DE1118212B - Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Aniliden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von N-substituierten AnilidenInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Aniliden Es sind bereits zahlreiche, substituierte Äthylendiamine bekannt. Beispielsweise wird in Chemical Abstracts, 43, S. 593c, N-(3-Diäthylaminopropyl)-formanilid beschrieben. Diese und ähnlich gebaute, bereits bekannte Verbindungen erweisen sich in dem unten angegebenen Prüfungsverfahren inaktiv als Analgetika.
- Es wurde nun gefunden, daß N-substituierte Anilide
der allgemeinen Formel O=C-Rs R @-X-N-C,H$n-N I R1 z - Die neuen N-substituierten Anilide sind im allgemeinen bei Zimmertemperatur flüssige Verbindungen, die in Wasser relativ unlöslich sind, sich jedoch in den meisten organischen Lösungsmitteln lösen. Ihre Salze mit Mineralsäuren sind im allgemeinen kristalline, feste Stoffe. Sie sind löslich in Wasser und Alkohol, jedoch verhältnismäßig unlöslich in Äther.
- Erfindungsgemäß werden die neuen N-substituierten Anilide hergestellt durch Umsetzung eines substituierten Alkylendiamins der allgemeinen Formel R# - X R, / I @- II R, in der Ri, Ra, X und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und in der R' ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, einen niedermolekularen Alkoxy-oder Alkylrest, eine Hydroxy- oder Nitrogruppe oder eine R3 C O - O- oder Ra - C O - N H-Gruppe bedeutet, mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel R, - C O - Hal, worin Hal ein Halogenatom bedeutet, oder mit einem Säureanhydrid der allgemeinen Formel anschließende Hydrierung von erhaltenen Verbindungen, die eine Nitrogruppe aufweisen, zu den entsprechenden Aminoverbindungen und gegebenenfalls Überführung erhaltener Basen in ihre Salze durch Behandlung mit Säuren.
- Die Reaktion kann in An- oder Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, vorgenommen werden. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen zwischen 25 und 180°C, vorzugsweise zwischen 80 und 120°C. Nach einer bevorzugten Ausführungsform werden die Reaktionspartner auf einem Dampfbad miteinander erhitzt, beispielsweise 1 bis 6 Stunden, und das gewünschte Reaktionsprodukt abdestilliert.
- Die Salze werden durch Umsetzung des freien N-substituierten Anilids mit einer Säure, vorzugsweise mit einer Mineralsäure, erhalten.
- Die für die vorliegende Erfindung angewandten Ausgangsprodukte können gemäß Journ. amer. chem. soc., 81, S. 1518 und 1519 (1959) hergestellt werden.
- Vier erfindungsgemäß erhältliche Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer analgetischen Wirksamkeit (ADso, mg/kg) und ihrer Toxizität (LD", mg/kg) mit Meperidin und Dimethylaminophenyl-dimethylpyrazolon verglichen. Die Daten wurden erhalten an der Maus im abgeänderten Versuch mit einer heißen Platte, beschrieben von Wolfe und -MeDonald,-Journ. Pharmacol. Exptl. Therap. 80, S. 300 bis 307. Der Wert für die AD5o ist die Dosis bei sübkütaner Verabreichung, die die Reaktionszeit um 1000/, bei 50 °/o der Versuchstiere erhöht.
Verbindung ADso LDso 1-Methyl 4-phenyl-piperidincarbon- säure-(4)-äthylester . . . . . . . . . . . . . . . 25 130 Dimethylaminophenyl-dimethyl- pyrazolon ...................... 200 400 N-[2-(N'-m-Methylbenzyl-N'-methyl)- aminopropyl-1]-propionanilid - HCl 5,2 24 N-[2-(N'-p-Chlorbenzyl-N'-methyl)- aminopropyl-1]-propionanüid - H Cl 13,3 148 N-[2-(N'-p-Fluorbenzyl-N'-methyl)- aminopropyl-1]-propionanÜid - HCl 21 100 N-[2-(N'-Methyl-N'-phenyläthyl)- aminopropyl-1 ]-propion- anilid - H2S40 . ... . .. . .. . ... . ... . 33 87 - Beispiel 1 Eine Mischung aus 37 Teilen NI-Benzyl-NI-methyl-N2-phenyl-äthylendiarnin und 75 Volumteilen Essigsäureanhydrid wurde 3 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt und dann -destilliert. Die Fraktion, die bei einem Druck von 0,2 mm Quecksilbersäule bei 152 bis 155°C destillierte, bestand aus N-[2-(N'-Benzyl-N'-methyl)-aminoäthyl-1]-acetanilid. Ausbeute 910/,.
- Das Hydrochlorid' dieser Base wurde hergestellt durch Zugabe von alkoholischem Chlorwasserstoff zur Ätherlösung der Base. Das Hydrochlorid schmolz bei 204 bis 205 0 C.
