DE1229098B - Verfahren zur Herstellung von substituierten 5-Phenyl-1, 2-dihydro-3 H-1, 4-benzodiazepinon-(2)-derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von substituierten 5-Phenyl-1, 2-dihydro-3 H-1, 4-benzodiazepinon-(2)-derivatenInfo
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Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. CL:
C07d
Deutsche Kl.: 12 ρ-10/01
Nummer: 1229 098
Aktenzeichen: W 36239IV d/12 ρ
Anmeldetag: 24. Februar 1964
Auslegetag: 24. November 1966
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 5-Phenyl-l,2-dihydro-3
H -1,4 - benzodiazepinon - (2) - derivaten der allgemeinen Formel
Verfahren zur Herstellung
von substituierten 5-Phenyl-l,2-dihydro-3 H-
1,4-benzodiazepinon-(2)-derivaten
in der Ri einen Cycloalkylrest und R2 ein Wasserstoffoder
Halogenatom, einen niedermolekularen Alkyl- oder einen niedermolekularen Alkoxyrest bedeutet,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 2-Aminobenzophenonderivat der allgemeinen Formel
Anmelder:
Warner-Lambert Pharmaceutical Company,
Morris Plains, N. J. (V. St. A.)
Vertreter:
Dr. phil. G. Henkel
und Dr. rer. nat. W. D. Henkel, Patentanwälte,
München 9, Eduard-Schmid-Str. 2
Als Erfinder benannt:
Freeman Hager McMillan, Dover, N. J.;
Ian Pattison, Denville, N. J. (V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 1. März 1963 (262 221)
in der R2 die oben angegebene Bedeutung hat, mit
einem Cycloalkancarbonsäurechlorid der allgemeinen Formel Ri — CO — Cl, in der Ri die oben angegebene
Bedeutung hat, in Gegenwart von Triäthylamin in einem inerten Lösungsmittel in an sich
bekannter Weise umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
in der Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung
haben, mit Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel in an sich bekannter Weise reduziert,
die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
Ri C = O
in der Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung
haben, mit Mangandioxyd in einem inerten Lösungsmittel in an sich bekannter Weise oxydiert, die er-
609 728/392
haltene Verbindung der allgemeinen Formel
IO
in der Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung
haben, mit Phthalimidoacetylchlorid in einem inerten Lösungsmittel in an sich bekannter Weise umsetzt
und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
30
35
in der Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung
haben, mit Hydrazinhydrat umsetzt.
Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise in der ersten Reaktionsstufe eine Mischung aus Tetrahydrofuran
und Triäthylamin, in der zweiten Reaktionsstufe Tetrahydrofuran, in der dritten Reaktionsstufe
Benzol, in der vierten Reaktionsstufe Tetrahydrofuran und in der letzten Reaktionsstufe
eine Mischung von Chloroform und Äthanol.
Die Verfahrensprodukte sind therapeutisch wirksam. Sie wirken bei Angstzuständen beruhigend,
ohne unerwünschte Nebenerscheinungen, wie Hypnose, hervorzurufen. Fernerhin eignen sie sich als
Ausgangsmaterial zur Herstellung anderer Benzodiazepine.
Das nachfolgende Ausführungsbeispiel, in dem mit der Angabe »Zimmertemperatur« eine solche
von 20 bis 25 0C gemeint ist, dient zur weiteren Erläuterung
der Erfindung.
