DE1161279B - Verfahren zur Herstellung von Azepinonderivaten und deren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Azepinonderivaten und deren SalzenInfo
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND Internat. Kl.: C07d
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Deutsche Kl.: 12p-5
Nummer: 1161 279
Aktenzeichen: G 30937IV d / 12 ρ
Anmeldetag: 15. November 1960
Auslegetag: 16. Januar 1964
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Azepinonderivaten der allgemeinen
Formel
CO-CH2-
in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, den Methyl- oder Methoxyrest, Y ein Wasserstoff- oder
Halogenatom oder den Methylrest, Z einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis
6 Kohlenstoffatomen und Ri und R2 niedermolekulare Alkylreste darstellen oder R2 auch einen
Alkylenrest, der mit dem Alkylenrest Z verbunden ist, bedeutet oder Ri und R2 zusammen mit dem
Stickstoffatom und gegebenenfalls einem Sauerstoffatom, einer Alkylimino-, Hydroxyalkylimino- oder
Alkanoyloxyalkyliminogruppe einen heterocyclischen Ring bedeuten, sowie deren Salzen. Diese Verbindungen
besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antihistaminische, anticholinergische,
reserpinantagonistische und sedative Wirksamkeit; sie potenzieren auch die Wirkung
anderer Arzneistoffe, insbesondere diejenigen von Narkotica.
Die Azepinonderivate der angegebenen allgemeinen Formel I werden erhalten, wenn man 10-Alkoxy-
oder 10-Alkenyloxy-5H-dibenzo(b,f]azepine der allgemeinen Formel
Verfahren zur Herstellung von
Azepinonderivaten und deren Salzen
Azepinonderivaten und deren Salzen
Anmelder:
J. R. Geigy A. G., Basel (Schweiz)
Vertreter:
Vertreter:
Dr. F. Zumstein, Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,
Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4
Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4
Als Erfinder benannt:
Dr. Walter Schindler, Riehen,
Hans Blattner, Basel (Schweiz)
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 16. November 1959 (Nr. 80 636) -
umsetzt, die 5 - substituierten 10 - Alkoxy- oder - Alkenyloxy - 5 H - dibenzo [b,f]azepine der allgemeinen
Formel
OR
in der R einen niedermolekularen Alkyl- oder Alkenylrest bedeutet, in Gegenwart von Kondensationsmitteln
in an sich bekannter Weise mit reaktionsfähigen Estern von Aminoalkoholen der allgemeinen Formel
HO —Ζ —Ν
Ri
R2
im sauren Medium hydrolysiert und die erhaltenen tertiären Basen gegebenenfalls mit anorganischen
oder organischen Säuren behandelt.
Π Als Kondensationsmittel in der ersten Stufe eignen
sich insbesondere Natriumamid, Lithiumamid, Kaliumamid, Natrium oder Kalium, Butyllithium,
Phenyllithium oder Lithiumhydrid. Die Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen
Lösungsmittels, wovon als Beispiele Benzol, Toluol und Xylole genannt seien, durchgeführt
werden.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind beispielsweise das lO-Methoxy-5 H-dibenz[b,f]azepin,
das 10-Äthoxy-5H-dibenz[b,f]azepin, das 10-n-Butoxy-5H-dibenz[b,f]azepin,
das 10-n-Propoxy-, 10-Isobutoxy-, 10-n-Amyloxy-, 10-Isoamyloxy-, 10-n-Hexyloxy-
und das 10-Allyloxy-5H-dibenz[b,f]azepin, das
309 779/25+
III
10-Methoxy-SJ-dichlor-SH-dibenzfb^azepin, das
10-Äthoxy-, 10-n-Propoxy-, 10-n-Butoxy- und das
10-Allyloxy-3,7-dichlor-5H-dibenz[b,f]azepin sowie
das 10-Methoxy-, 10-Äthoxy- und das 10-Allyloxy-3-chlor-5H-dibenz[b,f]azepin.
Diese Verbindungen können durch Umsetzung von gegebenenfalls substituierten 5-Acyl-10-brom-5H-dibenz[b,f]azepinen
mit Alkalimetallverbindungen von niedermolekularen Alkanolen oder Alkenolen, wobei zugleich die
5-Acylgruppe abgespalten wird, erhalten werden.
