[go: up one dir, main page]

DE1670019C3 - N-Aminoalkenyl- und -alkinylsuccinimide und sie enthaltende MIttel - Google Patents

N-Aminoalkenyl- und -alkinylsuccinimide und sie enthaltende MIttel

Info

Publication number
DE1670019C3
DE1670019C3 DE1670019A DE1670019A DE1670019C3 DE 1670019 C3 DE1670019 C3 DE 1670019C3 DE 1670019 A DE1670019 A DE 1670019A DE 1670019 A DE1670019 A DE 1670019A DE 1670019 C3 DE1670019 C3 DE 1670019C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
ether
acid
succinimide
butynyl
diethylamino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE1670019A
Other languages
English (en)
Other versions
DE1670019B2 (de
DE1670019A1 (de
Inventor
Johan Richard Prof. Soedertaelje Dahlbom
Bo Lennart Skaerholmen Karlen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
Astra AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE8163/64A external-priority patent/SE300422B/xx
Application filed by Astra AB filed Critical Astra AB
Publication of DE1670019A1 publication Critical patent/DE1670019A1/de
Publication of DE1670019B2 publication Critical patent/DE1670019B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1670019C3 publication Critical patent/DE1670019C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C07D207/408—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

CH,-C
Ii
ο Ι5
in der der Rest-Alk · NR2 entweder einen 1-(4-Dimethylamino - 1,1 - dimethyl - 2 - butinyl)-, einen 1-(5-DiäthyIamino-2-peniinylK einen !-(5-Diäthylamino-cis-3-pentenyl)-. einen 1 -(4-Pyrrolidino-1 -methyl - 2 - butinyl)-, einen 1 -(5- Pyrrolidino-3-pentiny])-. einen l-(5-Piperidino-3-pentinyl)-, einen l-(4-Piperidino-I,l-dimethyl-2-butinyl)- oder einen I-(6-Piperidino-4-hexinyl)-Rest bedeutet, und deren nichtgiftige Additionssalze.
2. Mittel gegen Parkinsonismus, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 und einem pharmazeutisch üblichen Trägermaterial.
30
Die Wirksamkeit und Spezifität von Mitteln gegen Parkinsonismus bestimmt man mit Hilfe von l-(2-Oxopyrrolidino) - 4 - pyrrolidinobutin - 2 (Oxotremorin), das unmittelbar nach intravenöser Injektion heftigen Tremor, Spastizität, Hypokinese und parasympathiiche Wirkungen ähnlich dem Parkinsonismus hervorruft. Das Verhältnis von mydriatischer Dosii zu tremorolytischer Dosis ist ein Maß für die spezielle Wirksamkeit der untersuchten Substanz als Mittel gegen Parkinsonismus.
Bekannte Mittel gegen Parkinsonismus sind beiipielsweise Atropin und u-Cyclohexyl-a-phenyl-l -piperidin propanol (siehe z. B. The Merck Index, T.Auflage, 1960, S. 311, rechte Spalte).
Aus der niederländischen Patentschrift 6 508 358 lind außerdem bestimmte 4-Aminobutinylimidc und deren Salze bekannt, die gegenüber diesen Verbindungen eine erhöhte Spezifität als Mittel gegen Parkinsonismus besitzen.
Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe beiteht nun darin, neue und bessere Mittel gegen Parkinsonismus mit größerer Spezifität als die bekannten Verbindungen zu erhalten.
Die neuen Verbindungen nach der Erfindung sind !N-Aminoa!kenyl- und -alkinyl-succinimide der allge-■leinen Formel I
CH, C
