Verfahren zur Herstellung von 44-3-Keto-6a-methylsteroiden Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 44-3-Keto-6a-methylsteroiden der Androstan- und Pregnanreihe. Bei den bisher hergestellten Verbindungen befand sich die Methyl- gruppe in Stellung 6 immer a-ständig. Es ist bekannt, dass die Einführung einer Methylgruppe in die 6a- Stellung die biologische Aktivität von Steroiden er höht.
Nach dem Verfahren der Erfindung werden die neuen Verbindungen durch katalytische Hydrierung eines 44-3-Keto-6a,6a-dichlor- oder -dibrom-6,7- methylensteroids und nachfolgende Behandlung des Hydrierungsproduktes mit starker Säure erhalten.
Die Herstellung der 44-3-Keto-6a,6a-dihalogen- 6,7-methylensteroide, die bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung als Ausgangsmaterial ver wendet werden, ist in der Patentschrift Nr. 376909 geschildert.
Als Hydrierungskatalysatoren eignen sich Edel metallkatalysatoren sowie Raney-Nickel. Ein Palla- diumkatalysator auf einem Erdalkalicarbonat als Träger leistet befriedigende Dienste. Eine derartige Trägersubstanz modifiziert die Aktivität des Palla- diumkatalysators so weit, dass Carbonylgruppen nicht reduziert werden. Andere Edelmetallkatalysatoren, deren Aktivität in dieser Weise durch andere Träger substanzen, z. B. Aktivkohle, modifiziert wurde, oder die durch an sich bekannte Weise, z.
B. durch Be handlung mit einem Ferrosalz, verändert wurden, lassen sich ebenfalls verwenden.
Zur Hydrierung gemäss der Erfindung werden 3 Mol Wasserstoff je Mol Verbindung benötigt. Das unmittelbar anfallende Hydrierungsprodukt besitzt eine unbekannte Konstitution; sein UV-Spektrum weist kein Absorptionsmaximum auf. Dies deutet darauf hin, dass die zur Carbonylgruppe in Stellung 3 in Konjugation stehende Doppelbindung in Stellung 4/5 nicht mehr anwesend ist. Infolgedessen muss die Doppelbindung in Stellung 4/5 durch Behand lung der hydrierten Verbindung mit starker Säure wieder eingeführt werden.
Falls der bei der Hydrierung gebildete Halogen wasserstoff nicht neutralisiert wird, verursacht er in gewissem Ausmass die Bildung der Doppelbindung in Stellung 4/5 während der Hydrierung. Die auf diese Weise gebildete Doppelbindung wird dabei wieder hydriert, da sie sich zur Carbonylgruppe in Stellung 3 in Konjugation befindet. Dies lässt sich jedoch durch Zugabe eines säurebindenden Mittels verhin dern, das im verwendeten Lösungsmittel löslich ist. Als derartiges säurebindendes Mittel eignet sich z. B. ein aliphatisches tertiäres Amin.
Man kann das Hydrierungsprodukt aus der Lösung isolieren, jedoch zieht man es in den meisten Fällen vor, die Lösung erst noch der Säurebehand lung zu unterwerfen und hierauf die gewünschte Verbindung aus der Lösung zu isolieren. <I>Beispiel 1</I> Herstellung von 6a-Methyltestosteron Ein Palladiumkatalysator wurde auf folgende Weise bereitet:
4 g Palladiumchlorid, Zn 8 ml konzen trierter Salzsäure gelöst, wurde mit 800 ml Wasser versetzt und unter Schütteln mit Strontiumcarbonat in kleinen Mengen versetzt, bis die Kohlensäure entwicklung aufhörte. Hierauf wurden 120 g Stron- tiumcarbonat zugegeben und die Mischung über Nacht geschüttelt. Die festen Bestandteile wurden abfiltriert, gründlich mit destilliertem Wasser, hierauf mit Methanol und Äther gewaschen und schliesslich bei 50' C getrocknet.
6,0 g des auf diese Weise hergestellten Katalysa- tors wurden in 50 ml Peroxyd- und wasserfreiem Dioxan suspendiert und bei Normaldruck und Zim- mertemperatur vorhydriert. Hierauf wurde eine Lö sung von 9,17 g 6a,6a-Dibrom-6,7-methylentestoste- ron und 5,6 ml reinem Triäthylamin in 200 ml Per oxyd- und wasserfreiem D.ioxan zugegeben und die Hydrierung fortgesetzt. Innerhalb einer Stunde wur den 1440 ml Wasserstoff,
entsprechend 3 Mol Was serstoff je Mol Steroid, aufgenommen, worauf die Absorption vollständig aufhörte. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum bei höchstens 40 C eingeengt. Der feste, schwach gelb gefärbte fettige Rückstand wurde aus 30 ml Äther umkristallisiert und getrocknet. Ausbeute 4,55 g, Fp. 150-152 C.