Als reaktionsfähige Ester von Aminoalkoholen der allgemeinen Formel III kommen insbesondere die
Halogenide in Frage; im einzelnen seien genannt: β - Dimethylamino - äthylchlorid, β - Diäthylaminoäthylchlorid,
β - (Methyl - äthylamino) - äthylchlorid, /i-Dimethylamino-propylchlorid, /J-Dimethylaminoisopropylchlorid,
γ - Dimethylamino - propylchlorid, δ - Dimethylamino - butylchlorid, α - Methyl - γ - di~
methylamino-n-amylchlorid, /i-(Di-n-propylamino)-äthylchlorid,
β - (Methyl - isopropylamino) - äthylchlorid, ^-(Di-n-butylamino)-äthylchlorid, /MDiisobutylamino)
- äthylchlorid, β - Pyrrolidinoäthylchlorid, β - Piperidinoäthylchlorid, γ - Piperidinopropyichlorid,
ß-Morpholinoäthylchlorid, /i-(4-Methyl
- piperazino) - äthylchlorid, β - (4 - Acetoxyäthylpiperazino)-äthylchlorid,
y-(4-Acetoxyäthyl-piperazino)-propylchlorid und l-Methylpiperidyl-(3)-methylchlorid,
sowie die entsprechenden Bromide und Jodide. Die Hydrolyse der erhaltenen 5-substituierten
10-Alkoxy- oder 10-Alkenylcxy-5H-dibenz|b,f]azepine in der zweiten Verfahrensstufe wird im sauren
Medium, z. B. in verdünnter Salzsäure, durchgeführt.
Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure. Essigsäure, Citronensäure, Apfelsäure, Bernsteinsäure,
Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Benzoesäure und Phthalsäure, bilden die tertiären
Basen Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das Verfahren zur Herstellung der neuen Azepinonderivate näher
erläutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile.
a) Zu 12 Teilen 10-Äthoxy-5H-dibenz[b,fJazepin (F. 132 bis 133CC) in 50 Volumteilen absolutem
Benzol wird die benzolische Lösung der aus 9 Teilen ^-Dimethylaminopropylchlorid-hydrochlorid freigesetzten
Base gefügt. Unter Rühren läßt man bei 50 bis 60cC 2,2 Teile Natriumamid, suspendiert in
Toluol, zutropfen und kocht das Reaktionsgemisch anschließend 20 Stunden unter Rückfluß. Nach
dem Abkühlen zersetzt man es mit Wasser, trennt die benzolische Schicht ab und extrahiert sie fünfmal
mit verdünnter Essigsäure. Die sauren Auszüge werden alkalisch gestellt und ausgeäthert, die Ätherlösung
wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand
wird im Hochvakuum destilliert, wobei das 5-(y-Dimethylaminopropyl)-10-äthoxy-5H-dibenz[b,f]-azepin
übergeht. Kp.o,ooi 160 bis 161'C. Ausbeute
80%.
Das in Äther mit absoluter alkoholischer Salzsäure hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 166
bis 169°C.
In analoger Weise werden hergestellt: 5-(/?-Dimethylamino-äthyl)-10-methoxy-5H-dibenz[b,f]azepin,
F. 90DC; 5-{"/-Piperidino-propyl)-10-methoxy-
5H-dibenz[b.f|azepin, Kp.0.01, 191 bis 193 C;
5-(y-Dimethylamino-propyl)-10-methoxy-3,7-dichlor-5H-dibenz[b.f]azepin,
F. 96 C; 5-(-/-Dimethylamino-propyl)-10-n-butoxy-
5H-dibenz[b,f]azepin, Kp.0.003 173'C;
5~(}-Dimethylamino-propy])-10-methoxy-5H-dibenz[b.f]azepin,
Kp.0,001 170'C; und
5- [;-(4'-Methyl-piperazino)-propyl]-10-methoxy-5H-dibenz[b,f]azepin. Kp.0,03 195 C.
5- [;-(4'-Methyl-piperazino)-propyl]-10-methoxy-5H-dibenz[b,f]azepin. Kp.0,03 195 C.
b) 10 Teile 5-(p!-Dimethylamino-äthyl)-10-methoxy-
5H-dibenz[b,fjazepin werden in 80 Volumteilen 2 η-Salzsäure I Stunde unter Rückfluß gekocht.
