DE1169920B

DE1169920B - Verfahren zur Herstellung von als Enzymhemmstoff besonders geeigneten p-Allyloxybenzylaminen

Info

Publication number: DE1169920B
Application number: DEU7343A
Authority: DE
Inventors: Alan James Lemin
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1959-08-04
Filing date: 1960-07-27
Publication date: 1964-05-14

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. Kl.: C 07 c

Deutsche Kl.: 12 ο-19/03

Nummer: 1169 920

Aktenzeichen: U 7343 IVb/12 ο

Anmeldetag: 27. Juli 1960

Auslegetag: 14. Mai 1964

Nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung lassen sich Derivate von p-Allyloxybenzylamin und deren Säureanlagerungssalze gewinnen. Diese bisher nicht bekannten Verbindungen haben die allgemeine Formel

(D

O — CH₂ — CH = CH₂

in der Ri und R₂ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen und R₂ Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen bedeutet, wobei die Gesamtzahl an C-Atomen in den Resten Ri, R₂ und R3 nicht mehr als 6 beträgt.

Die Bezeichnung »1 bis 3 C-Atome enthaltendes Alkyl« umfaßt Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylgruppen.

Die neuen Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung besitzen eine wertvolle pharmakologische Wirksamkeit, und zwar als Enzymhemmstoffe. So hemmen z. B. die erfindungsgemäßen Verbindungen das Enzymsystem Monoaminoxydase und wirken bei oraler Verabreichung hemmend auf dieses Enzymsystem in Gehirn und Leber. Die Monoaminoxydase ist verantwortlich für den Abbau vieler physiologisch aktiver Amine im Körper, z. B. des Serotomins, und aus diesem Grunde stellen solche Verbindungen, welche dieses Enzymsystem hemmen, ein Mittel dar, um die Geschwindigkeit, mit welcher diese Amine im Körper zerstört werden, regulieren zu können.

Aus einer Arbeit von B i e 1 im J. Am. Chem. Soc, 80 (1958), S. 1519, war bekannt, daß das l-Phenyl-2-hydrazinopropan eine Monoaminoxydaseaktivität zeigt.

Es wurden daher Untersuchungen zur Bestimmung der Monoaminoxydaseaktivität durchgeführt. Die Monoaminoxydase wurde manometrisch mit der Apparatur Barcroft—Warburg unter Verwendung einer abgeänderten Methode von B h a g ν a t u. a., (Biochem. J., 33, S. 1338, 1939) bestimmt. Als Quelle für Monoaminoxydaseenzym wurde Meerschweinchenleber verwendet, welche in einem Phosphatpuffer (0,25 m) homogenisiert wurde. Das Gemisch zeigte einen p_H-Wert von 7,4. In den Hauptteil der Apparatur wurde folgendes eingebracht:

Verfahren zur Herstellung von als
Enzymhemmstoff besonders geeigneten
p-Allyloxybenzylaminen

Anmelder:

The Upjohn Company, Kalamazoo, Mich.

(V. St. A.)

Vertreter:

Dr. W. Beil, A. Hoeppener

und Dr. H.-J. Wolff, Rechtsanwälte,

Frankfurt/M.-Höchst, Antoniterstr. 36

Als Erfinder benannt:

Alan James Lemin, Richland, Mich. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 4. August 1959 (831 487)

1. 1 cm³ der Gewebesuspension,

2. 0,2 cm³ der zu untersuchenden Verbindung (10~²m), gelöst in einem Phosphatpuffer

(Ph = 7,4),

3. 0,1 cm³ Natriumcyanidlösung (m/15),

4. 0,5 cm³ Phosphatpuffer (pH = 7,4),

5. Wasser ad 2 cm³.

In den Innenraum der Apparatur wurden eingebracht :

1. 0,1 cm³ Kaliumhydroxyd (0,02n),

2. 0,1 cm³ Natriumcyanid (0,02m),

3. eine Rolle Filterpapier (Whatman Nr. 1) in einer Abmessung von ungefähr 1,8 · 3,6 cm.

