DE1049863B - Verfahren zur Herstellung von N-Pyridyl-(2)-N-brombenzyl - N',N' - dialkyl - äthylendiaminen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von N-Pyridyl-(2)-N-brombenzyl-N', N'-dialkyl-äthylendiaminen Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von N-Pyridyl-(2)-N-brombenzyl-N',N'-dialkyläthylendiaminen der allgemeinen Formel in der R, und R2 Alkylreste, von denen mindestens einer mehr als 1 Kohlenstoffatom enthält, vorzugsweise Äthylreste, bedeuten und das Bromatom in o-, m- oder p-Stellung gebunden ist.
• Das N-(2-Pyridyl)-1-p-brombenzyl-N',N'-dimethyläthylendiamin, also eine Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel, in der R, und R2 Methylreste bedeuten und das Brom in p-Stellung gebunden ist, ist als Antihistaminicum bekannt. Es ist auch bekannt, daß diese Verbindung eine lokalunästhetische Wirkung hat.
• Es wurde nun gefunden, daß gegenüber diesem bekannten Pyridyl-brombenzyl-dialkyl-äthylendiamin die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel eine wesentlich verstärkte lokalunästhetische Wirkung bei abgeschwächter Antihistaminaktivität aufweisen. Dieses Verhalten ist besonders für die Diä thylderivate kennzeichnend, also Verbindungen der allgemeinen Formel, in denen R, und R2 Äthylreste bedeuten. Beispielsweise ist die lokalunästhetische Wirkung des N-(2-Pyridyl)-\r-mbrombenzyl-N',N'-diätliyl-ätliylendiamins 5,-19mal so groß wie die des 1>-Aminobenzoesäure-cliäthylaminoätliylesters.
• Dieses Ergebnis ist überraschend, da nach in der Literatur geäußerten Anschauungen angenommen werden konnte, daß die lokalunästhetische und die Antiliistaminwirkung miteinander parallel gehen. Demgegenüber wurde gefunden, daß durch eine solche Substitution, wie sie in den Erzeugnissen des vorliegenden Verfahrens vorhanden ist, eine Verstärkung der Lokalan'istliesie bei gleichzeitiger Abschwächung der Histaminolyse zu erreichen ist. Der pharmakologische Vergleich der Diä thylverbindungen mit (lern bekannten N-(2-Pyrici},1)-N-pbromben7,yl-N',N'-dimethyl-ätliylendiamin (Hibernon) ergab:

  Anästhesie

  aus der

  Kaninchen-

  \ Antihistamin Cornea

  R aktivität (p-Amino-

  -iV-CHz =-N ' 1 (bestimmt benzocsäure-

  -CH \ ' nach di-äthy#1-

  R, Schild) amino-

  äthyl-ester-

  hv_ drochlorid

  = l)

  Ri = C- H,; R2 = C H3;

  R3 = p-Bronibenzyl- ..... 1,000 2,16

  Ri = CZHS; R, = C, H,;

  R3 = p-Brombenzyl- ..... 0,006 2,61

  R, = C, H,; R, = C, H,;

  R3 = o-Brombenzyl-- ..... 0,00-1 3,27

  R, - C, H5; R, = C, H,;

  R3 = m-Brombenzyl- . . . . 0,0067 3,-19

  Die Herstellung der neuen Verbindungen wird erfindungsgemäß nach an sich bekannten Methoden durch die folgenden verschiedenen Arbeitsweisen bewerkstelligt.
• Ein 2-(f-Diulkylamino-ätliylamino)-pyridin, in dem mindestens ein \-ständiger Alkylrest mehr als 1 Kohlenstoffatom enthält, wird mit einem Ester, besonders dem Bromwasserstoffsäureester, eines Brombenzylalkoliols unter Verwendung eines Alkaliamids als Kondensationsmittel umgesetzt.
• hach einer uncleren:lrbeits@veise wirdzun:icli:t2-Aminopyridin mit Soda oder einem Alkaliamid und einem Brombenzylhalogenid oder mit einem Brombenzuldehyd

  und Ameisensäure umgesetzt und das entstandene

  2-(Brombenz)-laniino)-p3-ridin mit einem ß-Dialk3,lamino-

  ätli3-lhalogenid, in dem mindestens ein N-ständiger Alky-1-

  rest mehr als 1 lsohlenstoffatoni enthält, zur Reaktion

  gebracht.

  Man kann auch 2-Bronip3#ridin mit einem entsprechen-

  den N-ßrombenzyl-N',N'-dialk3@1-ätli3-lendiamin um-

  setzen, wobei als l@ondensationsinittel Pyridin dient und

  Kupferpulver als hatal3"sator verwendet werden kann,

  Beispiel 1

  Zu einer Suspension von 40g N atriumamid in etwa

  40 ccni Toluol wird unter Rühren eine Lösung von 193 g

  2-(ß-Diätlivlamino-ätliylaniino)-pyridin in etwa 500 ccm

  Toluol zutropfen gelassen, anschließend 3 Stunden lang

  auf 100° C erhitzt, dann auf 45` C abgekühlt und eine

  nur wenig angewärmte Lösung von 125 g ni-Brombenzyl-

  bromid in etwa 125 ccm Toluol tropfenweise zugegeben.

