DE1174785B

DE1174785B - Verfahren zur Herstellung von Azepinderivaten

Info

Publication number: DE1174785B
Application number: DEG30935A
Authority: DE
Inventors: Dr Walter Schindler; Hans Blattner
Original assignee: JR Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1959-11-16
Filing date: 1960-11-15
Publication date: 1964-07-30
Also published as: CH377825A; NL121060C; CH383977A; ES262487A1; NL257975A; GB943275A; CY371A; DE1161279B; GB943276A; US3144441A; MY6700080A; ES262486A1; NL120689C; US3144443A; NL257977A; CH376113A; US3144442A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. KL: C07d

Deutsche Kl.: 12p-5

Nummer: 1174785

Aktenzeichen: G 30935IV d /12 ρ

Anmeldetag: 15. November 1960

Auslegetag: 30. Juli 1964

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten, die als Zwischenprodukte für die Arzneimittelherstellung, insbesondere auf dem Gebiete der Antiallergjca und Psychotherapeutica, verwendet werden. Es wurde gefunden, daß man Azepinderivate der allgemeinen Formel

CO-CH₂N

Y (I)

in der X ein Wasserstoifatom, ein Halogenatom oder einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest und Y ein zo Wasserstoifatom, ein Halogenatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, erhält, wenn man auf Verbindungen der allgemeinen Formel Verfahren zur Herstellung von Azepinderivaten

Anmelder:

J. R. Geigy A. G., Basel (Schweiz) Vertreter:

Dr. F. Zumstem,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr.

Als Erfinder benannt:

Dr. Walter Schindler, Riehen, Hans Blattner, Basel (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 16. November 1959 (80 634)

erhaltenen Monobromverbindung der allgemeinen 25 Formel

(Π)

co — z

(IV)

CO-Z

in der Z einen niederen Alkylrest bedeutet, Brom 35 mit mindestens 1 Mol einer Alkalimetallverbindung einwirken läßt, die erhaltenen Dibromverbindungen eines niederen Alkanols oder Alkenols erhitzt oder der allgemeinen Formel b) mit mindestens der doppelt molaren Menge

einer Alkalimetallverbindung eines niederen Alkanols oder Alkenols erhitzt und die nach a) oder b) er-I*^r 40 haltenen Verbindungen der allgemeinen Formel

O —R

(HI)

CO-Z

(V)

entweder

a) mit Alkalihydroxyden oder Alkalialkoholaten in der R einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest bei Zimmertemperatur behandelt und 1 Mol der bedeutet, sauer hydrolysiert.

409 638/386

3 4

Bei der Umwandlung von Verbindungen der b) 485 Teile der Dibromverbindung werden bei

allgemeinen Formel IV in solche der allgemeinen 40°C in 1500 Volumteilen Dioxan gelöst, und die

Formel V verwendet man vorzugsweise einen größeren Lösung wird anschließend auf 20° C abgekühlt,

Überschuß an Alkalimetallalkoholat, z. B. 5 bis wobei keine Kristallisation eintreten soll. Bei 20 bis

10 Mol für 1 Mol der Azepinverbindung, in dem 5 25° C wird unter Rühren eine Lösung von 76 Teilen

der Alkoholatkomponente entsprechenden Alkohol Kaliumhydroxyd in 342 Volumteilen absolutem Al-

bei oder nahe dessen Siedetemperatur. kohol innerhalb 15 bis 25 Minuten zugegeben. Man

Längere Reaktionszeiten, z.B. zwischen 12 und rührt die Reaktionslösung anschließend etwa 14 Stun-

48 Stunden, sind für die Erreichung vollständiger den bei Zimmertemperatur und gießt sie dann in

Umsetzung angezeigt. Die Reaktion kann als be- io 5000 Teile Wasser. Dabei kristallisiert das 5-Acetyl-

endigt angesehen werden, wenn alles Brom als lO-brom-5 H-dibenzo[b,f]azepin aus. Es wird ab-