CH, C
N Alk ■ NR,
(I)
''-pentinyl)-, einen l-(5-Diäthylamino-cis-3-pentenyl)-einen 1 -(4- Pyrrolidino-1 -methyl-2-butiny])-, einen i-(5-Pyrrolidmo-3-pentinylK einen l-(5-Piperidino-3-pentinyI)-, einen 1-(4-Piperidino-1,1-dimethyl-2-butinyl)- oder einen 1-(6-Piperidino-4-hexinylj-Rest bedeutet, und deren nichtgiftige Additionssalze.
Die Tatsache, daß diese Verbindungen die tremoromimetische Wirkung von Oxotremorin an gonisieren, zeigt, daß sie zentrale anticholinergische Aktivität besitzen. Im Gegensatz zu Atropin und a-Cyclohexylfi-phenyl-1-piperidinpropanol, die Nebenwirkungen, wie Pupillenerweiterung und verminderte Speichelabsonderung zeigen, treten bei den erfindungsgemäßen Verbindungen praktisch keine Nebenwirkungen auf. Gegenüber"den aus der niederländischen Patentschrift 6 508 358 bekannten Verbindungen besitzen sie erhöhte Spezifität, d. h. höhere Werte Tür das Verhältnis von mydriatischer Dosis zu tremorolytischer Dosis. Wie der mydriatische Effekt zeigt, besitzen die Verbindungen nach der Erfindung nur geringe periphere anticholinergische Wirkungen.
Da die Verbindungen in das Gehirn eindringen müssen, um eine zentrale anticholinergische Wirkung zu entfalten, sind die freien Basen bevorzugt, doch ist vielfach die Herstellung der Additionssalze bequemer, etwa bei der Reinigung durch fraktionierte Kristallisation. Derartige nichtgiftige Additionssalze sind beispielsweise solche von Halogenwasserstoffsäuren, besonders von Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure. Phosphorsäure, Essigsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Bernsteinsäure, wobei die Salze der Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure bevorzugt sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden:
a) Umsetzung von Bernsteinsäure oder eines funktionell äquivalenten Derivates derselben, wie eines Säurechlorids, Säureanhydrids, gemischten Säureanhydrids, Amids, Estersemiamids oder Scmiesters, mit einer Verbindung der Formel
H2N - Alk · NR2,
b) Umsetzung von Succinimid mit einer Verbindung der Formel HaI-AIk-NR2.
c) Umsetzung einer Verbindung der Formel
Il
CH2 - C - NH-Alk NR,
CH, C -OH
" Il ο
mit Essigsäureanhydrid und Natriumacclat.
d) Umsetzung einer Verbindung der Formel
60 CH,
CU,
N AC -CH
in der der Rest-Alk · NR2 einen l-(4-Dimethylamino-1,1 -dimethyJ-2-butinylK einen l-(5-Diäthylaminomit Formaldehyd und einem Amin der Formel HNR2, wobei in diesen Formeln AIk-NR, die
obige Bedeutung hat. Hai ein Halogenatom und A einen 1,1-Dimethylmethylen-, 1-Methylmethylen-, Äthylen- oder Trimethylenrest bedeutet.
Nach einer anderen Verfahrensvariante kann man !-(S-Diäthylamino-cis-S-pentenylj-succinimid auch durch Hydrierung der entsprechenden acetylenischen Verbindung gewinnen.
Beispiel 1
HS-Diäthyiamino-cis^-pentenylJ-succinimidhydrochlorid