Das Gefäß wurde mit dem Manometer verbunden und die Apparatur auf eine Schüttelmaschine gebracht. Das Gefäß wurde in ein Wasserbad von 37° C eingetaucht und 1 Stunde lang unter Schütteln bei dieser Temperatur gehalten. Am Ende dieser Zeitspanne wurde die Sauerstoffmenge, die während der Reaktion absorbiert worden war, manometrisch gemessen. Die Inhibitorwirkung der Testverbindung auf die Enzymaktivität in Prozent wurde bestimmt, indem die Sauerstoffmenge, die in Gegenwart der Testverbindung aufgenommen wurde, festgestellt wurde, im Gegensatz zu der Menge, die aufgenommen wurde, wenn das Experiment unter identischen Bedingungen, aber in Abwesenheit der Test-

409 589+54

verbindung durchgeführt wurde. Die Differenz der beiden Zahlen wurde als Prozentsatz der Sauerstoffmenge, die in Abwesenheit der Testverbindung aufgenommen wurde, aufgeführt.

Die oben beschriebene Methode wurde mit abnehmenden Mengen der Testverbindung wiederholt, und aus den so erhaltenen Ergebnissen wurde der (I)5o-Wert berechnet, das ist die Konzentration der Verbindung, die notwendig ist, um eine 50%ige Inhibition zu bewirken.

Unter Beanspruchung der oben beschriebenen Methode wurden für die folgenden Verbindungen die angegebenen (I)so-Werte bestimmt.

Verbindung

4-Allyloxy-N-methylbenzylamin 4-Allyloxy-N,N-dimethylbenzylamin 4-Phenyl-2-hydrazinopropan

(I)BO

3,2·	IO ⁴
3,1 ·	10 ⁵
2 ·	10~⁵

p-Allyloxybenzoylhalogenid wird mit einem Amin der Formel

/R,
HNC

^XR₂

in welcher Ri und R₂ die angegebene Bedeutung haben, zu dem entsprechenden p-Allyloxybenzamin kondensiert. Das so erhaltene p-Allyloxybenzamid

ίο wird mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, wodurch das gewünschte Benzylamin mit der obigen Formel (I) entsteht. Es ist von Vorteil, die Reduktion durch Zugabe des Amids zu einer Suspension von Lithium-Aluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel

wie Äthyl unter wasserfreien Bedingungen durchzuführen. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch vorzugsweise unter Rückfluß für die Dauer von mehreren Stunden erhitzt, ehe es durch Zugabe von Wasser und wäßrigem Alkalimetallhydroxyd gespalten wird. Das Amin mit der obigen Formel (I) wird nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Extraktion in einem Lösungsmittel und anschließende Umkristallisation, falls das Amin ein fester Stoff ist, oder durch Destillation, wenn das

Wie aus diesem Bericht zu entnehmen ist, besitzen
die Verbindungen von B i e 1 und die erfindungsgemäßen Erfindungen als Enzyminhibitoren eine
Aktivität in etwa der gleichen Größenordnung. Die 25 Amin flüssig ist, isoliert. Es ist von Vorteil, das bei erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen darüber obiger Reduktion verwendete Lithiumaluminiumhinaus aber Vorteile, die den von Biel beschriebenen hydrid im Überschuß über die stöchiometrische Verbindungen abgehen. Die Biel-Verbindungen be- Menge zu verwenden.

sitzen neben ihrer Aktivität als Enzyminhibitoren Die Verbindungen der Formel (I) können auch

noch verschiedene andere pharmakologische Aus- 30 hergestellt werden, indem aus o-Oxybenzoesäure

Wirkungen. So sind sie hochwirksame Stimulantien nach dem bereits beschriebenen Verfahren das Amid

für das Zentralnervensystem, wirken stark blutdruck- gebildet wird, wodurch das entsprechende p-Oxy-

senkend und verstärken die Wirkung anderer Pharma- benzamid entsteht. Dieses wird in seinen Allyläther

zeutica, insbesondere von Barbituraten, wenn sie zu- umgewandelt, beispielsweise durch Reaktion mit

sammen mit diesen dem Körper zugeführt werden. 35 Allylbromid in Gegenwart einer Base, wie wasser-

Führt man also die Biel-Verbindungen einem freies Kaliumcarbonat, und darauf wird das auf

Patienten zu, so entfalten sie nicht nur ihre Mono- diese Weise gewonnene p-Allyloxybenzamid unter

aminoxydaseaktivität, sondern darüber hinaus Wir- Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid zu dem

kungen in der oben aufgezeigten Richtung, die in entsprechenden p-Aliyloxybenzylamin der Formel (I)

vielen Fällen unerwünscht sein können. Im Gegen- 40 reduziert.

