, wenn man dieses operativ entfernt. .Der hypertensive Effekt kann demnach nicht mit dem der bekannten Sympathicomimetica verglichen werden, die den Blutdruck infolge einer peripheren Vasokonstriktion steigern.The 3ß-Phenylgranatanderivate of the general Formula I have a blood pressure-increasing effect with the point of attack in the central nervous system. The cause of the rise in blood pressure is an excitation of the vasomotor center, because it does not occur if this is surgically removed. The hypertensive effect therefore cannot be compared with that of the well-known sympathicomimetics that increase blood pressure as a result of peripheral vasoconstriction.

Die verfahrensgemäß hergestellten Granatane wurden hinsichtlich ihrer kreislaufanregenden Wirkung mit dem bekannten blutdrucksteigernden Mittel 1- Phenyl - 2 - pyrrolidino - pentanhydrochlorid verglichen. Die pharmakologischen Untersuchungen wurden an Katzen durchgeführt, wobei eine umfangreiche Kreislaufanalyse (Bestimmung des Blutdrucks, des Herzminutenvolumens, der Herzschlagfolge usw.) vorgenommen wurde- Hierbei ergab sich, daß die Verfahrensprodukte ebenso wie die Vergleichssubstanz den arteriellen Blutdruck erhöhen sowie zu einer Steigerung des Herzminutenvolumens führen. Sie unterscheiden sich jedoch von der bekannten Verbindung hinsichtlich der Regalationsvorgänge und deren Auswirkungen. Die notwendige Vermehrung der Herzleistung wird bei den Granatanen durch eine primäre Vergrößerung des Herzschlagvolumens erreicht, während bei der bekannten Verbindung eine sehr starke Freduenzzunahme des Herzens vorliegt; die gleichzeitige Verminderung des Auswurfvolumens pro Herzschlag fuhrt bei dieser Verbindung zwangläufig zu einer unökonomischen Belastung des Herzens unter Verminderung des Nutzeffektes.The garnets produced according to the method were with regard to their Circulatory stimulating effect with the well-known antihypertensive agent 1-phenyl - 2 - pyrrolidino - pentane hydrochloride compared. The pharmacological studies were carried out on cats, with an extensive circulatory analysis (determination blood pressure, cardiac output, heart rate, etc.) It was found that the process products as well as the comparison substance increase arterial blood pressure and increase cardiac output to lead. However, they differ from the known connection in terms of the shelf operations and their effects. The necessary increase in cardiac output is achieved with the Granatanen by a primary increase in the heartbeat volume, while with the known compound there is a very strong increase in freshness of the heart present; the simultaneous reduction of the ejection volume per heartbeat leads this connection inevitably results in an uneconomical burden on the heart with a reduction in the efficiency.

Im Vergleich mit zentral erregenden Stoffen, wie Pentamethylentetrazol und ß,ß-Pentamethylen-y-hydroxy-natriumbutyrat, besitzen die Verfahrensprodukte praktisch keine analeptische Wirkung, steigern aber trotzdem den Blutdruck bei Ratten, Kaninchen und Katzen in der Urethannarkose, während die genannten Verbindungen in dieser Versuchsanordnung selbst in krampferzeugenden Dosen unwirksam sind.Compared with centrally excitatory substances such as pentamethylenetetrazole and ß, ß-pentamethylene-γ-hydroxy-sodium butyrate have the products of the process practically no analeptic effect, but nevertheless increase the blood pressure in rats, Rabbits and cats under urethane anesthesia, while the mentioned Compounds in this experimental set-up were ineffective even in convulsive doses are.

Die Verfahrensprodukte können bei der Behandlung der Hypotonie Verwendung finden.The products of the process can be used in the treatment of hypotension Find.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Für die Bezeichnung der Verfahrensprodukte wurde die von K. A 1 d e r in die Literatur eingeführte moderne Nomenklatur benutzt (vgl. Berichte- der deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd.86 [1953], S. 1544 bis 1554).The following examples illustrate the invention. For the designation of the products of the process became the modern one introduced into the literature by K. A 1 der Nomenclature used (see reports of the German Chemical Society, Vol. 86 [1953], pp. 1544 to 1554).

Beispiele 1. 3ß-Phenylgranatan a) 15g 7ß-Phenylgranatanon-(3) [Kp.o,s 140 bis 148'C, F. 135 bis 137°C] werden mit 85m1 Triglycol, 14 ml Hydrazinhydrat, 14 g Kaliumhydroxyd und 2 ml Wasser unter Rühren langsam auf 250°C erhitzt (Gesamtdauer des Erhitzens etwa 2 Stunden); der Rückstand wird nach dem Erkalten mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, eingeengt und der Rückstand destilliert. Man erhält 30,5 g eines Destillats vorn Kp.o,2 125 bis 145°C, das teilweise kristallisiert. Man kann 11,2g festes 3ß-Phenylgranatan absaugen; die Ausbeute beträgt 79,5%. Die Base läßt sich wegen ihrer großen Löslichkeit aus den üblichen organischen Lösungsmitteln nicht umkristallisieren. Das Hydrochlorid kann hergestellt werden, indem man die Base in Äther löst, mit ätherischer Salzsäure versetzt und das ausfallende Salz abfiltriert. Es schmilzt bei 197 bis 199°C (aus Methyläthylketon).Examples 1. 3β-Phenylgranatan a) 15g of 7β-phenylgranatanon- (3) [bp, s 140 to 148'C, mp 135 to 137 ° C] are mixed with 85 ml of triglycol, 14 ml of hydrazine hydrate, 14 g of potassium hydroxide and 2 ml of water slowly heated to 250 ° C. with stirring (total duration of heating about 2 hours); the residue is mixed with water after cooling and extracted with chloroform. The extract is dried and concentrated, and the residue is distilled. This gives 30.5 g of a distillate front Kp.o, 2125-145 ° C, which partially crystallizes. You can suck off 11.2 g of solid 3ß-Phenylgranatan; the yield is 79.5%. Because of its high solubility, the base cannot be recrystallized from the usual organic solvents. The hydrochloride can be prepared by dissolving the base in ether, adding ethereal hydrochloric acid and filtering off the precipitated salt. It melts at 197 to 199 ° C (from methyl ethyl ketone).