4,5 g dieser Substanz, in 100 ml Äthanol gelöst, wurden mit 10 ml 1n Salzsäure versetzt. Die Lösung wurde 18 Stunden stehengelassen. Hierauf hatte sie eine tiefblaue Farbe angenommen. Die Lösung wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, wobei die blaue Farbe verschwand. Hierauf wurde die Lösung auf ein kleines Volumen eingeengt und die konzentrierte Lösung mit 200 ml Äther extrahiert.
Die ätherische Lösung wurde nach dem Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum zur Trockne ein gedampft und der Rückstand einmal aus 10 ml Äthanol und anschliessend aus 8 ml Aceton umkri stallisiert. Ausbeute an 6a-Methyltestosteron 3,8 g, Fp. l57-158 C. Das UV-Spektrum wies ein Maxi mum bei<I>242</I> m,u (e = 15 800) auf.
<I>Beispiel 2</I> 9,17 g 6a,6a-Dibrom-6,7-methylentestosteron wur den, wie in Beispiel 1 beschrieben, hydriert. Nach beendeter Hydrierung wurde vom Katalysator ab filtriert, das Filtrat mit 2 ml 4n Salzsäure versetzt und die Lösung bei Zimmertemperatur zwei Stunden ste hengelassen. Hierauf wurde die Lösung im Vakuum auf 15 ml eingeengt, mit 300 ml Wasser verdünnt und die hierbei ausgefällte Substanz abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus 10 ml Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 4,3 g der gewünschten Substanz, Fp. 157-158 C.
<I>Beispiel 3</I> 7,38 g 6a,6a-Dichlor-6,7-methylentestosteron, in 100 ml Dioxan gelöst, wurden mit 5,6 ml Triäthyl- amin versetzt und bei Normaldruck und Zimmer temperatur nach Zugabe von 6 g vorreduziertem Palladiumkatalysator (211/m Palladium auf Strontium- carbonat) hydriert. Im Laufe von 45 Minuten waren 1440 ml Wasserstoff aufgenommen.
Diese Menge entspricht 3 Mol Wasserstoff je Mol Steroid. Es wurde vom Katalysator abfiltriert, das Filtrat mit 10 ml 4n Salzsäure angssäuert, 15 Minuten bei Zim mertemperatur stehengelassen und hierauf mit Soda lösung neutralisiert und Dioxan durch Destillation im Vakuum entfernt. Während der Destillation kristal lisierte das 6a-Methyltestosteron aus.
Nach dem Ab kühlen wurde die Substanz abfiltriert und aus 16 ml 600/aigem Aceton umkristallisiert. Ausbeute 4,7 g der gewünschten Substanz. Fp. 156-158" C, UV max. bei <I>242</I> mct (e = 14 900).
<I>Beispiel 4</I> 302 mg 6a,6a-Dibrom-6,7-methylentestosteron, in 20 ml Dioxan gelöst und mit 0,173 ml Triäthylamin versetzt, wurden mit 100 mg vorreduziertem Platin- oxydkatalysa:tor hydriert. Im Laufe von 45 Minu ten wurden 72m1 Wasserstoff aufgenommen. Die Mischung wurde in der oben geschilderten Weise aufgearbeitet. Ausbeute 600/a d. Th.
<I>Beispiel S</I> 302 mg 6a,6a-Dibrom-6,7-methylentestosteron, in 20 ml Dioxan gelöst und mit 0,173 ml Triäthylamin versetzt. wurden mit 100 mg eines Palladiumkatalysa- tors hydriert, der 5n/0 Palladium auf Aktivkohle ent hielt. Während 25 Minuten wurden 72 ml Wasserstoff absorbiert. Die Mischung wurde wie in Beispiel 3 beschrieben aufgearbeitet und ergab die gewünschte Substanz.
<I>Beispiel 6</I> 302 mg 6a,6a-Dibrom-6,7-methylentestosteron, in 20 ml Dioxan gelöst und mit 0,175 ml Triäthylamin versetzt, wurden in Gegenwart von 200 mg Raney- Nickel bei Normaldruck und Zimmertemperatur hydriert. Innerhalb 35 Minuten wurden 73 ml Was serstoff aufgenommen. Die Reaktionsmischung wurde wie in Beispiel 3 beschrieben aufgearbeitet. 6a-Me- thyltestosteron fiel :in einer Ausbeute von 500/0 d. Th. an.