- Beispiel 2 Eine Mischung aus 13,4 Teilen NI-Phenyl-N2-methyl-N2-phenyläthyl-1,2-propandiamin und 25 Volumteilen Buttersäureanhydrid wurde 3 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt und dann destilliert. Die Ausbeute an N-[2-(N'-Methyl-N'-phenyläthyl)-aminopropyl-1]-butyranilid, das bei einem Druck von 0,2 mm Quecksilbersäule bei 165 bis 170°C siedet, betrug 78 °/o. Das Sulfat wurde hergestellt durch Zugabe von Schwefelsäure zur Lösung der Base. Es schmolz bei 90 bis 91'C. Beispiel 3 Ersetzt man im Beispiel 2 das Buttersäureanhydrid durch Isobuttersäureahhydrid, so erhält man N-[2-(N' - Methyl - N'- phenyläthyl) - aminopropyl -1 ] - isobutyranilid in 81°/jger Ausbeute; Kp.o.o$ 148 bis 155'C. Das Sulfat schmilzt bei 158 bis 159'C. Beispiel 4 Wird im Beispie12 das Buttersäureanhydrid durch Valeriansäureanhydrid ersetzt, so erhält man N-[2-(N'-Methyl-N'-phenyläthyl)-aminopropyl-1] -valeranilid in 81°/oiger Ausbeute; Kp.o.o8 156 bis 162°C. Das Sulfat schmilzt bei 117 bis 119°C.
- Beispiel 5 Eine Mischung aus 5,2 Teilen NI-(m-Hydroxyphenyl)-N2-methyl-N2-benzyläthylendiamin),1,4 Teilen Propionylchlorid und 16 Teilen Benzol wurde 90 Minuten lang auf dem Dampfbad erwärmt und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt. Der Rückstand wurde mit verdünntem Natrium hydroxyd alkalisch gemacht und die Mischung mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das hochsiedende, viskose Öl, N-[2-(N'-Benzyl-N'-methyl)-aminoäthyl-1]-m-hydroxypropionanilid, wurde durch Destillation bei 190 bis 200°C bei einem Druck von 0,08 mm Quecksilbersäure erhalten.
- Beispiel 6 Eine Mischung aus 29,9 Teilen p-Nitrophenäthylbromid, 21,7 Teilen NI-Methyl-N2-phenyl-äthylendiamin, 30,7 Teilen Natriumcarbonat und 150 ml Toluol wurde 20 Stunden unter Rückfuß erhitzt und dann mit 100 Teilen Wasser behandelt. Die Toluolschicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Äther extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt. Der Rückstand wurde auf dem Dampfbad 3 Stunden mit 30 Teilen Propionsäureanhydrid erwärmt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde mit 32,5 Teilen 4n-Salzsäure behandelt und die Mischung zweimal mit Äther zur Entfernung unerwünschter Nebenprodukte extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit verdünnter Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und wiederum mit Äther extrahiert. Nach Abdestillieren des Äthers wurde N-[2-(N'-Methyl-N'-p-nitrophenyläthyl)-aminoäthyl-1]-propionanüid erhalten.
- Eine Mischung aus 14,2 Teilen N-[2-(N'-Methyl-N'-p-nitrophenyläthyl)-aminoäthyl-1]-propionanüid, 40 Volumteilen 1 n-Salzsäure, 100 Volumteilen Äthanol und 2 Teilen eines 10°/oigen Palladium-Kohle-Katalysators wurde in einer Parr-Hydrierungsapparatur unter 3 at Wasserstoffdruck 3 Stunden geschüttelt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat konzentriert und mit Chloroform extrahiert. Der Rückstand wurde mit 5 n-Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und dann mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde destilliert und N-[2-(N'-p-Aminophenyläthyl-N'-methyl)-aminoäthyl-1]-propionanilid Hg erhalten, das bei einem Druck von 0,2 mm Quecksilbersäule bei 210 bis 220°C siedet.
- Beispiel 7 Eine Mischung aus 13,4 Teilen NI-Phenyl-N3-methyl-N3-phenäthyl-1,3-propandiamin und 25 Teilen Propionsäureanhydrid wurde auf dem Dampfbad 3 Stunden erwärmt und dann destilliert: Man erhielt das N-[3-(N'-Methyl-N'-phenyläthyl)-aminopropyl]-propionanilid, das bei einem Druck -von 0,2 mm Quecksilbersäule bei 168 bis-172° C siedet.
