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DE1112514B - Verfahren zur Herstellung von analgetisch wirksamen basischen Carbonsaeureamiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von analgetisch wirksamen basischen Carbonsaeureamiden

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Publication number
DE1112514B
DE1112514B DEF29044A DEF0029044A DE1112514B DE 1112514 B DE1112514 B DE 1112514B DE F29044 A DEF29044 A DE F29044A DE F0029044 A DEF0029044 A DE F0029044A DE 1112514 B DE1112514 B DE 1112514B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
ethyl
methoxyphenyl
piperidino
butylamine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DEF29044A
Other languages
English (en)
Inventor
Dr Karl Schmitt
Dr Ernst Lindner
Willi Meixner
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to US3103516D priority Critical patent/US3103516A/en
Priority to NL254248D priority patent/NL254248A/xx
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Priority to DEF29044A priority patent/DE1112514B/de
Priority to CH858160A priority patent/CH392554A/de
Priority to CH200765A priority patent/CH392542A/de
Priority to GB26595/60A priority patent/GB954984A/en
Priority to BE593573A priority patent/BE593573A/fr
Publication of DE1112514B publication Critical patent/DE1112514B/de
Pending legal-status Critical Current

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Description

DEUTSCHES
PATENTAMT
kl. 12 o 27
INTERNATIONALE KL.
CO7c5d
F 29044 IVb/12 ο
ANMELDETAG: 29. JULI 1959
BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UNDAUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 10. A U G U S T 1961
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von analgetisch wirksamen basischen Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel
A-N"''
■ \
R-CO-NH-CH2-C-R1 4
in welcher R einen gegebenenfalls substituierten, eine oder mehrere Doppelbindungen enthaltenden Kohlenwasserstoffrest, R1 eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, R2 eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe, A eine niedrigmolekulare Alkylengruppe und R3 und R4 niedrigmolekulare Alkylgruppen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom Glieder eines gesättigten, gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochenen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ringes bedeuten, oder von deren Salzen, nach welchem man ein basisch substituiertes Amin der allgemeinen Formel
R3
A—n;
H2N-CH2-C-R1
in welcher R1 bis R4 und A die angegebene Bedeutung besitzen, mit Carbonsäuren der Formel R — COOH bzw. mit deren reaktionsfähigen Derivaten in an sich bekannter Weise umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit Hilfe von anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.
Als reaktionsfähige Derivate der Carbonsäuren kommen beispielsweise die entsprechenden Halogenide, Anhydride, Ester oder Azide in Betracht. Die in Frage stehenden Carbonsäuren können eine oder mehrere Doppelbindungen im Molekül enthalten, wobei die Doppelbindungen nach klassischer Schreibweise auch in einem aromatischen Ringsystem vorliegen können. Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: (Dimethyl)-acrylsäure, Crotonsäure, «-Methyl-croton-Verfahren zur Herstellung
von analgetisch wirksamen basischen
Carbonsäureamiden
Anmelder:
Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft
vormals Meister Lucius & Brüning,
Frankfurt/M., Brüningstr. 45
Dr. Karl Schmitt, Frankfurt/M.-Unterliederbach,
Dr. Ernst Lindner, Frankfurt/M.-Höchst,
und Willi Meixner, Hofheim (Taunus),
sind als Erfinder genannt worden
säure, «,/5-Dimethyl-crotonsäure, /3-Chlor-isocrotonsäure, /5-Äthyl-crotonsäure, «-Äthyl-ß-methyl-crotonsäure, eis- und trans-ß-neopentyl-crotonsäure, /3-Äthyl- «,/?-pentensäure, /J-Methylisoheptensäure, Sorbinsäure, Zimtsäure und deren Kern- und/oder Seitenketten-Substitutionsprodukte, Benzoesäure und deren Substitutionsprodukte, wie Salicylsäure, Acetylsalicylsäure, 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure, durch Halogen, Amino-, Alkylgruppen oder andere Reste substituierte Benzoesäuren sowie deren Di- und Tetrahydroderivate, Naphthoesäuren, Diphenylcarbonsäuren, weiterhin Carbonsäuren höherer kondensierter Ringsysteme, die ebenfalls ein- oder mehrfach substituiert und/oder partiell hydriert sein können.