<I>Beispiel 7</I> Herstellung von 6a-Methyl-19-nortestosteron-17-acetat 9,5 g 6a,6a-Dibrom-6,7-methylen-19-nortestoste- ron-17-acetat, in 100 ml Dioxan gelöst und mit 5,6 ml Triäthylamin versetzt, wurden in Gegenwart von 6 g vorreduziertem Palladiumkatalysator (211/o, Palladium auf Strontiumcarbonat) bei Normaldruck und Zim mertemperatur hydriert. Im Laufe von 45 Minuten wurden 3 Mol Wasserstoff aufgenommen.
Nach dem Abfiltrieren vom Katalysator wurde das Filtrat wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet und das Roh produkt aus Petroläther-Äther 2: 1 umkristallisiert. Ausbeute 4,7 g der gewünschten Substanz Fp. 126 bis 128 C. UV max. 241 m/t (f = 15 000). [a] D = +80.
<I>Beispiel 8</I> Herstellung von 6a-Methylprogesteron 14,53 g 6a,6a-Dibrom-6,7-methylenprogesteron, in 200m1 Äthylenglycolmonomethyläther gelöst und mit 8,4 ml Triäthylamin versetzt, wurden in Gegen wart von 20 g vorreduziertem 20/m Palladium auf Strontiumcarbonat-Katalysator bei Normaldruck und Zimmertemperatur hydriert. Nach 11 /2 Stunden wa ren 3 Mol Wasserstoff aufgenommen und die Was serstoffaufnahme beendet.
Nach dem Abfiltrieren vom Katalysator wurde das Filtrat mit 1n Salzsäure angesäuert und nach einer Stunde Stehenlassen bei Zimmertemperatur Wasser zugegeben. Nach dem An reiben kristallisierte das Produkt. Es wurde ab- filtriert, mit verdünntem Methanol gewaschen und hierauf getrocknet. Ausbeute nach dem Umkristalli- sieren aus Hexan 7,1 g reines 6a-Methylprogesteron, Fp. 122-123 C, UV max. 242 mY (s = 16200).
[a] D = +177-. Beispiel <I>9</I> Herstellung von 6a,17a-Dimethyltestosteron 8,5 g 6a,6a-Dibrom-6,7-methylen-17a-methyl- testosteron, in 175 ml Dioxan gelöst und mit 5 ml Triäthylamin versetzt, wurden in Gegenwart von 5 g vorreduziertem 2o/, Palladium auf Strontiumcarbonat- Katalysator bei Normaldruck und Zimmertemperatur mit Wasserstoff geschüttelt.
Innerhalb 30 Minuten wurden 1285 ml Wasserstoff aufgenommen. Nach dem Abfiltrieren vom Katalysator wurde das Filtrat mit 5 ml 2n Salzsäure angesäuert, die Lösung 15 Minuten bei Zimmertemperatur .stehengelassen, dann mit wässriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und im Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft.
Der Rückstand wurde mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung nach dem Trocknen im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von 90% Äther und 10% Petroläther (Kp. 40 bis 60 C) umkristallisiert.
Ausbeute 4,2 g der gewünsch ten Substanz, Fp. 136-137 C, UV max. bei 241 mu (e = 15000). [a] D = + 660 C (l0% oige Lösung in Chloroform).
<I>Beispiel 10</I> Herstellung von 6a-Methyl-17a-acetoxyprogesteron 2,0 g des in Beispiel 1 beschriebenen Palladium- katalysators wurden in 15 ml wasserfreiem Dioxan suspendiert und bei Normaldruck hydriert.
Hierauf wurde die Suspension mit einer Lösung von 2,47 g 6a,6a-Dibrom-6,7-methylen-17a@-acetoxyprogesteron in 20 ml wasserfreiem Dioxan und 1,3 ml Triäthyl- amin versetzt und die Hydrierung unter Schütteln der Mischung bei Normaldruck mit Wasserstoff fort gesetzt.
Nach Aufnahme von 3 Mol Wasserstoff je Mol Steroid wurde vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit 1 ml 4n Salzsäure angesäuert. Nach einstündigem Stehen wurde das Hydrierungsprodukt mit Wasser ausgefällt, die Fällung abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute 1,30 g der ge wünschten Substanz vom Schmelzpunkt 190-195 C.
Nach Umkristallisation aus Isopropanol stieg der Fp. auf 205-207 C, UV max. bei 241 mu (e = 15 500) in Äthanol. [a] D = + 60,8 (10/0ige Lösung in Chloroform).
In gleicher Weise, jedoch unter Verwendung des Capronsäureesters, des Phenylessigsäureesters, des Propionsäureesters oder des f Cyclopentylpropion- säureesters des 6a,6a-Dibrom-6,7-methyl-17a-hydroxy- progesterons anstatt des entsprechenden Acetats, wurden die entsprechenden 6a-Methylverbindungen erhalten.
