DE1170961B

DE1170961B - Verfahren zur Herstellung von N-(N'-Methyl-N'-ª‰-phenaethylamino-tert.-butyl)-propionaniliden

Info

Publication number: DE1170961B
Application number: DER32520A
Authority: DE
Inventors: Dr Franz Wenzel; Dr Klaus Lehmann
Original assignee: Roehm and Haas GmbH
Current assignee: Roehm GmbH Darmstadt
Priority date: 1962-04-19
Filing date: 1962-04-19
Publication date: 1964-05-27

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. KL: C 07 c

Deutsche KL: 12 q-1/02

Nummer: 1170961

Aktenzeichen: R 32520IV b /12 q

Anmeldetag: 19. April 1962

Auslegetag: 27. Mai 1964

Es wurde gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel

CO

/CH₃
^CH₂-

CH₂-

C₂H₅
in der C4H8 einen tertiären Butylrest

CH₃ CH₃

-C-CH₂- bzw. -CH₂-C-

CH₃ CH₃

und X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder den Trifluormethylrest bedeutet, wertvolle therapeutische Eigenschaften besitzen. In ihrem chemischen Aufbau ähnliche Verbindungen sind bereits bekannt. So haben W. B. W r i g h t und Mitarbeiter (vgL Journal of organic Chemistry, Bd. 26 [1961 ], S. 485) N-[2-Methyl-2-(N'-methyl-N'-jS-phenäthyl)-aminoäthyl]-propionanilid hergestellt. Bei der Ermittlung der analgetischen Wirkung dieser Verbindung wurde festgestellt, daß das genannte Propionanilid erst bei 140 mg/kg eine Wirkung zeigt, wobei die bekannte Schwanzklemm-Methode nach H a f f η e r (Deutsche Medizinische Wochenschrift [1929], S. 731) angewandt wurde. Im Gegensatz dazu genügen von den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen bereits etwa 10 mg/kg, um eine Analgesie von mehrstündiger Dauer hervorzurufen. So wurde mit N-[2,2-Dimethyl-2-(N'*methyl-N'^/?-phenäthyl)-aminoäthyl]-propionanilid an der Maus bei einer Dosis von 7 mg/kg eine 4stündige Schmerzlosigkeit erzeugt.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₃
Ri-CO-C-R₂

CH₃

oder der Formel

CH₃

Ri-C-CO-R₂
OH₃

Verfahren zur Herstellung von

N-(N'-Methyl-N'-ß-phenäthylamino-tert.-butyI)-propionaniliden

Anmelden ,

Röhm & Haas G. m. b. H-,

Darmstadt, Mainzer Str. 42

Als Erfinder benannt:

Dr. Franz Wenzel,

Dr. Klaus Lehmann, Darmstadt

in der Ri den gegebenenfalls im vorstehenden Sinne substituierten Anilinrest

NH-

bedeutet, zu den entsprechenden Diaminen reduziert und diese in an sich bekannter Weise propionyliert werden. Als Reduktionsmittel sind z. B. Metallhydride geeignet, wobei mit besonderem Vorteil Lithiumaluminiumhydrid verwendet wird. Die Einführung des Propionsäurerestes geschieht durch Umsetzung des jeweils erhaltenen Diamins mit Propionsäure oder deren Derivaten, insbesondere mit Propionsäureanhydrid oder Propionsäurechlorid. Allen erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen ist, wenn auch in unterschiedlichem Maße, eine analgetische Wirkung eigen. Durch Variierung des bzw. der in der formelmäßigen Darstellung mit X bezeichneten Substituenten werden Verbindungen erhalten, die zusätzliche therapeutische Eigenschaften besitzen, denen gegenüber die schmerzstillende Wirkung zurücktreten kann. Durch Substitution in meta-Stellung durch ein Chloratom erhält man eine Verbindung mit zentralerregender Wirkung, während die entsprechende Trifluormethylverbindung eine ausgeprägte sedative Wirkuag besitzt.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen smd flüssige Basen, die mit

409597/431

Säuren wasserlösliche Salze bilden und mit Vorteil in dieser Form appliziert werden.