satz dazu zeigen die Verbindungen nach der vor- Zu den erfindungsgemäß erhältlichen Säureanliegenden Erfindung außer einer starken Wirkung als lagerungssalzen gehören die Salze freier Basen der Enzyminhibitor keine weitere pharmakologische Formel (I) mit organischen und anorganischen einWirksamkeit. Dies muß als ein erheblicher Fort- und mehrbasigen Säuren. Es ist vorteilhaft. Säuren schritt angesehen werden, da bei der Anwendung des 45 wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff-Mittels am Patienten nicht mit unerwünschten Neben- säure, Schwefelsäure, Phosphor-, Salpeter-, Essig-, reaktionen gerechnet werden muß. Benzoe-, Salizyl-, Glycol- und Bernsteinsäure, Niko-

Das für die Umsetzung nach der vorliegenden tin-, Ascorbin-, Weinstein-, Maleinsäure und Äpfel-,

Erfindung verwendete p-AIlyloxybenzamid kann in Milch- und Alginsäure oder Cyclohexyl-sulfamin-

hier nicht beanspruchter Weise vorteilhaft wie folgt 50 säuren, pharmakologisch unbedenkliche Säuren zu

hergestellt werden: Eine p-Allyloxy-Benzoesäure der benutzen. Die erfindungsgemäßen Säureanlagerungs-Formel

COOH

salze können in geeigneter Weise durch Reaktion stöchiometrischer Mengen Säure und einer freien Base der Formel (I) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels wie Wasser, Aceton. Dioxan, Äthylacetat, Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Äther hergestellt werden.

Für therapeutische Zwecke vor allem bei Säugetieren können die erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl in Form ihrer freien Base als auch in Form ihrer pharmakologisch unbedenklichen Salze in den üblichen festen oder flüssigen pharmazeutischen Dosierungsformen verwendet werden. Stärke und ähnliche Trägermittel können Verwendung finden,

wird durch Reaktion mit Thionylhalogeniden, Phos- 65 besonders bei solchen Verbindungen, die bei Temphorylhalogeniden oder ähnlichen Säurehalogenie- peraturen unter etwa 50°C in fester Form vorliegen, rungsmitteln in das entsprechende Säurehalogenid Bei Verbindungen, die bei normalen Temperaturen umgesetzt, und das auf diese Weise entstandene flüssig sind, empfiehlt sich die Einkapselung. Die

(H)

CH₂ — CH = CH₂

in der R3 die bereits angegebene Bedeutung hat und die ihrerseits durch Verätherung der entsprechenden p-Oxybenzoesäure mit Allylhalogenid entstanden ist,

neuen Verbindungen der Erfindung können auch in geeigneten Lösungsmitteln oder Trägern zu oraler oder parenteraler Verabreichung gelöst oder suspendiert werden.

Beispiel 1

4-Allyloxy-N,N-dimethylbenzylamin und dessen Hydrochlorid

A. 4-Allyloxy-N,N-dimethylbenzamid

4-Allylbenzoesäure und 1,37MoI Thionylchlorid wurden zunächst unter Rückfluß umgesetzt. Nach Entfernung des überschüssigen Thionylchlorids bei vermindertem Druck wurde der Rückstand unter Rühren langsam in 25%ige wäßrige Dimethylaminlösung (entsprechend 0,6 Mol Dimethylamin) geschüttet. Nach Abklingen der heftigen Reaktion wurde in üblicher Weise durch Ausäthern aufgearbeitet. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander zweimal mit Wasser, dreimal mit 10%iger Salzsäure und schließlich so lange mit Wasser gewaschen, bis die Waschflüssigkeit neutral war. Dann wurde die ätherische Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat bis zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand (29,5 g) wurde unter vermindertem Druck destilliert. Man erhielt 4-Allyloxy-N,N-dimethylbenzamid in Form eines Öls, Kp.oM 116°C; n²g = 1,5517.

Analyse für Ci₂Hi₅NO₂:

Berechnet ... C 70,21, H 7,37, N 6,82%;
gefunden ... C 70,23, H 7,42, N 6,70%.