Nach dem Abkühlen stellt man die Reaktionslösung mit konzentriertem Ammoniak alkalisch und löst
das ausgeschiedene Öl in Äther. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet
und eingedampft. Bei der Destillation des Rück-Standes im Hochvakuum erhält man das 5-{β-ΌΊ-methylamino-äthyl)-5H-dibenz[b.f]azepin-10(
11 H)-on vom Κρ.ο,οί 174 bis 175:C, F. 8O0C. Ausbeute 72%.
In analoger Weise wei den erhalten:
5-(y-Dimethylamino-propyl)-5H-dibenz[b.f]-azepin-10(1
lH)-on, Kp.,,.005 174'C F. 871C;
5-(/J-Morpholino-äthyl)-5H-dibenz[b,f]azepin-
10(1 lH)-on, Kp.u.ui 202 C:;
5-(j'-Piperidino-propyl)-5H-dibenz[b,f]azepin-10(1 lH)-on. Kp.0.005 188°C;
5-[}'-(4'-Methyl-piperazino)-propyl]-5H-dibenz-
[b,f]azepin-10(lIH)-On. F. 122C;
5-(y-Dimethylamino-propyl)-3,7-dichlor-
5H-dibenz[b.i]azepin-10(1 lH)-on, F. 87;C;
5-(/3-Methyl-;-dimethylamino-propyl)-5H-dibenz[b.f]azepin-10(1
IH)-On, Kp.0.010
178CC,
und
und
5-{/i-[l'-Methyl-piperidyl-(2')]-äthyl}-5H-dibenz[b,f]azepin-10(l
lH)-on, Kp.0.01 2023C.
a) 15,0 Teile 10-Methoxy-iminostilben und die
aus 13 Teilen N-Methyl-piperidyl-(2)-äthylchloridhydrochlorid hergestellte Base werden in 200 Volumteilen
absolutem Benzol gelöst und bei 55r C langsam
mit 4,0 Teilen Natriumamid in absolutem Toluol versetzt. Anschließend wird 16 Stunden unter Rückfluß
gerührt. Nach dem Abkühlen und Zersetzen mit Wasser wird die benzolische Lösung viermal
mit 50 Volumteilen 2 η-Essigsäure ausgezogen. Die sauren Auszüge werden mit konzentriertem Ammoniak
alkalisch gestellt, und das ausgefallene Öl wird in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen wird
der Äther abdestilliert und das zurückbleibende Öl im Hochvakuum destilliert. Das 5-{/i-[l'-Methylpiperidyl-(2')]-äthyl}-10-methoxy-5H-dibenz[b,f]-azepin
siedet unter 0,01 mm Druck bei 196 bis 200° C.
b) 20 Teile des erhaltenen Öles werden mit 200 Volumteilen 2 n-Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluß
gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und das ausgefallene
Öl in Äther aufgenommen. Nach dem Waschen und Trocknen wird der Äther abdestilliert und das
zurückbleibende Öl im Hochvakuum destilliert, das 5-{/i-[r-Methyl-piperidyl-(2')]-äthyl}5H-dibenz[b,f]azepin-10(l
IH)-On siedet unter 0,01mm Druck bei 202 bis 205 C. Ausbeute 87%, bezogen
auf das 10-Methoxyiminostilben.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von Azepinonderivaten der allgemeinen Formel
• CO — CH2 -Z-NiRiR2in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, den Methyl- oder Methoxyrest, Y ein Wasserstoffoder Halogenatom oder den Methylrest, Z einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Ri und R2 niedermolekulare Alkylreste darstellen oder R2 auch einen Alkylenrest, der mit dem Alkylenrest Z verbunden ist, bedeutet oder Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem Sauerstoffatom, einer Alkylimino-, Hydroxyalkylimino- oder Alkanoyloxyalkyliminogruppe einen heterocyclischen Ring bedeuten, sowie deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man 10-Alkoxy- oder 10-Alkenyloxy-5H-dibenz[b,f]azepine der allgemeinen Formelin der R einen niedermolekularen Alkyl- oder Alkenylrest bedeutet, in Gegenwart von Kondensationsmitteln in an sich bekannter Weise mit reaktionsfähigen Estern von Aminoalkoholen der allgemeinen FormelHO —Z —Ri
R2umsetzt, die 5-substituierten 10-Alkoxy- oder 10-Alkenyloxy-5H-dibenz[b,f]azepine der allgemeinen Formelim sauren Medium hydrolysiert und die erhaltenen tertiären Basen gegebenenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren behandelt.35S.In Betracht gezogene Druckschriften:
Österreichische Patentschrift Nr. 200 578;
B. H el wig, Moderne Arzneimittel (1956), 79.309 779/254 1.64 Q Bundesdruckerei Berlin
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| CH8063559A CH376113A (de) | 1959-11-16 | 1959-11-16 | Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen |
Publications (1)
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| DEG30937A Pending DE1161279B (de) | 1959-11-16 | 1960-11-15 | Verfahren zur Herstellung von Azepinonderivaten und deren Salzen |
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Patent Citations (1)
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