Wie bereits formelmäßig dargestellt, kann das quartäre C-Atom des tertiären Butylrestes entweder am Stickstoffatom des Anilinrestes oder des Phenäthylaminrestes gebunden sein. Verbindungen beider Typen sind im Sinne der beschriebenen Erfindung herstellbar und therapeutisch wirksam.

Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise: Ausgehend von Isobuttersäure stellt man zunächst a-Bromisobuttersäurebromid her. Durch stufenweisen Austausch der Bromatome gegen den N-Methyl-zS-phenäthylaminrest einerseits und gegen den gegebenenfalls kernsubstituierten Anilinrest andererseits erhält man ein substituiertes Aminoisobuttersäureamid, das erfindungsgemäß mit z. B. LiAlHU zu dem entsprechenden Diamin reduziert wird. Durch Propionylierung mit z. B. Propionsäureanhydrid erhält man das gewünschte Endprodukt. Zu den Ausgangsprodukten, ao die im Sinne der Erfindung durch Reduktion und anschließende Propionylierung in die therapeutisch wirksamen Endprodukte übergeführt werden können, kann man beispielsweise auch auf folgendem Wege kommen:

Durch Anlagerung von Blausäure an Aceton hergestelltes Acetoncyanhydrin wird mit einem Amin, z. B. Anilin, zu a-Anilino-isobuttersäurenitril umgesetzt; die Reaktion verläuft in einfacher Weise durch Zusammenbringen etwa äquimolarer Mengen der Ausgangsprodukte. Durch Verseifen der CN-Gruppe in dem genannten Umsetzungsprodukt wird a-Anilino-isobuttersäure erhalten, die durch Umsetzung mit N-Methyl-yS-phenäthylamin in Gegenwart von Phosphorpentoxyd in eine der Formel

CH₃

Ri — C — CO — R₂ CH₃

entsprechende Verbindung übergeführt wird, wobei Ri den Anilin- und R2 den N-Methyl-ß-phenäthylaminrest bedeutet.

Für die Herstellung dieser Ausgangsverbindungen wird Schutz im Rahmen der Erfindung nicht begehrt.

In den nachstehenden Beispielen ist das erfindungsgemäße Verfahren erläutert.

B ei sp i e1 1

a) 23 g a-(N-Methyl-N-jS-phenäthylamino)-isobuttersäureanilid (dargestellt aus a-Bromisobuttersäurebromid durch Umsetzung mit Anilin und N-Methyl-ß-phenäthylamin) werden in 40 ml n-Dibutyläther gelöst und zu einer Suspension von 6,15 g Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml n-Dibutyläther gegeben. Unter Rühren wird 15 Stunden zum Sieden erhitzt, danach der Dibutyläther weitgehend abdestilliert, Diäthyläther zugefügt und nach Eintropfen von Natronlauge der alkalische Ätherextrakt destilliert.

Ausbeute 13 g, entsprechend 60% der Theorie, N-P^-Dimethyl-l^N'-methyl-N'-^-phenäthylamino)-äthyl]-anilin. Kp.005 = 155 bis 156°C, n? = 1,5594.

b) 9,4 g N-[2,2-Dimethyl-2-(N'-methyl-N'-^-phenäthylamino)-äthyl]-anilin werden mit 13 g Propionsäureanhydrid vermischt und 4 Stunden unter Rück-

40 fluß zum Sieden erhitzt. Danach wird mit verdünnter HCl versetzt, ausgeäthert, alkalisch gemacht, erneut ausgeäthert und dieser Ätherextrakt destilliert.

Ausbeute 9,5 g, entsprechend 85% der Theorie, N-[2,2-Dimethyl-2-(N'-methyl-N'-/S-phenäthylamino)~ äthyl]-propionanilid. Kp.0,25 = 185 bis 186°C, nl° = 1,5423.

Analyse für C22H30N2O:

Gefunden ... C 77.8%, H 9,0%, N 8,2%; berechnet ... C 78,0%, H 9,0%, N 8,3%.