Als zur Umsetzung mit den genannten Carbonsäuren geeignete Amine kommen beispielsweise folgende Verbindungen in Betracht: 2-(m-Methoxy-phenyl)-2-(/S-piperidino-, -pyrrolidino- oder -morpholinoäthyl)-butylamin, 2 - (m - Methoxy - phenyl) - 2 - (β - dimethylamino- oder /?-diäthylamino-äthyl)-butylamin, 2-(o-, m- oder p-Methoxy-phenyl)-2-[l-piperidinopropyl-(2)]-butylamin, 2-(o-, m- oderp-Butoxy-phenyl)-2-[2-dimethylamino- oder -morpholino-propyl-(l)]-butylamin, 2 - (m - Propoxy - phenyl) -2-(β- diisopropylaminoäthyl)-butylamin, 2-(m-Äthoxy-phenyl)-2- [ß-(2-methyl-piperidino)-äthyl]-butylamin, 2-(m-Methoxyphenyl)-2-(y-piperidino-propyl)-butylamin usw., wobei an Stelle von -butylamin auch -propylaniin, -pentylamin, -isoamylamin, -hexylamin, -isohexylamin, -3-methylpentylamin oder -heptylamin stehen kann. Als besonders vorteilhaft erweist sich die Verwendung von
109 677/228
3 4
m-Methoxy-phenyl-butylaminen mit einem basisch Bei der Prüfung auf analgetische Wirkung an der
substituierten 1,2-Alkylenrest. Die genannten Amine Maus (modifizierte Methode nach Wolff—Hardy)
können nach bekannten Verfahren, beispielsweise bewirkt beispielsweise das ß-Methyl-crotonsäure-
durch Hydrierung der entsprechenden Nitrile, erhalten 2-(m-methoxy-phenyl)-2-(j6-piperidino-äthyl)-butyl-
werden. 5 amid-hydrochlorid in einer Dosierung von 7,5 mg/kg
Die Umsetzung der Carbonsäuren bzw. der ent- subcutan eine völlige Ausschaltung der Schmerzsprechenden reaktionsfähigen Derivate mit den basisch reaktion. Diese Wirkung entspricht etwa der von substituierten Aminen wird in an sich bekannter Weise 20 mg/kg des bekannten l-Methyl-4-phenyl-piperidinvorgenommen. Eine vorteilhafte Ausführungsform, 4-carbonsäure-äthylester-hydrochlorids. Auch bei oraler ausgehend von funktionellen Derivaten der Carbon- io Verabreichung ist die genannte Verbindung sehr gut säuren, besteht darin, daß man Carbonsäurehalogenide, wirksam und führt an der Maus mit 20 mg/kg zur vorzugsweise entsprechende -chloride oder -bromide, Analgesie.
als Ausgangsverbindungen verwendet. Die Reaktion Die Toxizität ist im Vergleich zur analgetischen
verläuft im allgemeinen ohne äußere Wärmezufuhr. Wirkung relativ gering. So beträgt die Dosis letalis
Zweckmäßig arbeitet man bei Temperaturen zwischen 15 50 an der Maus bei subcutaner Injektion einer 0,2°/„igen
0 und 3O0C, gegebenenfalls unter Außenkühlung. Es Lösung 100 mg/kg und bei oraler Applikation
kann jedoch in manchen Fällen vorteilhaft sein, die 150 mg/kg.
Reaktion bei stärker erhöhten Temperaturen auszu- =■ Die Verfahrenserzeugnisse können als solche oder
führen, wobei beispielsweise Temperaturen bis 6O0C in Form ihrer Salze, gegebenenfalls unter Beimischung
geeignet sind. Ferner läßt sich die Umsetzung auch 20 der üblichen pharmazeutischen Trägerstoffe, verwendet
bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungs- werden. Zur Salzbildung können beispielsweise Ha-
mittels durchführen. logenwasserstoffsäuren, wie Chlor- und Bromwasser-
Die Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit von stoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Amido-
Lösungsmitteln durchgeführt werden. Als Lösungs- sulfonsäure, als organische Säuren beispielsweise
mittel eignen sich beispielsweise Diäthyläther, Diiso- 25 Ameisensäure, Essigsäure, Malonsäure, Bernstein-
propyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran und Di- säure, Milchsäure, Maleinsäure, p-Aminosalicylsäure
oxan. Weiterhin sind flüssige Ketone, beispielsweise und Acetursäure herangezogen werden.