b) 50g Zinkstaub, 50g Zinkgranalien und 8 g Quecksilber(II)-chlorid werden mit 120 ml Wasser und 5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und 5 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Darauf wird die wäßrige Lösung abgegossen und durch ein Gemisch von 75 ml Wasser und 100 ml konzentrierter Salzsäure ersetzt. Dann gibt man eine Lösung von 6 g 7ß-Phenylgranatanon-(3) in 20 ml konzentrierter Salzsäure zu und erhitzt 5 Stunden am Rückfuß. Nach dem Abkühlen wird filtriert, das Filtrat mit Natronlauge alkalisch gemacht, mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, der Extrakt getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird kristallin; man erhält so 5 g 3ß-Phenylgranatan; das wie oben hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 197 bis 198°C und ist mit dem nach a) erhaltenen Hydrochlorid identisch.b) 50g zinc dust, 50g zinc granules and 8 g mercury (II) chloride 120 ml of water and 5 ml of concentrated hydrochloric acid are added and 5 minutes stirred at room temperature. The aqueous solution is then poured off and washed through replaced a mixture of 75 ml of water and 100 ml of concentrated hydrochloric acid. Then there a solution of 6 g of 7ß-Phenylgranatanon- (3) in 20 ml of concentrated hydrochloric acid and heated for 5 hours on the rear foot. After cooling, it is filtered, the filtrate Made alkaline with sodium hydroxide solution, extracted with methylene chloride, the extract dried and concentrated. The residue becomes crystalline; 5 g of 3β-phenylgranatan are obtained in this way; the hydrochloride prepared as above melts at 197 to 198 ° C and is with the identical to the hydrochloride obtained according to a).

2. N-Benzyl-3ß-phenyl-norgranatan 23,7 g N-Benzyl-7ß-phenyl-norgranatanon-(3) [Kp.i 228 bis 235'C; F. 89 bis 91'C] werden zu einem Gemisch von 15,5 ml Hydrazinhydrat, 1,6 ml Wasser, 15,5 g Kaliumhydroxyd und 100 ml Triglykol gegeben. Man erhitzt langsam unter Rühren auf 250°C, wobei leichtflüchtige Produkte an einem absteigenden Kühler kondensiert und abgetrennt werden. Das zurückbleibende Reaktionsgemisch wird mit 400 ml Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, eingeengt und der Rückstand destilliert. Man erhält 13,0 g N-Benzyl-3ß-phenyl-norgranatan vom Kp.i,2 205 bis 215°C; die Ausbeute beträgt 57,50)o. Die Base wird aus Methanol umkristallisiert; F.84 bis 86°C. Das Hydrochlorid schmilzt bei 200 bis 202°C (aus Methyläthylketon).2. N-Benzyl-3ß-phenyl-norgranatan 23.7 g of N-benzyl-7ß-phenyl-norgranatanon- (3) [bp 228-235 ° C .; F. 89 to 91 ° C] are added to a mixture of 15.5 ml of hydrazine hydrate, 1.6 ml of water, 15.5 g of potassium hydroxide and 100 ml of triglycol. The mixture is slowly heated to 250 ° C. with stirring, volatile products being condensed and separated off in a descending condenser. The remaining reaction mixture is mixed with 400 ml of water and extracted with chloroform. The extract is dried and concentrated, and the residue is distilled. 13.0 g of N-benzyl-3ß-phenyl-norgranatane with a boiling point of 2.25 ° to 215 ° C. are obtained; the yield is 57.50) o. The base is recrystallized from methanol; 84 to 86 ° C. The hydrochloride melts at 200 to 202 ° C (from methyl ethyl ketone).

Claims

Claim: Process for the production of new 3ß-phenylgranatane derivatives of the general formula in which R denotes alkyl or aralkyl radicals, and their hydrochlorides, dadur chgekenn that one in a known manner 7ß-Phenylgranatanone- (3) of the general formula reduced by heating with hydrazine hydrate in the presence of alkali metal hydroxides or with zinc amalgam and hydrochloric acid and, if necessary, the bases obtained are treated with hydrochloric acid. Publications considered: P. K arrer, Textbook of Organic Chemistry, 1954 (12th edition), p. 162, B. H e 1 wig, Moderne Arzneimittel, 1961, pp. 716 and 717.