- Nach den in den vorstehenden Beispielen erläuterten Verfahrensweisen wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen hergestellt.
h .r 00 N 00 V1 'd' - ^M 00 V) 00 - 01 Oll M ef O oo .--O 1,D N \D kn n o et N O N .@ pkn --N M @n N .-f .@ N nncn5n@nvm'nfn _ cnCn GO cn#-^mmmmmw@nm Co .@ .fl ,.o ..o .n .fl ,.fl :n ,@ .0 Z Z ,.o ,.fl ,8 Z .n ,@ Z .z ,.o .fl et O) t@ @O M M O) O .--D O Kn M \D O O 00 l - M #O O l@ .-@D N 1,0 eh n O eh l@ N O N .-Oll kn .--N M xn N .--.-N .= Ü Ü Ü Ü Ü Ü Ü Ü Ü Ü Ü Ü Ü Ü `@ `e W `e Ü Ü xxxxxxxx x xx xxxu2rA.cCo xx 1@CA ... ,-, .-, .., h h .-, ..-, ..., .-. .-, ... .-, 00 .-. @. 00 00 ...- N G eh M .-et eh et O O N O - - - N N O n N O O N- in Z Ö Ö O Ö Ö #Ö O 0, S Ö Ö vv v Ö Ö Ö Ö Ö Ö C Ö Ö Ö O Ö Ö Ö Ö Ö O vÖ Ö Z Er S @r v v u `r u v v v @r u `r u `r u `r v u `r CD h O O O @D N O vn @O eh kn eh kn O oo O O O oo O V) N V) O tn (n O vn O - A f@ l@ t@ 00 %O l c@ et 'p l- et \O I- 00 @O I kn I- l@ V) \O 00 - O oo N l- @O .--N N ,@ N - N .,#-.G .. u, ..`n. .h cn /,_ G. r4, -.Go-;- -4-.@- ,# .# .# _@n ..# # , U :c .ö .# .o .o .ö ;.n :o .o .o ,.ö .o ,.o 'o ,.o :o ;.ö .a.. -Z . $ . o ,0 .o ,# Z ,.o ,fl ,.fl .o N h @O O V) N O @ O O O )n O (Ztn M w# v) e@ et tn 00 @D O tn (Z O O - O O V) 110 "O et @D o0 @D "O 0) et O "O !Y \O @f7 00 Kn %O e @ %O er V'1 o0 O. O 00 ,-., l- tn N >' j, >' ß' ', >, g, >, #g, g, >, ->, 12, j2, h 0 ö xxxx@ @xxxxxxxxxxxxxxxxx@ @wxx@x U-d _ M O b ö0 x xxxxxxxx@@@@ww@@xxxxxxxxxxx@x. :a, @ @ @ a. O O a, @ o xxxxxx@xxxxxxxxx@@xxxxxxxxxxxx g' g' 5# 51 IIII(lllllllll N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N x x x x x x x x x x x x x x N N N N N xxxxxxxxxxxxxxxxvvvvvvvUUUUUUU U U U U U U U U U U U U U U U U N N N N N N N N N N N N N N Illlllllllllllllvvvvvvvvvvvvvv IIIillllllllll X A B R Rl Ra Ra Sdp. [° C (mm Hg)1 - C HZ C HZ C HZ - H H H Methyl H Äthyl 160 bis 170 (0,2) - C Hz C Hz C H2 - Methyl H H Methyl H Äthyl 160 bis 165 (0,07) - C HZ(C H2)2 C HZ - Methyl H H Methyl H Äthyl 170 bis 175 (0,1) - C H = C H - C HZ- Methyl H H Methyl H Äthyl 170 bis 176 (0,2)
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Aniliden der allgemeinen Formel in der R ein Wasserstoff oder ein Halogenatom, einen niedermolekularen Alkoxy- oder Alkylrest, eine Hydroxy- oder Aminogruppe oder eine R3-CO-O- oder R3-CO-NH-Gruppe, R1 und R3 niedermolekulare Alkylreste, R2 ein Wasserstoff= oder ein Halogenatom, einen niedermolekularen Alkyl- oder Alkoxyrest, eine Hydroxygruppe oder eine R,C0-O-Gruppe, X einen zweiwertigen, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeuten, und ihrer Salze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man ein substituiertes Alkylendiamin der allgemeinen Formel in der R1, R2, X und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R' ein Wasserstoff-oder ein Halogenatom, einen niedermolekularen Alkoxy- oder Alkylrest, eine Hydroxy- oder Nitrogruppe oder eine R3 C O - O- oder R3 CO -NH-Gruppe bedeutet, mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel R3 C O - Hat worin Hat ein Halogenatom bedeutet, oder mit einem Säureanhydrid der allgemeinen Formel umsetzt und anschließend erhaltene Verbindungen, die eine Nitrogruppe aufweisen, zu den entsprechenden Aminoverbindungen hydriert und gegebenenfalls erhaltene Basen durch Behandlung mit Säuren in Salze überführt.
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|---|---|---|---|---|
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1960
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|---|---|---|---|---|
| DE1170961B (de) * | 1962-04-19 | 1964-05-27 | Roehm & Haas Gmbh | Verfahren zur Herstellung von N-(N'-Methyl-N'-ª‰-phenaethylamino-tert.-butyl)-propionaniliden |
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Also Published As
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