Beispiel
a) 2-Cyclopropylcarbonylamido-5-chlorbenzophenon
a) 2-Cyclopropylcarbonylamido-5-chlorbenzophenon
Zu einer Lösung von 400,5 g (1,73 Mol) 2-Amino-5-chlorbenzophenon
in 220 g (2,18 Mol) Iriäthylamin und 3,5 1 Tetrahydrofuran werden vorsichtig
181 g (1,73 Mol) Cyclopropancarbonsäurechlorid zugegeben, und die Reaktionsmischung wird 2x/2 Stunden
lang unter Rücklauf gekocht und danach langsam auf Zimmertemperatur abgekühlt. Dann
wird durch Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum 2-Cycloρroρylcarbonylamido-5-chlorbenzophenon
als Rückstand erhalten, der in 11 Methylenchlorid aufgelöst, zuerst zweimal mit 5%iger Salzsäure
und dann zweimal mit 10%iger Kalilauge gewaschen wird. Die Methylenchloridlösung wird
dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und danach wird das Lösungsmittel im Vakuum
entfernt. Der Rückstand wird aus 1500 ml Methanol umkristallisiert und die heiße Lösung mit
Aktivkohle behandelt, wodurch in 69%iger Ausbeute 356 g 2-Cyclopropyicarbonylamino-5-chlorbenzophenon
vom Schmelzpunkt 105 bis 105,5° C erhalten wird, das im Infrarotspektrum bei 1670 cm"1 eine
einzige unaufgelöste Carbonylbande zeigt.
b) 2-Cyclopropylmethylamino-5-chlorbenzhydrol
Zu einer Aufschlämmung von 94,8 g (2,47 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 1,21 Tetrahydrofuran
wird im Laufe von 80 Minuten unter Rühren und unter schwachem Rückfluß eine Lösung von 356 g
(1,18 Mol) 2-Cyclopropylcarbonylamido-5-chlorbenzophenon in 1,81 Tetrahydrofuran zugegeben.
Die Reaktionsmischung wird anschließend über Nacht unter Rückfluß gekocht und dann im Laufe von
3 Tagen auf Zimmertemperatur abgekühlt. Der in der Reaktionsmischung gebildete Komplex wird
dann mit Wasser hydrolisiert, wobei währenddessen zwecks erleichtertem Umrühren 500 ml Tetrahydrofuran
zugegeben werden. Nachdem nach beendetem Rühren der weiße Niederschlag ausgeflockt ist, wird
die Mischung filtriert. Der Filterkuchen wird mit Lösungsmittel extrahiert. Die vereinten Filtrate
werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Dabei
bleibt rohes 2-Cyclopropylmethylamino-5-chlol·benzhydrol
als Rückstand zurück-, der nach Umkristallisieren aus 1300 ml n-Hexan 315 g reines 2-Cyclopropylmethylamino-5-chlorbenzhydrol
vom Schmelzpunkt 85 bis 85,5°C in 93%iger Ausbeute ergibt.
Analyse:
Berechnet
gefunden
gefunden
C 70,95, H 6,30, Cl 12,32;
C 70,80, H 6,45, Cl 12,31,
12,44.
C 70,80, H 6,45, Cl 12,31,
12,44.
c) 2-Cyclopropylmethylamino-5-chlorbenzophenon
Zu einer Lösung von 315 g (1,09 Mol) 2-Cyclopropylmethylamino-5-chlorbenzhydrol
in 41 Benzol werden 453,6 g (5,22 Mol) Mangandioxyd zugegeben,
das nach der Methode von Attenburrow und Mitarbeitern gemäß Journ. of Chem. Soc, 1952,
S. 1104, frisch hergestellt wurde. Die Mischung wird I1Ia Stunden lang unter Rückfluß gekocht und filtriert.
Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Der zurückbleibende rötliche Rückstand liefert nach dem
Umkristallisieren aus 510 ml einer Mischung aus 9üu/ü Aceton und 10% Wasser 181 g reines 2-Cyclopropylmethylamino
- 5 - chlorbenzophenon vom Schmelzpunkt 79 bis 80°C in 58%iger Ausbeute.
Durch Einengen der Mutterlauge werden weitere 34,1 g 2 - Cyclopropylmethylamino - 5 - chlorbenzophenon
mit einem Schmelzpunkt von 76,5 bis 78° C erhalten.