0,05 Mol 1 - (5 - Diäthylamino - 3 - pcntinyl) - succinimid wurden bei Raumtemperatur und Normaldruck in Gegenwart von 10 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht des Ausgangsmaterials, eines Katalysators hydriert, der aus Palladium auf Calciumcarbonat bestand und mit Bleiacetat teilweise inaktiviert war (s. Fieser und Fieser, »Advanced Organic Chemistry«, 1961, S. 229). Die Hydrierung erfolgte unter Verwendung von Äthylalkohol als Lösungsmittel und wurde beendet, wenn 0,05 Mol Wasserstoff aufeenommen waren. Sodann wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in wasserfreiem Äther gelöst und das Hydrochlorid durch Zugabe von in Äther gelöster Chlorwasserstoffsäure ausgefällt. Nach dem Umkristallisieren aus trockenem Aceton besaß das erhaltene l-iS-Diäthylamino-cis-.l-pentenylJ-succinimid-hydrochlorid einen F. = 1391C.
Beispiel 2
1-(4-Pyrrolidino-1-methyl-2-bulinyl)-succinimid
35
21g (0,124MoI) N-(l-Melhyl-2-propinyl)-/i-carbamylpropionsäure, 10 g Natriumacetat und 50 ml Essigsäureanhydrid wurden 1 Stunde unter Rühren und unter Rückfluß gekocht. Sodann wurden 150 ml Eiswasser zugegeben, um das überschüssige Essigsäureanhydrid zu hydrolysieren. Nach 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit festem Kaliumcarbonat neutralisiert. Das erhaltene N-(l-Methyl-2-propinyl)-succinimid wurde sechmal mit Anteilen von je 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Nacht über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, aus dem die Verbindung auskristallisierte. F. = 76 bis 78'C.
5 g (0,031 Mol) des so hergestellten N-(1-Methyl-2-propinyl)-succinimids, 1,1 g (0,037 Mol) Paraformaldehyd und 0,6 g Kupfer(I)-chIorid wurden in 10 ml gereinigtem Dioxan gelöst. Sodann wurden 3,5 ml (0,062 Mol) Essigsäure und 0,034 MoI Pyrrolidin zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren auf einem Wassobad 2Stunden auf i00"C erhitzt. Sodann wurde gekühlt, mit 100 ml Wasser verdünnt, mit 5n-HCI angesäuert und zweimal mit 50 ml Äther gewaschen. Die Wasserphase wurde mit 2n-Natriumcarbonat alkalisch gemacht und sechsmal mit Anteilen von je 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Sodann wurden HX) ml wasserfreier Äther zugesetzt, und das Gemisch wurde erneut zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Hilfe einer AIuminiumoxidsäule und durch liluieren mit Äther gereinigt. Beim Einengen des Eluates kristallisierte das 1 - (4 - Pyrrolidino -1 - methyl - 2 - butinyl) - succinimid aus. F. = 56 bis 58° C.
Die als Ausgangsmaterial verwendete N-(1-Methyl-2-propinyl)-/i-carbamylpropionsäure wurde folgendermaßen gewonnen: 14g Bernsteinsäureanhydrid wurden in 30 ml Aceton gelöst. Unter Rückflußkochen wurde eine Lösung von 9,6 g 3-Amino-l-butin (hergestellt nach Journal of Organic Chemistry, 30, 1965, S. 2645) in 20 ml Aceton tropfenweise zugegeben. Das Rückflußkochen wurde nach Beendigung der Zugabe der Acetonlösung eine weitere Stunde fortgesetzt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch unter Vakuum eingeengt, wobei die N-(l-Methyl-2-propinyl)-/i-carbamylpropionsäure auskristallisierte. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol war der F. = 111 bis 113" C.
Beispiel 3
l-(5-Diäthylamino-2-pentinyl)-succinimid