Alkalibromid vorliegt. gesaugt und aus Alkohol umkristallisiert. F. 109 bis

Als Alkoholatkomponente und als Lösungsmittel 110° C. Ausbeute 80% der Theorie,

geeignete niedermolekulare Alkanole und Alkenole c) In eine Lösung von 50 Teilen Natrium in

sind z. B. Methanol, Äthanol, n-Propanol, Iso- 15 1000 Volumteilen absolutem Alkohol werden unter

propanol, n-Butanol, Isobutanol, η-Amylalkohol, starkem Rühren 157 Teile 5-Acetyl-10-brom-5 H-di-

Isoamylalkohol, Allylalkohol, Methallylalkohol und benzo[b,f]azepin eingetragen, und die Lösung wird

Crotylalkohol, wobei man Methanol und Äthanol anschließend 18 Stunden unter Rückfluß gekocht,

bevorzugt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung unter

überraschend und für das Gelingen der ganzen 20 starkem Rühren in 5000 Teile Wasser eingegossen,

Reaktionsfolge entscheidend ist die Ersetzbarkeit wobei das Rohprodukt ausfallt. Es wird abgesaugt

des an einer Doppelbindung von aliphatischem und in Äther gelöst. Die ätherische Lösung wird

Charakter befindlichen reaktionsträgen Bromatoms gründlich mit Wasser gewaschen, getrocknet und

in den Verbindungen der allgemeinen Formel IV eingedampft. Der Rückstand wird zunächst aus

bzw. den entsprechenden im Verlauf der Reaktion ²5 Alkohol und dann aus Ligroin umkristallisiert,

entacylierten Verbindungen durch eine Alkoxy- wobei man das lO-Äthoxy-5 H-dibenzo[b,f]azepin

oder Alkenyloxygruppe. Die resultierenden Ver- erhält. F. 132 bis 133°C. Ausbeute 55%, bezogen

bindungen der allgemeinen Formel V haben den auf das 5-Acetyl-10-brom-5 H-dibenzo[b,f]azepin.

Charakter von Enoläthern und lassen sich leicht Analog wird das 10-Methoxy-3,7-dichlor-5 H-di-

zu den entsprechenden Ketoverbindungen der all- 3° benzo[b,f]azepin hergestellt. F. 182 bis 183°C.

gemeinen Formel I hydrolysieren, während anderer- d) 2 Teile 10-Äthoxy-5 H-dibenzo[b,f]azepin wer-

seits die direkte Umwandlung der Monobrom- den in 20 Volumteilen 2 η-Salzsäure suspendiert

verbindungen der allgemeinen Formel IV in Ketone und 10 Minuten unter Rückfluß gekocht, wobei

der allgemeinen Formel I nicht gelingt. Die saure die suspendierte Substanz sich zunächst verflüssigt

Hydrolyse der 10-Alkoxy- bzw. 10-Alkenyloxy- 35 und dann wieder fest wird. Man kühlt das Reaktions-

azepine wird z. B. durch kurzes Erwärmen in 0,5- gemisch ab, saugt das rohe 5 H-Dibenzofb,f]azepin-

bis 5n-Salzsäure durchgeführt. 10(11 H)-on ab und wäscht es mit Wasser neutral.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol schmilzt

z. B. das 5-Acetyl-5 H-dibenzo[b,f]azepin (5-Acetyl- es bei 145 bis 146°C. Ausbeute 92% der Theorie,

iminostilben), 5-Acetyl-3-chlor-5 H-dibenzo[b,fj- 40 Analog erhält man das 3,7-Dichlor-5 H-dibenzo-

azepin, 5-Acetyl-3-brom-5 H-dibenzo[b,f]azepin, [b,f]azepin-10(11 H)-on. F. 318 bis 320⁰C. Ausbeute

5-Acetyl-3-äthyl-5 H-dibenzo[b,f]azepin und 5-Ace- 80% der Theorie.

tyl-3,7-Dichlor-5H-dibenzo[b,f]azepin. Diese Ver- B e i s d i e 1 2

bindungen können durch Acetylierung der ent- ^p

sprechenden 5 H-Dibenzo[b,fjazepine hergestellt wer- 45 a) Nach Beispiel 1, a) wird 5-Acetyl-10,11-dibrom-

den, man kann sie aber auch aus den entsprechenden 10,1 l-dihydro-5 H-dibenzo[b,f]azepin hergestellt.