Aceton, Methyläthylketon, Kohlenwasserstoffe, wie Die Verbindungen können, gegebenenfalls unter Bei-
Petroläther, Benzol, Toluol, Xylol, ferner Dimethyl- mischung nicht toxischer, pharmazeutisch üblicher
formamid, Essigsäureäthylester oder Acetonitril ge- 30 organischer oder anorganischer, fester oder flüssiger
eignet. Der bei der Reaktion der Säurehalogenide mit Trägerstoffe, die mit den Verbindungen nicht reagieren,
den Aminen frei werdende Halogenwasserstoff wird wie Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesium-
im Reaktionsgemisch durch die tertiäre Aminogruppe stearat, Talkum, pflanzliche Öle, Benzylalkohol,
gebunden, so daß bei Verwendung eines Lösungs- Gummi, Polyalkylenglykole, Cholesterin, oder anderer
mittels, in dem das gebildete Salz unlöslich bzw. 35 bekannter galenischer Hilfsmittel zu pharmazeutischen
schwer löslich ist, in vielen Fällen das kristallisierte Präparaten verarbeitet werden. Sie können somit bei-
Hydrohalogenid des entsprechenden basischen Amids spielsweise mit oder ohne Zusatz von Netzmitteln,
als Reaktionsprodukt erhalten wird. Das Verfahrens- Emulgatoren oder Stabilisatoren eventuell in sterili-
erzeugnis kann nötigenfalls durch die üblichen Auf- sierter Form als Lösungen, Tabletten, Dragees,
arbeitungsmethoden, beispielsweise durch Umkristalli- 40 Kapseln, Tropfen, Suppositorien oder Suspensionen
sieren oder durch Überführen in die freie Base und appliziert werden,
anschließende Behandlung mit einer geeigneten Säure, . . f 1
gereinigt werden. Zur Bindung des bei der Reaktion Beispiel l
entstehenden Halogenwasserstoffs kann jedoch auch Eine Lösung von 11,8g /3-Methyl-crotonsäure-
ein anderes Amin, zweckmäßig ein tertiäres Amin, wie 45 chlorid in 150 ecm Äther versetzt man bei 0 bis + 50C
Trimethylamin, Triäthylamin, Dimethylanilin oder tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von
Pyridin, das gegebenenfalls gleichzeitig als Lösungs- 29 g 2-(m-Methoxy-phenyl)-2-(^-piperidino-äthyl)-n-
mittel dient, verwendet werden. Ferner kann auch ein butylamin in 100 ecm Äther. Man rührt noch einige
Überschuß des umzusetzenden Amins oder ein Alkali- Zeit bei Zimmertemperatur, saugt das entstandene Salz
oder Erdalkalihydroxyd bzw. -carbonat als Halogen- 50 ab (40,5 g) und kristallisiert es aus Alkohol-Äther
wasserstoffakzeptor verwendet werden. Schließlich um. Das so erhaltene /3-Methyl-crotonsäure-2-(m-me-
kann die Umsetzung auch in wäßriger Suspension in thoxy- phenyl) -2-(β-piperidino -äthyl) -butylamid-
Gegenwart von Alkali- oder Erdalkalihydroxyd aus- hydrochlorid schmilzt bei 191 bis 1930C. Die gleiche
geführt werden. In diesem Falle entstehen die Re- Verbindung erhält man, wenn man als Lösungsmittel
aktionsprodukte in Form der freien Basen und können 55 Benzol verwendet und die Umsetzung bei einer Tem-
gewünschtenfalls durch Behandlung mit physiologisch peratur von 20 bis 300C durchführt,
geeigneten organischen oder anorganischen Säuren in Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vor-
die entsprechenden Salze übergeführt werden. schrift wurden weiterhin hergestellt:
In manchen Fällen kann man die Doppelbindungen a) aus Hexen(-2)-säure-(l)-chlorid und 2-(m-Me-
im Carbonsäurerest der Verfahrenserzeugnisse nach 60 thoxy-phenyi)-2-(/9-piperidino-äthyi)-n-butylamin
bekannten Methoden, beispielsweise durch Behandeln das Hexen-(2)-säure-(l)-2-(m-methoxy-phenyl)-
mit Alkalien, innerhalb des Säurerestes verschieben, 2-(ß-piperidino-äthyl)-butylamid-hydrochlorid
z. B. von der β,γ- in die \,j3-Stellung, die sich als be- vom Schmelzpunkt 159 bis 1600C;
sonders vorteilhaft erwiesen hat. b) aus 2-Methyl-crotonsäure-chlorid und 2-(m-Me-
Die Verfahrenserzeugnisse stellen wertvolle Heil- 65 thoxy-phenyl)-2-(jS-piperidino-äthyl)-n-butylamin
mittel dar und besitzen bei guter Verträglichkeit das 2-Methyl-crotonsäure-2-(m-methoxy-phenyl)-
günstige therapeutische Eigenschaften. Insbesondere 2-(ß-piperidino-äthyl)-butylamid-hydrochlorid
sind sie als Analgetika geeignet. vom Schmelzpunkt 167 bis 168° C.