Nach dem Verfahren des Beispiels 2 wurde N-(5-Diäthylamino-2-pentinyl)-/i-carbamylpropionsäure mit Essigsäureanhydrid und Natriumacetat einem Ringschluß unterzogen. Nach erfolgter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde getrocknet, eingedampft und mit einer Aluminiumoxidsäule und mit Äther als Eluiermittel gereinigt. Das Eluat wurde eingedampft, der Rückstand wurde unter Vakuum destilliert. Das l-(5-Diäthylamino-2-pentinyl)-succinimid besaß einen Kp.0.3 mm = 180 bis 185°C.
Die als Ausgangsmaterial verwendete N-(5-Diäthylamino - 2 - pentinyl) - // - carbamylpropionsäure wurde ebenfalls analog Beispiel 2 durch Umsetzung von 5-Diäthylamino-2-pentinylamin und Bernsteinsäureanhydrid in Aceton hergestellt und ohne weitere Reinigung weiter verwendet. Das hierzu benutzte 5-Diäthylamino-2-pentinylamin wurde folgendermaßen hergestellt: 9,7g kleine Natriumstücke wurden langsam zu 1,51 flüssigem Ammoniak zugesetzt. Sodann wurden 18.3 g Propargylaminhydrochlorid zugegeben, worauf man 2 Stunden reagieren ließ. Nun wurden 26,1 g Diäthylaminoäthylbromid-hydrobromid portionsweise zugegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt. Nach Zugabe von 400 ml wasserfreien Äthers und 0.02 Mol Ammoniumchlorid ließ man das Gemisch über Nacht stehen, um den Ammoniak entweichen zu lassen. Nach 30minutigem Rühren des Gemisches wurde nun der Äther von den Aminsalzen abgegossen. Diese wurden dann dreimal mit Anteilen von je 100 ml Äther gewaschen, die vereinigten Ätherlösungen wurden getrocknet und eingedampft. Unumgesetztes Propargylamin wurde abdestilliert und der Rückstand, der aus 5-Diäthylamino-2-pentylamin bestand, wurde im Vakuum destilliert. Kp.00J mm = 55"C, υ? = 1.4745.
Beispiel 4
l-(5-Pyrrolidino-.Vpcntinyl)-succinimid-citrat
18.0 g (0.107 Mol) N-(3-Butinyl)-//-carbamylpropionsaure. 58.3 g (0.572 Mol) Essigsäureanhydrid und 5.5 g wasserfreies Natriumacetat wurden unter Rühren 1 Stunde auf 100"C erhitzt. Sodann wurde das Reaktionsgcfäß in Eis gekühlt, und 160 ml Eiswasser wurden unter kontinuierlichem Rühren während wH-
terer 2,5 Stunden zugesetzt. Die Essigsäure wurde mit wasserfreiem Natriumcarbonat neutralisiert, wobei sich ein gelbes öl abschied. Das Reaktionsgemisch wurde mit mehreren Anteilen von je 300 ml Äther extrahiert, die vereinigten Ätherextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, und der Äther wurde eingedampft. Der Rückstand wurde destilliert, wobei man 14.1 g (87% der Theorie) N-(3-Butinyl)-succinimid als ein sich in der Kälte verfestigendes öl (F. = 39 C) erhielt.
Unter Rühren wurden 5 g (0.033 Mol) des so hergestellten N-(3-Butinyl)-succinimids. 1.2 g (0.04 Mol) Formaldehyd und 0,06 g Kupfer(I)-chlorid zu 10 ml peroxidfreiem Dioxan zugesetzt, worauf 2,56 g (0,036 Mol) Pyrrolidin zugegeben wurden. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen und nach Zugabe von 10 ml Wasser wurde das Gemisch mit 5n-HCl angesäuert. Die saure Lösung wurde zweimal mit 50 ml Äther gewaschen, die Wasserphase mit 2m-Natriumcarbonat unter gutem Kühlen alkalisch gemacht und das l-(5-Pyrrolidino-3-pentinyl.)-succinimid mit mehreren Anteilen von je 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über Natriumcarbonat getrocknet, und durch Zugabe einer gesättigten Lösung von Zitronensäure in Äther wurde das Citrat ausgefällt. Es wurde aus trocknem Aceton umkristallisiert. Ausbeute 7,6 g (54% der Theorie), F. = 97 bis 98 C.