B. 4-Allyloxy-N,N-dimethylbenzylamin

Eine Lösung von 26,0 g (0,127MoI) 4-Allyloxy-Ν,Ν-dimethylbenzamid in 100 cm³ wasserfreiem Äther wurde langsam unter Rühren zu einer Suspension von 9,65 g (0,253 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 250 cm³ wasserfreiem Äther gegeben. Das entstehende Gemisch wurde gerührt und unter Rückfluß 22 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt. Durch Zugabe von 80 cm³ Äthylacetat und danach von 120 cm³ gesättigter wäßriger Natriumsulfatlösung wurde das Produkt gespalten. Zu dem erhaltenen zweiphasigen Gemisch, das einen weißen Niederschlag enthielt, wurden 250 cm³ Äther und 50 g wasserfreies Natriumsulfat gegeben. Das auf diese Weise entstandene Gemisch wurde filtriert, und der ^Niederschlag auf dem Filter wurde mit 100 cm³ Äther gewaschen. Filtrat und Waschlösung wurden vereinigt und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde dann unter vermindertem Druck destilliert. Es wurden 21,82 g 4-Allyloxy-N,N-dimethylbenzylamin Kp.0,05 66 bis 67°C, gewonnen; nl⁵ = 1,5140.

Analyse für Ci₂Hi₇NO:

Berechnet ... N 7,32%;
gefunden ... N 7,53%.

C. 4-Allyloxy-N,N-dimethylbenzylaminhydrochlorid

Trockenes Chlorwasserstoffgas wurde durch eine Lösung von 17,2 g 4-Allyloxy-N,N-dimethylbenzylamin in 150 cm³ wasserfreiem Äther eingeführt, bis sich kein weiterer Niederschlag abschied. Der entstandene ölige Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt und aus Äther, der 10 Volumprozent Äthanol enthielt, umkristallisiert. So erhielt man 15,47 g des Hydrochloride des 4-Allyloxy-N,N-dimethylbenzylamin in Form eines festen kristallinen Stoffes, Fp. 131⁰C.

Analyse für Ci₂Hi₈ClNO:

Berechnet ... C 63,30, H 7,97, N 6,13, Cl 15,61%; gefunden ... C 63,38, H 7,98, N 6,39, Cl 15,58%.

Beispiel 2

4-Allyloxy-N-methylbenzylamin und dessen

Hydrochlorid A. 4-Allyloxy-N-methylbenzamid

Zu 284 g 25%iger wäßriger Methylaminlösung (entspricht 2,29 Mol Methylamin) wurden langsam und unter Rühren 100 g (0,51 Mol) 4-Allyloxybenzoylchlorid (hergestellt nach der Beschreibung im Beispiel 1, A) zugegeben. Das entstehende Gemisch wurde V2 Stunde im Dampfbad erhitzt, dann ließ man es auf etwa 29 ⁰C abkühlen. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert, und der ätherische Extrakt wurde hintereinander mit Wasser, verdünnter SaIzsäure und wieder Wasser gewaschen, ehe er über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurde. Die getrocknete Lösung wurde filtriert und das Filtrat verdampft. Der feste Rückstand wurde aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. So erhielt man 78,7 g 4-Allyloxy-N-methylbenzamid in Form eines weißen kristallinen Feststoffes, Fp. 101 bis 102°C.

Analyse für CnHi3NO₂:

Berechnet... C 69,09, H 6,85, N 7,33%; gefunden ... C 69,19, H 6,88, N 7,25%.

B. 4-Allyloxy-N-methylbenzylamin

Zu 18 g (0,5 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 500 cm³ wasserfreiem Äther wurde langsam und unter Rühren eine Lösung von 58 g (0,3 Mol) 4-Allyloxy-N-methylbenzamid in 300 cm³ trockenem Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluß 6 Stunden erhitzt, dann ließ man es auf etwa 25⁰C abkühlen. Zu diesem Gemisch wurden hintereinander 92,5 cm³ Äthylacetat, 20 cm³ Wasser, 15 cm³ 20%ige wäßrige Natriumhydroxydlösung und 70 cm³ Wasser zugegeben. Das entstandene Gemisch wurde filtriert und der Rückstand auf dem Filter mit Äther gewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeit wurden vereinigt und mit 200 cm³ verdünnter Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wurde mit Äther gewaschen und dann durch Zugabe von wäßriger Natriumhydroxydlösung im Überschuß alkalisch gemacht. Das sich abscheidende Öl wurde mit

Äther extrahiert, und der ätherische Extrakt wurde mit Wasser und dann mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, bevor er über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet wurde. Die getrocknete Lösung wurde filtriert und das Filtrat verdampft. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert. So erhielt man 47,5 g 4-Allyloxy-N-methylbenzylamin in Form eines Öles, Kp.o 025 76°C; n%⁵ = 1,5193.