Fp. des Capronsäureesters 105-1070' C; [a] D = + 460; Fp. des Phenylessigsäureesters 164-1660 C; [a] D = + 620; Fp. des Propionsäureesters 155-l57 C; [a] D = + 450;
Fp. des ss-Cyclopentylpropionsäureesters 135 bis 137 C; [a] D = +4411. Beispiel 11 Herstellung von 6a-Methyl-17a-hydroxy- 11-desoxycorticosteron-21-acetat 8,0 g des im Beispiel 1 bereiteten Katalysators wurden in 60 ml Äthylenglycolmonomethyläther sus pendiert und bei Normaldruck und Zimmertempe ratur hydriert.
Hierauf wurde die Suspension mit einer Lösung von 9,0 g 6a,6a Dibrom-6,7-methylen- 17a-hydroxy-11-desoxycorticosteron-21-acetat in 75 ml Äthylenglycolmonomethyläther und 4,5 ml Tri- äthylamin versetzt und die Hydrierung fortgesetzt. Innerhalb einer Stunde wurden 1160 ml Wasserstoff (3,0 Mol je Mol Steroid) absorbiert, worauf die Wasserstoffaufnahme aufhörte.
Nach dem Abfiltrie- ren vom Katalysator wurde das Filtrat mit 1,5 ml 4n Salzsäure versetzt und die Lösung bei Zimmertempe ratur 30 Minuten stehengelassen. Die gewünschte Substanz wurde durch Zugabe von Wasser ausgefällt, abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 5,3 g, Fp. 193 bis 194 C. Nach der Umkristallisation aus Aceton- Hexan stieg der Schmelzpunkt auf 198,5-200 C.
EMI0003.0112
ber.: <SEP> C <SEP> 71,57% <SEP> H <SEP> 8,87%
<tb> gef.: <SEP> C <SEP> 71,23% <SEP> H <SEP> 8,64% <I>Beispiel 12</I> Herstellung von 6a-Methylcortisonacetat 5,0 g des in Beispiel 1 bereiteten Katalysators wurden in 40 ml Äthylenglycolmonomethyläther sus pendiert und bei Normaldruck und Zimmertempera tur hydriert.
Hierauf wurde die Suspension mit einer Lösung von 5,72 g 6a,6a-Dibrom-6,7-methylencorti- sonacetat in 50 ml Äthylenglycolmonomethyläther und 2,8 ml Triäthylamin versetzt und die Hydrierung fortgesetzt. Während einer Stunde wurden 740 ml Wasserstoff (3,08 Mol je Mol Steroid) aufgenommen.
Gegen Ende dieser Zeit betrug die Aufnahme- geschwindigkeit für Wasserstoff nur noch etwa 2% der Anfangsgeschwindigkeit. Nach dem Abfiltrieren vom Katalysator wurde das Filtrat mit 1 ml 4n Salzsäure versetzt, die Lösung 30 Minuten unter Stickstoff bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann die gewünschte Verbindung durch Zugabe von Was ser ausgefällt und gesammelt. Ausbeute 3,58 g an trockener Substanz.
Nach Umkristallisation aus was serfreiem Äthanol zeigte das Produkt einen Fp. von 232-237 C, nach nochmaliger Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittel stieg der Fp. auf 237 bis 238 C; UV max. bei 238 mu (e = 15 000).
EMI0003.0140
ber.: <SEP> C <SEP> 69,21% <SEP> H <SEP> 7,740/0
<tb> gef.: <SEP> C <SEP> 68,99% <SEP> H <SEP> 7,90% <I>Beispiel 13</I> Herstellung von 6a-Methylcortisonacetat <B>17,2</B> g 6a,6a-Dibrom-6,7-methylencortisonacetat, in 300 ml Äthylenglycolmonoäthyläther und 9 ml Tri- äthylamin gelöst, wurden bei Zimmertemperatur und Normaldruck in Gegenwart von 10 g handelsüblichem Palladiumkatalysator hydriert,
der 5 % Palladium auf Calciumcarbonat enthielt. Nach Aufnahme von 3 Mol Wasserstoff je Mol Steroid wurde vom Kata lysator abfiltriert und das Filtrat mit 5 ml 4n Salz säure angesäuert. Nach 30minütigem Stehen unter Stickstoff bei Zimmertemperatur wurde das Reak tionsprodukt durch Zugabe von Wasser ausgefällt. Ausbeute an der gewünschten Substanz 10,5 g, Fp. 234-235,5 C.
Nach einmaliger Umkristallisation aus wasserfreiem Alkohol wurde die Substanz in prak tisch reiner Form erhalten, Fp. 237-239 <B>C;</B> _[a] D = -I- 204 (1 %ige Lösung in Chloroform).