Beispiel 2
Man gibt eine Mischung von 29 g 2-(m-Methoxyphenyl)-2-(/3-piperidino-äthyl)-butylamin und 100 ecm Benzol allmählich unter mechanischem Rühren zu 10,5 g Crotonsäurechlorid in 200 ecm Benzol, wobei man die Temperatur auf 400C ansteigen läßt. Nach dem Abklingen der Reaktionswärme versetzt man das Reaktionsgemisch mit Äther und rührt so lange weiter, bis das entstandene Salz in gut kristallisierter Form vorliegt. Man erhält 37 g Crotonsäure-2-(m-methoxy-phenyl)-2-(^-piperidino-äthyl)-butylamid-hydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Äther bei 110 bis 115 ° C schmilzt (der Schmelzpunkt ist abhängig von der Erhitzungsgeschwindigkeit).
Beispiel 3
Analog der im Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise erhält man aus Zimtsäure-chlorid und 2-(m-Methoxyphenyl)- 2- (ß- piperidino -äthyl)-butylamin das Zimtsäure-2-(m-metnoxy-phenyl)-2-(|S-piperidmo-äthyl)-butylamid-hydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Äther bei 192 bis 195°C schmilzt.
Beispiel 4
Analog der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von Sorbinsäure-chlorid mit 2 - (m - Methoxy - phenyl) -2-(β- piperidino - äthyl)-butylamin das Sorbinsäure-2-(m-methoxy-phenyl)-2- (ß - piperidino - äthyl) - butylamid - hydrochlorid. Die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Äther bei 181 bis 1860C.
Beispiel 5
Unter mechanischem Rühren läßt man eine Lösung von 14,5 g 2-(m-Methoxy-phenyl)-2-(/?-piperidinoäthyl)-butylamin in 50 ecm Benzol bei 20 bis 250C zu 7 g Benzoylchlorid in 100 ecm Benzol hinzutropfen und erhält das Benzoesäure-2-(ni-methoxy-phenyl)-2-(/?-piperidino-äthyl)-butylamid-hydrochlorid, dessen Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Äther 195 bis 196 0C beträgt.
Entsprechend der im Beispiel 5 angegebenen Arbeitsvorschrift wurden weiterhin hergestellt:
a) aus Furan-(2-)-carbonsäure-chlorid und 2-(m-Methoxy - phenyl) -2-(β- piperidino - äthyl) - butylamin das Furan-(2)-carbonsäure-2-(m-methoxy-phenyl-2 - (ß - piperidino - äthyl) - butylamid - hydrochlorid vom Schmelzpunkt 170 bis 1720C;
b) aus Benzoylchlorid und 2-(m-Methoxy-phenyl)-2-(/?-morpholino-äthyl)-butylamin das bei 174 bis 176° C schmelzende Benzoesäure-2-(m-methoxyphenyl)-2-(/5-morpholino-äthyl)-butylamid;
c) aus Benzoylchlorid und 2-(m-Methoxy-phenyl)-2-(/S-piperidino-äthyl)-propylamin das Benzoesäure - 2 - (m - methoxy - phenyl) -2-(β- piperidino äthyl)-propylamid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 160 bis 1610C;
d) aus Thiophen-(2)-carbonsäurechlorid und 2 - (m - Methoxy - phenyl - 2 - (β - piperidino - äthyl)-butylamin das Thiophen-(2)-carbonsäure-2-(m-methoxy-phenyl)-2-(/9-piperidino-äthyl)-butylamidhydrochlorid vom Schmelzpunkt 183 bis 184° C;
e) aus 3,6 - Dimethyl - heptadien - (2,4) - säure - (I)-chlorid und 2-(m-Methoxy-phenyl)-2-(/S-piperidino-äthyl)-butylamin das 3,6-Dimethyl-heptadien - (2,4) - säure - (1) - 2 - (m - methoxy - phenyl)-2 - (ß - piperidino - äthyl) - butylamid - hydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 112 bis 114° C schmilzt.