C. 4-Allyloxy-N-methylbenzylaminhydrochlorid

Eine Lösung von 20 g 4-AUylqxy-N-methylbenzylamin in 300 cm³ wasserfreiem Äther wurde durch Zugabe von in Äthanol gelöstem Chlorwasserstoff

angesäuert. Der sich abscheidende Feststoff wurde durch Filtrieren isoliert und aus Methyläthylketon umkristallisiert. Auf diese Weise wurde 4-Allyloxy-N-methylbenzylaminhydrochlorid in Form eines festen, weißen, kristallinen Stoffes mit einem Schmelzpunkt von 162 bis 163 ⁰C erhalten.

Analyse für ChH₁₆CINO:

Berechnet ... C 61,82, H 6,55, N 6,56, Cl 16,59%; gefunden ... C 61,89, H 7,88, N 6,41, Cl 16,43%..

Beispiel 3

4-Allyloxy-3-propyl-N,N-dimethylbenzylamin und dessen Hydrochlorid

A. Äthyl-4-hydroxy-3-propylbenzoat

Eine Lösung von 103 g (0,5 Mol) Äthyl-3-allyl-4-oxybenzoat in 150 cm³ Äthanol wurde mit 0,2 g Platinoxyd in Gegenwart von Wasserstoff bei einem Anfangsdruck von 3,50 kg/cm² geschüttelt. Die theoretische Menge Wasserstoff wurde innerhalb einer Stunde absorbiert. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend filtriert, und das Filtrat wurde mit jenen von vier ähnlichen Versuchen vereinigt. Die vereinigten Filtrate stellten das gesamte Reaktionsrohprodukt aus 503,3 g (2,44 Mol) Äthyl-3-Allyl-4-oxybenzoat dar. Sie wurden zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert, und der feste Rückstand wurde aufgefangen, mit Pentan gewaschen und getrocknet. So wurden 453,6 g Äthyl-4-oxy-3-propylbenzoat in Form eines kristallinen festen Stoffes mit einem Schmelzpunkt von 77,5 bis 80,5⁰C erhalten. Weitere 21,3 g dieses Stoffes erhielt man durch Konzentration der Pentan-Waschflüssig-

B. Äthyl-4-allyloxy-3^:propylbenzoat

Ein Gemisch von 424,3 g (2,04 Mol) Äthyl-4-hydroxy-3-propylbenzoat, 414 g (3MoI) Kaliumcarbonat, 363 g (3 Mol) Allylbromid und 2,2 1 Aceton wurde 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Der sich abscheidende feste Stoff wurde durch Filtrieren isoliert und mit Aceton gewaschen. Filtrat und Waschsubstanz wurden zusammen eingedampft, der ölige Rückstand wurde in Äther gelöst. Die Ätherlösung wurde nacheinander mit kalter 10%iger wäßriger Natriumhydroxydlösung Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert. So erhielt man 479,6 g Äthyl-4-allyloxy-3-propylbenzoat, Kp.005 116°C; «£= 1,5178.

Analyse für C15H20O3:

Berechnet ... C 72,55, H 8,12%; gefunden ... C 72,77, H 8,02%.

55

C. 4-Allyloxy-3-propylbenzoesäure

Eine Lösung von 429,8 g (1,73 Mol) Äthyl-4-allyI-oxy-3-propylbenzoat und 460 g (11,5 Mol) Natriumhydroxyd in einem Gemisch von 5 1 Wasser und 1,5 1 Äthanol wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das entstandene Gemisch wurde bis zur Entfernung des meisten Äthanols eingedampft und der Rückstand mit Wasser behandelt. Die wäßrige Lösung wurde mit Äther extrahiert und dann durch Zugabe von Salzsäure angesäuert. Der sich abscheidende feste Stoff wurde durch Filtrieren isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 349,8 g 4-Allyl-oxy-3-propylbenzoesäure in Form eines kristallinen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 125 bis 126⁰C erhalten.