Analyse:
Berechnet
gefunden
gefunden
C 71,45, H 5,64, Cl 1241;
C 71,67, H 5,82, Cl 12,68,
12,71.
d) 2-(N-Phthalimidoacetyl-N-cyclopropylmethyl)-amino-5-chlorbenzophenon
Zu einer Lösung von 36,0 g (0,126 Mol) 2-Cyclopropylmethylamino-5-chlorbenzophenon
in 500 ml Tetrahydrofuran werden 50,7 g (0,252 MoI) Phthalimidoacetylchlorid
zugegeben. Die entstehende Lösung wird 16 bis 24 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Der nach Entfernen des Lösungsmittels im
Vakuum zurückbleibende ölige Rückstand wird mit Hilfe von 200 ml Äthanol kristallinisch gemacht und
dann aus 500 ml einer Mischung aus 80% Äthanol und 20% Tetrahydrofuran umkristallisiert, wodurch
44,7 g 2-(N-Phthalimidoacetyl-N-cyclopropylmethyl)-amino-5-chlorbenzophenon
vom Schmelzpunkt 163 bis 164° C in 75%iger Ausbeute erhalten werden.
Analyse:
Berechnet
gefunden
gefunden
C 68,57, H 4,48, N 5,92;
C 68,36, H 4,29, N 5,85.
C 68,36, H 4,29, N 5,85.
20
e) 1 -Cyclopropylmethyl-S-phenyl-^-chlor-l ,2-dihydro-3
H-1,4-benzodiazepinon-(2)
Zu einer Lösung von 39,5 g (0,0845 Mol) 2 - (N - Phthalimidoacetyl - N - cyclopropylmethyl)-amino-5-chlorbenzophenon
in einer Mischung aus 423 ml Chloroform und 423 ml Äthanol werden 9,52 g (0,1903 Mol) Hydrazinhydrat und 9,52 ml
Wasser zugegeben. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur stehengelassen, wobei sich nach 3 Stunden
ein weißer Niederschlag zu bilden beginnt, der nach 16- bis 24stündigem Stehen zu einem voluminösen
Brei wird. Die Lösungsmittel werden bei unter 4O0C liegender Temperatur im Vakuum entfernt, und der
Rückstand wird mit verdünntem wäßrigem Ammoniak und Äther ausgeschüttelt. Die wäßrige Schicht
wird abgetrennt und mit Äther gewaschen, die vereinigten Ätherextrakte werden mit 5%iger Salzsäure
extrahiert. Die saure Lösung wird mit 10%iger Natronlauge alkalisch gemacht und erneut mit Äther
extrahiert. Die in der Ätherlösung eine sofortige Kristallisation einsetzt, wird das Lösungsmittel ohne
Vakuumeindampfung entfernt und der Rückstand aus 35 ml Äthanol umkristallisiert, wodurch 18,0 g
1 - Cyclopropylmethyl - 5 -phenyl- 7 -chlor-1,2- dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2)
vom Schmelzpunkt 145 bis 1460C in 65%iger Ausbeute erhalten werden.
Analyse:
Berechnet
gefunden
gefunden
C 70,25, H 5,28, H 8,62;
C 70,35, H 5,41, H 8,42.
C 70,35, H 5,41, H 8,42.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von substituierten 5-Phenyl-l,2-dihydro-3 H-l,4-benzodiazepinon-(2)-derivaten der allgemeinen FormelCH26065 in der Ri einen Cycloalkylrest und R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niedermolekularen Alkyl- oder einen niedermolekularen Alkoxyrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Aminobenzophenonderivat der allgemeinen Formelin der R2 die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Cycloalkancarbonsäurechlorid der allgemeinen Formel Ri — CO — Cl, in der Ri die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von Triäthylamin in einem inerten Lösungsmittel in an sich bekannter Weise umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formelin der Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel in an sich bekannter Weise reduziert, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formelin der Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Mangandioxyd in einem inerten Lösungsmittel in an sich bekannter Weise oxy-diert, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formelinerten Lösungsmittel in an sich bekannter Weise umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen FormelCH2 — Nin der Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Phthalimidoacetylchlorid in einem in der Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Hydrazinhydrat umsetzt.
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