Beispiel 6
Zu 9,9 g Acetyl-salicylsäure-chlorid in 100 ecm Benzol läßt man unter Rühren bei 200C 14,5g 2-(m-Methoxy-phenyl)-2-(/?-piperidino-äthyl)-butylamin, vermischt mit 75 ecm Benzol, hinzutropfen. Man erhält zunächst eine klare Lösung, aus der nach dem Animpfen 20 g O-Acetyl-salicylsäure-2-(m-methoxy-phenyl)-2-(/9-piperidino-äthyl)-butylamid-hydrochlorid auskristallisieren. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Äther bei 158 bis 1600C.
Beispiel 7
Man löst 11,5 g 3,4,5-Trimethoxy-benzoylchlorid in 200 ecm Benzol und läßt unter Rühren bei 20 bis 30° C 14,5 g 2-(m-Methoxy-phenyl)-2-(/9-piperidino-äthyl)-butylamin hinzutropfen. Man erhält einen Kristallbrei, den man nach dem Absaugen mit Benzol und Äther wäscht, trocknet und aus 94%igem Äthanol umkristallisiert. Das mit guter Ausbeute erhaltene 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure-2-(m-rnethoxy-phenyl)-2-(/?-piperidino-äthyl)-butylamid-hydrochloridschmilzt bei 214 bis 216°C.
Beispiel 8
Nach der im Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus /3-Methyl-crotonsäure-chlorid und 2-(m-Methoxy-phenyl)-2-(/?-morpholino-äthyl)-butylamin das /S-Methyl-crotonsäure^-im-methoxy-phenyl)-2-(/3-morpholino-äthyl)-butylamid-hydrochlorid
vom Schmelzpunkt 171 bis 173 0C (aus Äthanol-Äther umkristallisiert).
Beispiel 9
Eine Lösung von 30,6 g 2-(m-Methoxy-phenyl)-2-(|S-diäthylamino-äthyl)-hexylamin in 100 ecm Benzol 4äßt man bei 20 bis 30° C zu einer Lösung von 12 g /S-Methyl-crotonsäure-chlorid in 100 ecm Benzol hinzutropfen und erhitzt das Reaktionsgemisch anschließend 30 Minuten unter Rückflußkühlung. Beim Abkühlen kristallisiert das gewünschte /3-Methyl-crotonsäure-2-(m-methoxy-phenyl)-2-(/S-diäthylamino-äthyl)-hexylamid-hydrochlorid, dessen Schmelzpunkt nach dem Umlösen aus Isopropanol bei 184 bis 185° C liegt. Entsprechend der im Beispiel 9 angegebenen Vorschrift wurden weiterhin erhalten:
a) aus Benzoylchlorid und 2-(m-Methoxy-phenyl)-2 - (ß - dimethylamino - äthyl) - 3 - methyl - butylamin das Benzoesäure-2-(m-methoxy-phenyl)-2-(^-dimethylamino - äthyl) - 3 - methyl - butylamid - hydrochlorid vom Schmelzpunkt 164 bis 165°C;
b) aus Benzoylchlorid und 2-(m-Butoxy-phenyl)-2-(/9-piperidino-äthyl)-butylamin das Benzoesäure-2-(m-butoxy-phenyl)-2-(|S-piperidino-äthyl)-butylamid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 162 bis 164° C.
Beispiel 10
Man setzt 12 g ß-Methyl-crotonsäure-chlorid mit 25,1 g 2-(m-Methoxy-pnenyl)-2-(/?-dimethylammoäthyl)-butylamin nach der im Beispiel 9 beschriebenen Arbeitsweise um. Nach Beendigung der Umsetzung destilliert man das als Lösungsmittel verwendete Benzol im Wasserstrahlvakuum ab und kristallisiert
den Rückstand aus Isopropanol um. Man erhält das ß-Methyl-crotonsäure^-tm-methoxy-phenyi^-C/S-dimethylamino - äthyl) - butylamid - hydrochlorid vom Schmelzpunkt 170 bis 1710C.