Beispiel 2

a) 7,3 g a-(N-Methyl-N-/f-phenäthylamino)-isobuttersäure-m-chloranilid (dargestellt aus a-Bromisobuttersäurebromid durch Umsetzung mit m-Chloranilin und N-Methyl-ß-phenäthylamin) werden mit 1,55 g L1AIH4 wie im Beispiel 1, jedoch in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel und bei einer Erhitzungsdauer von 5 Stunden zu N-[2,2-Dimethyl~ 2-(N'-methyl-N'-/?-phenäthylamino)-äthyl]-m-chloranilin reduziert.

Ausbeute 4,9 g, entsprechend 70% der Theorie. Kp.0,5 = 187 bis 189°C, nl° = 1,5672.

b) 7,35 g N-[2,2-Dimethyl-2-(N'-methyl-N-_jS-phenäthylamino)-äthyl]-m-chloranilin werden wie bei Beispiel 1 mit 9,1 g Propionsäureanhydrid gekocht und aufgearbeitet.

Ausbeute 7,1 g, entsprechend 82% der Theorie, N-[2,2-Dimethyl-2-(N'-methyI-N'-|8-phenäthylamino)-äthyl]-m-chlorpropionanilid. Kp.o,oe = 177 bis 179°C, nf = 1,5507.

Analyse für C₂₂H₂₉ClN₂O:

Gefunden C 70,6%, H 8,2%, Cl 9,5%, N 7,8%; berechnet C 70,8%, H 7,85%, Cl 9,5%, N 7,55%.

Beispiel 3

a) 25,5 g a-(N-Methyl-N-/S-phenäthylamino)-isobuttersäure-m-trifluormethylanilid (dargestellt aus a-Bromisobuttersäurebromid durch Umsetzung mit m-Trifluormethylanilin und N-Methyl-ß-phenäthylamin) werden mit 5,55 g L1AIH4 wie im Beispiel 2

reduziert.
Ausbeute 18,2 g, entsprechend 75% der Theorie,

N-[2,2-Dimethyl-2-(N'-methyl-N'-/S-phenäthylamino)-äthyl]-m-trifluormethylanilin. Kp.₀,i5 = 153 bis 155⁰C, n? = 1,5234. Monohydrochlorid: F. = 134 bis 135°C.

b) 11,6 g N-[2,2-Dimethyl-2-(N'-methyl-N'-|S-phenäthylamino)-äthyl]-m-trifluormethylanilin werden wie im Beispiel 1 mit 11,7g Propionsäureanhydrid gekocht und aufgearbeitet.

Ausbeute 9,1 g, entsprechend 75% der Theorie, N-[2,2-Dimethyl-2-(N'-methyl-N'-/?-phenäthylamino)-äthyl]-m-trifluormethylpropionanilid. Kp.o 1= 166°C,

nf = 1,5122.
Analyse für

Gefunden
berechnet

C 68,3 %, H 7,4%, N 7,2%, F 13,7%; C 68,0%, H 7,2%, N 6,9%, F 14,0%.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von N-(N'-Methyl - N' - β - phenäthylamino - tert. - butyl) - propion-

CH₂-CH₂^ >

aniliden der allgemeinen Formel

—c₄h₈-n

CO

C₂H₅
in der C₄Hs einen tertiären Butylrest

CH₃ CH₃

-C-CH₂- bzw. -CH₂-C-CH₃

CH₃

und X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder den Trifluormethylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₃

Ri- -c —
ι R₂ I
CH₃ oder der Formel Ri- CO- R₂ -CO- CH₃ -c —
I CH₃

in der Ri den gegebenenfalls im vorstehenden Sinne substituierten Anilinrest

NH-

und R₂ den Rest
CH₃

-N-CH₂-

bedeutet, reduziert und die entstandenen substituierten Diamine anschließend propionyliert werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mittels Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt wird.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß solche Ausgangsverbindungen verwendet werden, in welchen sich der Substituent im Anilinrest in meta-Stellung befindet.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 118 212;
»Journal of the American Chemical Society«, Bd. 81 (1959), S. 1518 und 1519;
»Journal of organic Chemistry«, Bd. 26 (1961), S. 476 bis 490.