  Nach beendetem Eintragen wird das Reaktionsgemisch

  erneut auf etwa 100° C erhitzt und 4 Stunden bei dieser

  Temperatur gehalten. Es wird dann auf Raumtemperatur

  abgekühlt, mit überschüssiger Salzsäure versetzt und gut

  durchgeschüttelt. Die Toluolschicht wird abgetrennt und

  die wäßrige Schicht mit Pottasche gesättigt und mit Äther

  ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen über Ätznatron

  wird der Äther abdestilliert und das hinterbleibende

  braune Öl im Vakuum fraktioniert. Dabei wird zunächst

  ein Vorlauf von etwa 92 g erhalten, der im wesentlichen

  aus Diäth3-laminoäthylaminopyridin besteht. Danach

  werden etwa 155 g N-(2-P37ridyl)-N-m-brombenzyl-N',N'-

  diäth3-1-ät]i3-lendiamin als hellgelbes, viskoses Öl mit

  einem Siedepunkt von 210° C bei 1 Torr erhalten. Die

  Base bildet ein in Wasser schwerlösliches Perchlorat,

  Fp. = 88° C, das aus der wäßrigen Lösung des lliono-

  hydrochlorids und Natriumperchloratlösung erhalten

  wird. Das Maleinat, Fp. = 110° C, ist in Wasser mäßig

  löslich.

  Beispiel 2

  Zu einer auf etwa 80°C erhitzten Lösung von 263g

  2-(o-Brombenzylamino)-p3-ridin (hergestellt durch Er-

  hitzen von 2-Aminopyridin mit o-ßrombenzaldehyd in

  Ameisensäure oder durch Erhitzen von o-Brombenzyl-

  bromid mit 2-Aminop3%ridin in Gegenwart von Soda oder

  Natriumamid) in 200 ccm absolutem Toluol gibt man in

  kleinen Anteilen 40 g Natriumamid unter gutem Rühren

  hinzu. Man hält anschließend etwa 3 Stunden lang auf

  100° C, kühlt dann auf etwa 45° C ab und läßt eine Lösung

  von 108 g ß-Diäth3-lamino-äthylchlorid in 480 ccm Toluol

  hinzutropfen. Nach beendetem Eintragen wird das Re-

  aktionsgemisch erneut auf 100° C erhitzt und 4 Stunden

  bei dieser Temperatur gehalten. Aufarbeitung wie im

  Beispiel 1. Es werden etwa 175 gN-(2-P3#rid3-1)-N-o-brom-

  benz3-1-N',N'-diäth3-1-äth3-lendiamin als Base mit prak-

  tisch gleichem Siedepunkt wie die Base gemäß Beispiel 1

  erhalten. Das gut wasserlösliche Hydrochlorid schmilzt

  bei 145` C. Es wird aus der metlianolischen Lösung der

  Base bei Zusatz der berechneten Menge methanolischer

  Salzsäure und von Äther erhalten.

  Beispiel 3

  Man erhitzt ein Gemisch aus 285g N',\'-DiäthSl-N-

  (p-bronibenzyl)-ätli3-lendiamin (hergestellt durch lochen

  einer alkoholischen Lösung von ß-Diiitli)#lamino-ätli3-1-

  chlorid mit überschüssigem p-Brombenzylamin), 158g

  2-ßrompyridin und 80g absolutem Pyridin 1 Tag lang

  iin Autoklav auf etwa 160° C. Nach üblicher Aufarbeitung

  erhält man etwa 160 g N-(2-P3@rid3,1)-N-p-broinbenz3-1-

  N',\'-diätli3,1-äth3,lendianiin als hellgelbe viskose Base

  mit einem Siedepunkt von 210` C bei 1 Torr, deren Per-

  chlorat, Fp. = 123° C, in Wasser schwer löslich ist. Das

  @ialeinat, Fp. = 115` C, und das Citrat, Fp. = 127° C,

  sind nur mäßig löslich.

Claims (1)

1. P.iTENTANSPRUCi-I: Verfahren zur Herstellung von N-P3-rid3-1-(2)-\-bronibenzyl-N',N-'dialkyl-äthylendiaminen der allgemeinen Formel in der R, und R2 Alkylreste, von denen mindestens einer mehr als 1 Kohlenstoffatom enthält, vorzugsweise Äthylreste, bedeuten und das Bromatom in o-, m- oder p-Stellung gebunden ist, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) ein 2-(ß-Dialk-3-lamino-äthylamino)-pyridin, in dem mindestens ein N-ständiger Alkylrest mehr als 1 Kohlenstoffatom enthält, mit einem Ester, besonders dem Bromwasserstoffester, eines Brombenz3%1alkoliols unter Verwendung eines Alkaliamids als Kondensationsmittel umsetzt oder b) 2-Aminopy ridin mit Soda oder einem Alkaliamid und einem Brombenzylhalogenid oder mit einem Brombenzaldehyd und Ameisensäure umsetzt und das entstandene 2-(Brombenz3-lamino)-p3-ridin mit einem ß-Dialkylamino-äthylhalogenid, in dem mindestens ein N-ständiger Alkylrest mehr als 1 Kohlenstoffatom enthält, zur Reaktion bringt oder c) 2-Bromp3'ridin in Gegenwart von Pyridin mit einem entsprechenden N - Brombenzyl - N',?@T' - dialk3#1-äthylendiamin umsetzt, wobei Kupferpulver als Katalysator zugesetzt werden kann.