Beispiel 11
Man setzt analog der unter Beispiel 9 beschriebenen Arbeitsweise 26,4 g 2-(m-Methoxy-phenyl)-2-(dimethylamino-propyl)-butylamin mit 12 g ^-Methylcrotonsäure-chlorid um, destilliert anschließend das Benzol im Wasserstrahlvakuum ab und löst den Rückstand in Wasser auf. Nach dem Filtrieren der wäßrigen Lösung mit Kohle macht man das Filtrat mit Kaliumcarbonat alkalisch. Die ausgeschiedene freie Base nimmt man in Äther auf und destilliert den Äther nach dem Trocknen mit Natriumsulfat ab. Man erhält das ß-Methyl-crotonsäure-2-(m-methoxy-phenyl)-2-(dimethylamino-propyl)-butylarnid in Form eines viskosen Öls.
Analyse:
Berechnet ...C = 72,7, H = 9,8, N = 8,1;
gefunden ... C = 72,4, H = 9,8, N = 8,2.
Das als Ausgangsstoff dienende 2-(m-Methoxyphenyl)-2-(dimethylamino-propyl)-butylamin stellt man zweckmäßig auf die Weise her, daß man 2-(m-Methoxyphenyl)-butyronitril mit 2-Chlor-l-dimethylaminopropan und Natriumamid zum entsprechenden basisch substituierten Nitril kondensiert und die Nitrilgruppe mit Raney-Nickel in Methanol zur Aminomethylgruppe reduziert. Da bei der analogen Umsetzung von Diphenylacetonitril mit 2-Chlor-1-dimethylamino-propan ein Gemisch zweier isomerer basischer Nitrile erhalten wird (vgl. Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 561, 1948, S. 54), darf angenommen werden, daß auch im vorliegenden Falle zwei isomere Nitrile und folglich zwei isomere Butylamine erhalten werden. Aus diesem Grund kann das Reaktionsprodukt als ein Gemisch aus /3-Methyl-crotonsäure- 2-(m-methoxy-phenyl)-2-[l-dirnethylammo-propyl-(2)]- und - [2 - dimethylamine - propyl - (1)] - butylamid betrachtet werden.
Entsprechend der im Beispiel 11 angegebenen Vorschrift wurde aus Hexen-(2)-säure-(l)-chlorid und 2-(m-Methoxy-phenyi)-2-(/?-piperidino-äthyi)-propylamin das Hexen-(2)-säure-(l)-2-(m-methoxy-phenyl)-2-(j8-piperidino-äthyr)-propylamid hergestellt, dessen neutrales Naphthalin-l,5-disulfonat nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Aceton bei 166bis 168°C schmilzt.
Beispiel 12
Nach der im Beispiel 9 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 12 g jS-Methyl-crotonsäure-chlorid und 27,8 g 2-(m-Methoxy-phenyl)-2-(jS-diäthylamino-äthyl)-butylamin das /8-Methyl-crotonsäure-2-(m-methoxyphenyl) -2-(ß- diäthylamino - äthyl) -butylamid - hydro chlorid. Das Verfahrenserzeugnis schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 174° C.

Claims (1)

  1. Patentanspruch.
    Verfahren zur Herstellung von analgetisch wirksamen basischen Amiden der allgemeinen Formel
    α—ν:'
    R-CO-NH-CH2-C-R1
    in welcher R einen gegebenenfalls substituierten, eine oder mehrere Doppelbindungen enthaltenden Kohlenwasserstoffrest, Ri eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, R2 eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe, A eine niedrigmolekulare Alkylengruppe, R3 und R4 niedrigmolekulare Alkylgruppen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom Glieder eines gesättigten, gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochenen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ringes bedeuten, oder von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein basisch substituiertes Amin der allgemeinen Formel
    Α —ν:'
    H2N-CH2-C-R1
    in welcher R1 bis R4 und A die angegebene Bedeutung besitzen, mit Carbonsäuren der Formel R—COOH oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten in an sich bekannter Weise umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit Hilfe von anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.
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