DE1286009B

DE1286009B - Monosubstituierte Harnstoffverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1286009B
Application number: DES91403A
Authority: DE
Inventors: Green Albert Lawrence; Willey George Lawrence
Original assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Current assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Priority date: 1963-06-17
Filing date: 1964-06-05
Publication date: 1969-01-02
Also published as: US3316151A; GB1056833A

Description

Die Erfindung betrifft neue monosubstituierte eines Amins der allgemeinen Formel II
Harnstoffverbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, und zwar Verbindungen der
allgemeinen Formel I

(CH₂J₁₁NH- CO — NH₂ I-

H₃C

in der η 2 oder 3 bedeutet, und deren pharmakologisch verträgliche Salze. Vorzugsweise stehen die beiden Methylgruppen am Benzolkern in 2,6-Stellung.

Die Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß man in an sich bekannter Weise ein Salz

in der η die vorstehend genannte Bedeutung hat, mit einem Metallcyanat, vorzugsweise einem Alkalicyanat, z. B. Natriumcyanat, in Gegenwart von Wasser umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls durch Behandlung mit einer Säure in ein pharmakologisch verträgliches Salz überfuhrt. Die Amine der Formel II können nach verschiedenen allgemeinen Verfahren hergestellt werden, von denen drei nachstehend schematisch erläutert sind:

CH,

Br

H,C

^-CH₂CH₂N

Hydrazinhydrat
in Äthanol

CO

Methode A

CH,

Mg

Äthylbromid Äthylenoxyd (Grignard)

H₁C

Phthalimidkalium in
Dimethylformamid H₃C
(Gabriel)

CH₇CH₇OH

HBr

J-CU₂CR₂Bt

KCN

H,C

Methode B

CH₂O/HC1

(Chlormethylierung)

^CH₂CH₂NH₂

H,C

ILiAlH₄

CH₃ >— CH₂CH₂CH₂NH₂

H,C

NaCN

H,C

H₃C

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere hat der 2-(2',6'-Xylyl)-äthylharnstoff der ausgeprägte psychomotorisch dämpfende und miiskelrelaxierende Wirkung, die mindestens dreimal so hoch ist (auf molarer Basis) als die des unsubstituierten Phenyläthylharnstoffs.

Die Verbindungen können parenteral oder vorzugsweise oral verabreicht werden. Zu diesem Zweck werden sie nach bekannten pharmazeutischen Methoden zu Arzneimittelpräparaten, z. B. Tabletten, verarbeitet.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 1

1 286 009 Methode C CH₃	4 CH₃	spiel 2
\ CII B ^NaCN >	X^>- CH₂CN

	Reduktion (LiAlH₄)
	CH₃
	^_y~ CH₂CH₂NH₂ H₃C
	Bei

0,1 Moi 2-(2',6'-XyIyl)-äthylamin, das nach der Methode A aus 2,6-Dimethylbrombenzol hergestellt wurde, wird in 150 ml Wasser gelöst, das 0,1 Mol Chlorwasserstoffsäure enthält. Die erhaltene Lösung wird unter Rühren auf 80⁰C erwärmt und allmählich mit einer Lösung von 0,11 Mol Natriumcyanat versetzt. Nach beendeter Zugabe des Natriumcyanats wird das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten erhitzt und gerührt und dann abkühlen gelassen. Der 2-(2',6'-Xylyl)-äthyIharnstoff scheidet sich kristallin ab, wird abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Nach der Umkristallisation aus wasserhaltigem Äthanol schmilzt die Verbindung bei 173 bis 174°C.

Gemäß Beispiel 1 wird aus 3-(2',6'-Xylyl)-propylamin der 3-(2',6'-Xylyl)-propylharnstoff vom Schmp. 154° C erhalten.

Beispiel 3

Gemäß Beispiel 1 wird aus 2-(2',3'-Xylyl)-äthylamin der 2-(2',3'-Xylyl)-äthylharnstoff vom Schmp. 141 bis 142⁰C erhalten.

Beispiel 4

Gemäß Beispiel 1 wird aus 2-(2',4'-Xylyl)-äthylamin der 2-(2',4'-Xylyl)-äthylharnstoff vom Schmp. 129°C erhalten. Beispiel 5

Gemäß Beispiel 1 wird aus 2-(2',5'-Xylyl)-äthylamin der 2-(2',5'-Xylyl)-äthylharnstoff vom Schmp. 133 bis 135⁰C erhalten.

Zum Vergleich der pharmakologischen Aktivität wurden die nach den vorstehenden Beispielen hergestellten Verbindungen mit 2-Phenyläthylharnstoff (Verbindung A), beschrieben in J. Pharmacol. Exp. Therap., 52 (1934), S. 211 bis 215, sowie mit Meprobamat (Verbindung B; 2-Methyl-2-n-propyl-1,3-propandioldicarbamat) verglichen. Verbindung A besitzt hypnotische Aktivität, Verbindung B ist ein zentral wirkendes Muskelrelaxans und ein milder Tranquilizer. Die Versuche wurden an Mäusen durchgeführt, die Verbindungen wurden oral verabreicht. In der nachstehenden Tabelle sind die erhaltenen Ergebnisse zusammengestellt. Die Werte beziehen sich auf die orale Dosis in mg/kg.

Testverbindung	LD₅₀	Zentralnervensystem- Dämpfung ED₅₀	Ur Cornea	iterdrückung der Refle) ED₅₀ Pinna	ie Aufrichtereflex
A	2260 900 1420 3200 1131 1425 2262	110 90 60 89,09 44,5 56,12 70,07	1130 450 570 3200 449 565,7 565,7	450 180 90 282,8 112 118,9 178,2	1130 710 280 898,0 565,7 712,7 672,7
B
Beispiel 1 Beispiel 2 Beispiel 3 Beispiel 4 Beispiel S

D,ie Unterdrückung der Reflexe wurde nach den in Journal of Pharmacy and Pharmacology, Vol. XIII (1961), S. 516 ff., und Journal of Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, Vol. 1, Nr. 3 (1959), S. 287, beschriebenen Standardmethoden bestimmt.

I 286 009

Das Verhältnis von cornealer zu pinnaler Dosis ist ein Maß fur die Aktivität der betreffenden Verbindung als zentrales Muskelrelaxans.

Claims

Patentansprüche:

1. Monosubstituierte Harnstoffverbindungen der allgemeinen Formel

H₃C

(CH₂J_nNH-CO-NH₂

in der η 2 oder 3 bedeutet, und deren pharmakologisch verträgliche Salze.
2.

2-(2',6'-Xylyl)-äthylharnstoff.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Salz eines Amins der allgemeinen Formel

CH₃

in der » die vorstehende Bedeutung hat, mit einem Metallcyanat in Gegenwart von Wasser umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls durch Behandlung mit einer Säure in ein pharmakologisch verträgliches Salz überfuhrt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit einem Alkalicyanat als Metallcyanat durchfuhrt.