Die als Ausgangsmaterial verwendete N-(3-Butinyl)- ^-carbamylpropionsäure wurde folgendermaßen hergestellt: Zu den 75 ml wasserfreien Acetons gelösten 14,5 g Bernsteinsäureanhydrid wurden langsam unter Rühren tropfenweise 10 g 4-Aminobutin (hergestellt gemäß Compt. Rand., Bd. 256, 1963, S. 3146) zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß gekocht, über Nacht kristallisierten im Kühlschrank 22,8 g (87% der Theorie) N-(3-Butinyl)-/<-carbamylpropionsäure, F. = 106cC.
Nach dem gleichen Verfahren wurden auch folgende Verbindungen hergestellt, wobei die analogen Ausgangsmaterialien benutzt wurden und die Salzbildung mit einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Äther statt mit Zitronensäure in Äther erfolgte.
l-iS-Piperidino-S-pentinyO-succinimid-hydrochlorid, Ausbeute 70,3% der Theorie, F. = 191 bis 192 C.
l-(6-Piperidino-4-hexinyl)-succinimid-hydrochlorid, F. = 207 bis 208° C.
B e i s ρ i e 1 5
1 -(4-Dimethylamino-1,1 -dimethyl-2-butinyl)-succinimid
10 g (0,62MoI) 3-Amino-3-methylbutin (hergestellt nach Journal of Organic Chemistry, Bd. 30, 1965, S. 2647) wurden in eine unter Rückfluß siedende Lösung von 12 g (0,12MoI) Bernsteinsäureanhydrid in 70 ml wasserfreiem Aceton langsam eingetropft, wobei sich N-(l,l-Dimethyl-2-propinyl)-/i-carbamylpropionsäure bildete. Nach Beendigung der Zugabe wurde eine weitere Stunde gerührt und die Lösung dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wurde aus Benzol umkristallisiert und ergab 19,6 g (89% der Theorie) farblose Nadeln, F. = 119 bis 12 TC. 38 g (0,21 Mol) der so gewonnenen N-(IJ - Dimethyl - 2 - propinyl)- // - carbamylpropionsäure, 100 ml Essigsäureanhydrid und 10 g Natriumacetat wurden unter Rühren 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen durch Einsetzen des Reaktionsgefäßes in Eis wurden 300 ml Eiswasser zugesetzt, worauf weitere 2 Stunden gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mil festem Kaliumcarbonat neutralisiert und sechsmal mit Anteilen von je 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über Kaliumcarbonat getrocknet und auf etwa 20 ml eingeengt. Beim weiteren Kühlen im Eisschrank erhielt man Kristalle, die aus Benzol/Petroläther umkristallisiert wurden. Ausbeute 27,6 e (82% der Theorie). F. = 46 bis 46,5 C.
0.06 Mol des so gewonnenen N-(I,1-Dimethyl-2-propionyl)-succinimids, 0.066 Mol Dimethylamin, 0.072 Mol Paraformaldehyd, 0,12 Mol Essigsäure und 0,12 g Kupfer(I)-chlorid wurden miteinander 1,5 Stunden in 20 ml peroxidfreiem Dioxan unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurden 100 ml Wasser zugesetzt, und die Lösung wurde durch vorsichtige Zugabe von 5n-Sa!zsäure angesäuert. Sodann wurde die Lösung zweimal mit 50 ml Äther gewaschen, mit 2m-Natriumcarbonat unter gutem Kühlen alkalisch gemacht und mit sechs Anteilen von je 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 10 ml Äther gelöst und die Lösung über eine Aluminiumoxidsäule geleitet, um das Produkt zu reinigen. Das Eluieren erfolgte mit Äther. Aus dem Eluat wurde das H>drochlorid durch Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Äther ausgefällt. Das so erhaltene 1 -(4-Dimethylamino-1,1 -dimethyl-2-butinyl)-succinimidhydrochlorid besaß einen F. = 147 bisl48cC.