10,ll-Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepinen durch Ace- b) 125 Teile der Dibromverbindung werden in

tylierung, Bromierung der N-Acetylderivate in eine Lösung von 135 Teilen Natriummethylat in

10-Stellung mittels Bromsuccinimid und Brom- 1000 Volumteilen destilliertem Methanol eingetragen,

Wasserstoffabspaltung unter die N-Acetylgruppe er- 50 und das Gemisch wird 16 Stunden unter Rühren

haltenden Bedingungen, z. B. mittels wäßrig-alko- und Rückfluß gekocht. Hierauf destilliert man etwa

holischer Alkalilauge bei Temperaturen zwischen 500 Volumteile Methanol ab und kocht das ver-

20 bis 50⁰C, herstellen. bleibende Reaktionsgemisch weitere 24 Stunden unter

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Durch- Rückfluß. Nach dem Erkalten gibt man langsam

führung des erfindungsgemäßen Verfahrens näher 55 500 Teile Wasser zu, saugt die ausgefallenen Kristalle

erläutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile. ab, wäscht sie gründlich mit Wasser und trocknet

. -I₁ sie im Vakuum bei 6O⁰C. Hierauf kristallisiert man

Beispiel 1 sie aus 350Volumteilen absolutem Äthanol um

a) Zu einer Lösung von 600 Teilen 5-Acetyl- und erhält das lO-Methoxy-5 H-dibenzo[b,f]azepin.

5H-dibenzo[b,f]azepin in 1200 Volumteilen Chloro- 60 F. 124°C. Ausbeute 70% der Theorie,

form werden unter Rühren bei 5 bis 10°C 407 Teile c) 2 Teile 10-Methoxy-5 H-dibenzo[b,f]azepin wer-

Brom in 250 Volumteilen Chloroform zugetropft. den in 20 Volumteilen 2 η-Salzsäure suspendiert

Hierauf wird die entfärbte Lösung unter Rühren und 15 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach dem

auf — 10⁰C abgekühlt, wobei Kristallisation des Abkühlen des erhaltenen Reaktionsgemisches saugt

5-Acetyl-10,11-dibrom-10,11-dihydro-5 H-dibenzo- 65 man das rohe 5 H-Dibenzo[b,fJazepin-10(ll H)-on

[b,f]azepins eintritt. Man saugt es ab und trocknet ab und wäscht es mit Wasser neutral. Nach dem

es im Vakuum. F. 136 bis 138°C. Ausbeute 83% Umkristallisieren aus Alkohol schmilzt es bei 145°C.

der Theorie. Ausbeute 77% der Theorie.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Azepinderivaten der allgemeinen Formel

/CO-CH₂N -

in der X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest und Y ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man auf Verbindungen der allgemeinen Formel

CH = CH\

20

CO-Z ^

in der Z einen niederen Alkylrest bedeutet, Brom einwirken läßt, die erhaltenen Dibromverbindungen der allgemeinen Formel

Br Br

35

entweder

a) mit Alkalihydroxyden oder Alkalialkoholaten bei Zimmertemperatur behandelt und 1 Mol der erhaltenen Monobromverbindungen der allgemeinen Formel

Br

Jr

co—z

mit mindestens 1 Mol einer Alkalimetallverbindung eines niederen Alkanols oder Alkenols erhitzt oder

b) mit mindestens der doppelt molaren Menge einer Alkalimetallverbindung eines niederen Alkanols oder Alkenols erhitzt und die nach a) oder b) erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel

CO-Z

in der R einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest bedeutet, sauer hydrolysiert.