D. 4-Allyloxy-3-propyl-N,N-dimethylbenzamid

Eine Lösung von 160 g (0,8 Mol) 4-Allyloxy-3-propyl-benzoesäure und 105 cm³ Thionylchlorid in 260 cm³ Benzol wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid wurden durch Destillation bei vermindertem Druck entfernt, und zu dem Rückstand wurden langsam unter Rühren 445 g 25%ige wäßrige Dimethylaminlösung (entspricht 2,47 Mol Dimethylamin) gefügt. Das Gemisch wurde '/2 Stunde gerührt und dann mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde filtriert und das Filtrat zur Entfernung des Lösungsmittels verdampft. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert. Man erhielt 163,2 g 4-Allyloxy-3-propyl-N,N-dimethylbenzamid in Form eines kristallinen festen Stoffes mit einem Schmelzpunkt von 40 bis 41⁰C.
Analyse für C15H21NO2:

Berechnet ... C 72,84, H 8,56, N 5,66%; gefunden ... C 72,97, H 8,61, N 5,74%.

E. 4-AUyloxy-3-propyl-N,N-dimethylbenzylamin

Zu 25 g (0,66 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 600 cm³ wasserfreiem Äther wurde langsam und unter Rühren eine Lösung von 112,8 g (0,45 Mol) 4-Allyloxy-3-propyl-N,N-dimethylbenzamid in 350 cm³ Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wurde 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde nacheinander unter Rühren mit 122 cm³ Äthylacetat, 26,4 cm³ Wasser, 19,8 cm³ 20%iger wäßriger Natriumhydroxydlösung und 92,5 cm³ Wasser behandelt. Der sich abtrennende feste Stoff wurde durch Filtrieren isoliert und auf dem Filter mit Äther gewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeit wurden zusammen mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die wäßrige saure Lösung wurde mit Äther gewaschen und dann durch Zugabe von wäßriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht. Das sich abscheidende Öl wurde mit Äther extrahiert, und der Ätherextrakt wurde mit Wasser und anschließend mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Die getrocknete Ätherlösung wurde filtriert und das Filtrat verdampft. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert. So erhielt man 97 g 4-Allyloxy-3-propyl-N,N-dimethylbenzyIamin in Form eines Öls, Kp.o,o25 82°C, n% = 1,5078.

Analyse für Ci₅H₂₃NO:

Berechnet ... C 77,20, H 9,94, N 6,00%; gefunden ... C 77,85, H 10,45, N 6,46%.

F. 4-Allyloxy-3-propyl-N,N-dimethylbenzylaminhydrochlorid

Eine Lösung von 66,5 g yyPPy

Ν,Ν-dimethylbenzyIamin in wasserfreiem Äther wurde

durch Zugabe von in Äthanol gelöstem Chlorwasserstoff angesäuert. Der sich abscheidende feste Stoff wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit Äther gewaschen und aus Methyläthylketon umkristallisiert. Auf diese Weise wurden 73,2 g +-Allyloxy-S-propyl-Ν,Ν-dimethylbenzylaminhydrochlorid in Form eines kristallinen festen Stoffes mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 124⁰C erhalten.

Analyse für Ci₅H₂₄ClNO:

Berechnet ... C 66,77, H 8,97, N 5,19, Cl 13,14%; gefunden ... C 66,66, H 8,67, N 5,13, Cl 13,10%.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von als Enzymhemmstoff besonders geeigneten p-Allyloxybenzylaminen der Formel

/Ri
CH₂-N(

10

0-CH₂-CH=CH₂

in der Ri und R3 Wasserstoffatome oder Alkyl-

10

reste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R₂ einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die Zahl der Kohlenstoffatome in den Resten Ri, R₂ und R3 im ganzen nicht mehr als 6 beträgt, dadurch gekennzeichnet, daß ein Amid der Formel

•N

Ri

R₂

0-CH₂-CH = CH₂

in der Ri, R₂ und R3 die angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert wird.

In Betracht gezogene Druckschriften:

HeIv. Chim. Acta, 33/2 (1950), S. 1444 ff;
Bull. soc. chim. de France (5), Bd. 19 (1952), S. 688, 689;
I. Am. Chem. Soc, 80 (1958), S. 1519.