In analoger Weise wurde durch Verwendung von Piperidin an Stelle von Dimethylamin l-(4-Piperidino-1,1 - dimethyl - 2 - butinyl) - succinimid - hydrochlorid hergestellt. F. = 145 C.
Pharmakologischc Versuche
Gruppen von fünf männlichen Mäusen, von denen jede 18 bis 22 g wog, erhielten intraperitonale Injektionen der Testsubstanzen in einem Volumen, das 10 ml/kg nicht überstieg, in einer Reihe von Dosierungen, die in jeder Stufe verdoppelt wurden. Nach 15 bis 20 Minuten wurde der Pupillendurchmesser unter konstanten Belichtungsbedingungen mit Hilfe eines Binokularmikroskopes mit einem kalibrierten Augenteil gemessen und mit ähnlichen Messungen verglichen, die unmittelbar vor der Einsprichtung vorgenommen worden waren.
Dann wurde Oxotromorin intravenös in einer Dosis von 100μg/kg injiziert, und nach weiteren 15 bis 20 Minuten wurde die Intensität des Tremors nach der folgenden Skala visuell eingestuft:
Andauernder und unfähigmachender Tremor 4 Punkte
Aussetzender, aber die meiste
Zeit einnehmender Tremor ... 3 Punkte
Aussetzender und gelegentlich
auftretender Tremor 2 Punkte
Nicht spontan auftretender
Tremor, der aber durch
Zwang hervorgerufen werden
konnte 1 Punkt
Kein Tremor 0 Punkte
Die Ergebnisse wurden für jede Gruppe von je fünf Mäusen gemittelt und aufgezeichnet.
Das obige Experiment wurde benutzt, um das Verhältnis von mydrialischcr Dosis zu trcmorolytischer Dosis für die Testverbindungen zu ermitteln. Die mydriatische Dosis ist als die mittlere Dosis der Verbindung definiert, die eine Erweiterung der Pupillcngröße auf das Zweifache verursacht. Die tremorolytische Dosis ist die Menge der Verbindung, die erforderlich ist, um bei der Tremor-Reaktion eine Verminderung um eine Einheit zu verursachen.
Die akute Toxizitäl (LD50) wurde durch intravenöse Verabreichung ermittelt. Es wurde beobachtet, daß nach intravenöser Verabreichung der Tod unbedingt, wenn überhaupt, innerhalb von 5 Minuten eintrat. Demnach wurde bei der Beobachtung der Sterblich-
AIk NR,
l-(4-Dimethylamino-l,l-dimethyl-2-butinyl)-
l-(5-Diäthylamino-2-pentinyl)-
l-(5-Diäthylamino-cis-3-pentenyl)-
l-(4-Pyrrolidino-l-methyl-2-butinyl)-
l-(5-Pyrrolidino-3-pentinyl)-
l-(5-Piperidino-3-pentinyl)-
l-(4-Piperidino-l,l-dimethy!-2-butinyl)- ....
l-(6-Piperidino-4-hexinyl)-
4· Diäthylamino-2-butinyl-
(Vergleichssubstanz)
keit durch intravenöse Verabreichung ein 5minuti{ Zeitabschnitt verwendet.
Die Versuche wurden mit den acht Verbindung nach der Erfindung und mit 4-Diiithylamino-2-bu nyl-succinimid durchgeführt.
LD,,,. i. p.
CH, -- C
CH,-C
" Il ο
N -Alk · NR,
Mydrimische
Dosis (mg/kg)		 Tremorolylische
Dosis (mg/kg)		 Verhältnis von
mydriulischer
zu tremoroly-
. lischer Dosis
50 8 6,3
54,5 8,5 6,4
110 8,2 13
1.7 0,2 8,5
5,65 0,70 8.1
71 10 7.1
3,2 0,5 6.4
200 13,5 14.8
100 17,5 5.7

Claims (1)

Patentansprüche:
1. N-Aminoalkenyl- und -ulkinyl-succinimide der allgemeinen Formel 1
!I
CH1-C
N-AIk- NR,
H)
DE1670019A 1964-07-03 1967-12-30 N-Aminoalkenyl- und -alkinylsuccinimide und sie enthaltende MIttel Expired DE1670019C3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8163/64A SE300422B (de) 1964-07-03 1964-07-03
US60606366A 1966-12-30 1966-12-30

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1670019A1 DE1670019A1 (de) 1972-04-06
DE1670019B2 DE1670019B2 (de) 1974-10-17
DE1670019C3 true DE1670019C3 (de) 1975-06-05

Family

ID=26654822

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19651545543 Withdrawn DE1545543B1 (de) 1964-07-03 1965-06-19 4-Aminobutinylimide,ihre Salze und Verfahren zu deren Herstellung
DE1670019A Expired DE1670019C3 (de) 1964-07-03 1967-12-30 N-Aminoalkenyl- und -alkinylsuccinimide und sie enthaltende MIttel

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19651545543 Withdrawn DE1545543B1 (de) 1964-07-03 1965-06-19 4-Aminobutinylimide,ihre Salze und Verfahren zu deren Herstellung

Country Status (3)

Country Link
DE (2) DE1545543B1 (de)
GB (1) GB1178628A (de)
NL (1) NL144272B (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2167355A1 (en) * 1972-01-13 1973-08-24 Synthelabo 1-(3-aminopropyl)-4-phenylpiperidine-2,6-diones - as non-hypnotic antidepressants
CH677924A5 (de) * 1987-02-25 1991-07-15 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar

Also Published As

Publication number Publication date
GB1178628A (en) 1970-01-21
NL144272B (nl) 1974-12-16
NL6508385A (de) 1966-01-04
DE1545543B1 (de) 1970-01-22
DE1670019B2 (de) 1974-10-17
DE1670019A1 (de) 1972-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2461604C2 (de)
DE2238504B2 (de) l-Phenoxy-3-alkylaminopropan-2-ol -Derivate
DE877760C (de) Verfahren zur Herstellung von ª‡-(o-Chlorphenyl)-succinimid und ª‡-(o-Chlorphenyl-ª‰-methyl-succinimid
DE2047658B2 (de) 2-Styryl- und 2-Phenyläthinylbenzylaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE1593579B1 (de) Hydroxy-cyclohexylamine,deren physiologisch vertraeglichen Saeureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1212106B (de) Verfahren zur Herstellung von analeptisch wirksamen 2-Phenoxy-2-phenylaethylaminen
EP0105210B1 (de) Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen und ihre Verwendung
DE2044172C3 (de) Pyrrolderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE1807218A1 (de) Oxotremorin-Antagonisten und Verfahren zu deren Herstellung
DE1670019C3 (de) N-Aminoalkenyl- und -alkinylsuccinimide und sie enthaltende MIttel
DE890644C (de) Verfahren zur Darstellung von Derivaten des Imidazole
DE2542791C2 (de) N,N&#39;-Disubstituierte Naphthylacetamidine
DE2406490C2 (de) 1,4-Dihydro-3(2H)-isochinolinonverbindungen und ihre Salze, Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2230003A1 (de) Neue nitrosoharnstoffderivate
DE1091120B (de) Verfahren zur Herstellung substituierter Anthranilsaeureamide
AT213885B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Indol-Derivaten
EP0003298A2 (de) 4-Hydroxy-2-benzimidazolin-thion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AT357165B (de) Verfahren zur herstellung von neuen china- zolinderivaten und ihren salzen
DE1445969C (de) Verfahren zur Herstellung von basischen 3,4,5 Trimethoxybenzoesaureestern
AT216003B (de) Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Thiaxanthenen sowie von deren Säureadditionssalzen
DE1768787C3 (de) (o-Carboxy-phenyl)-acetamidine, Verfahren zu deren Herstellung und (o-CarboxyphenyO-acetamidine enthaltende Präparate
AT202711B (de) Verfahren zur Herstellung von substituierten Morphinanen
AT227690B (de) Verfahren zur Herstellung neuer, basisch substituierter Succinimide
DE1919560C (de) 2 Methyl 3 dimethylaminochroman alpha Isomeres und dessen pharmakologisch nicht giftige Saureadditionssalze
DE2130710C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 3&#39;- oder 4&#39;-Hydroxyphenyl-isonitrosomethylketonen

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977
EHJ Ceased/non-payment of the annual fee