DE1168425B

DE1168425B - Verfahren zur Herstellung von 17ª‡-AEthinyl-18-nor-13ª‰-n-propyl-oestradiol bzw. 3-Estern desselben

Info

Publication number: DE1168425B
Application number: DEL40679A
Authority: DE
Inventors: Dr Gerard Nomine; Dr Robert Bucourt; Candido Snozzi
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1960-12-14
Filing date: 1961-12-11
Publication date: 1964-04-23

Description

Verfahren zur Herstellung von 1 * 7a-Äthinyl-18-nor-13fl-n-propyl-östradiol bzw. 3-Estem desselben Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17cc-Äthinyl-18-nor-13ß-n-propyl-östradiol bzw. entsprechender 3-Ester der allgemeinen Formel worin R Wasserstoff, einen Acylrest oder einen Alkylrest bedeutet.
, Das 17oc-Äthinyl-18-nor-13ß-n-propyl-östradiol besitzt nützliche physiologische Eigenschaften, insbesondere eine beträchtliche östrogene Wirkung bei oraler Einnahme.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise das 18-Nor- 1 3ß-n-propyl-östradiol nach der Methode von 0 p p e n a u e r selektiv in 17-Stellung oxydiert, das erhaltene 18-Nor-13ß-n-propyl-östron, zweckmäßig mittels Dihydropyran, in 3-Stellung veräthert, den gebildeten Ketoäther durch Umsetzung mit einem Äthinylmagnesiumhalogenid äthinyliert, die Äthergruppe in der 3-Stellung des erhaltenen 17cc-Äthinylderivats sauer hydrolysiert und gegebenenfalls das erhaltene 17a-Äthinyl-18-nor-13ß-n-propyl-östradiol in einen 3-Ester desselben überführt.
Die selektive Oxydation der Hydroxylgruppe in 17-Stellung nach der Methode von 0 p p e n a u e r -kann mit Alun-üniumisopropylat in Gegenwart von Cyclohexanon durchgeführt werden.
Als Äther in 3-Stellung wählt man zweckmäßig den cc-Tetrahydropyranyläther. Um diesen zu erhalten, läßt man das 18-Nor- 1 3ß-n-propyl-östron mit Dihydropyran in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Phosphorsäure, reagieren.
Als Äthinylmagnesiumhalogenid verwendet man vorzugsweise das Bromid.
Um die Hydrolyse der 3-ständigen Äthergruppe des 17,x-Äthinylderivats durchzuführen, verwendet man vorteilhaft p-Toluolsulfonsäure in alkoholischem Milieu.
Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel 1 Herstellung von 17cc-Äthinyl-18-nor-13p-n-propyl-östradiol A. Oxydation Man löst 81 mg 18-No r-13ß-n-propyl-östradiol (erhalten nach dem in der belgischen Patentschrift 599 343 beschriebenen Verfahren) in 3,5 ccm wasserfreiem Toluol, kocht unter Rückfluß, fügt nach 1 Stunde 0,75 ccm Cyclohexanon und 31 mg Aluminiumisopropylat in 2 ccm wasserfreiem Toluol zu und läßt noch etwa 10 Minuten weiterkochen. Nach dem Ab- kühlen fügt man 4 ccm Methylenchlorid zu, wäscht mit n-Schwefelsäure, mit n-Natronlauge und bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser. Nachdem im Vakuum zur Trockne eingedampft worden ist, erhält man 85,7 mg eines Produktes, das aus rohem 18-Nor- 1 3ß-n-propyl-östron besteht. Man reinigt durch Chromatographieren an Silicagel und Eluieren mit Methylenchlorid, das 40 0/0 Tetrachlorkohlenstoff enthält. Ausbeute: 62 mg (etwa 73 0/,). F. = 187'C. Die Verbindung ergibt sich in Form von weißen Kristallen, die in Alkohol, Aceton und Chloroform löslich, in Äther wenig löslich und in Wasser unlöslich sind.
Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
B. Verätherung in 3-Stellung Man bringt 200 mg 18-Nor-13fl-n-propyl-östron in 0,8 ccm Dihydropyran, das 0,02 ccm 750/,ige Phosphorsäureenthält, rührtund läßtdann im geschlossenen Gefäß 17 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann fügt man 10 cem Äther hinzu, wäscht mit n-Natronlauge, dann mit Wasser und dampft die ätherische Lösung unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird bei O'C in 0,7 cem Hexan aufgenommen. Man erhält 191 mg 3-(Tetrahydropyranyl-2')-oxy-17-oxo-13ß-n-propyl-A1.315(I0)-gonatrien vom F.=etwa 1300C.
Das Produkt ergibt sich in Form von weißen Kristallen, die in den üblichen organischen Lösungsmitteln, wie Benzol, Chloroform, Alkohol, Äther, Aceton löslich und in Wasser unlöslich sind.
Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
C. Grignardierung Man läßt unter Rühren einen Strom von Methylbromid durch eine Suspension von 1,5 g Magnesium in 24 ccin wasserfreiem Äther perlen. Man löst die Reaktion durch leichtes Erwärmen aus und führt sie bei der Rückflußtemperatur des Äthers weiter. Zur so erhaltenen Lösung von Methylmagnesiumbromid fügt man unter Abkühlung 10 ccin wasserfreien Äther und 60 ccm Tetrahydrofuran, dann läßt man 3 Stunden Acetylen durchperlen.
Man erhält eine Lösung von Äthinylmagnesiumbromid, zu der man 184 mg 3-(Tetrahydropyranyl-2')-oxy-17-oxo-13fl-n-propyl-Alls,'>(1")-gonatrien in 15ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran zufügt, und kocht 21/, Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen fügt man 40 ccm einer gesättigten Ammoniumchloridlösung zu, anschließend fügt man Wasser zu, dekantiert, extrahiert die wäßrige Phase mit Äther, vereinigt die organischen Phasen und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Benzol gelöst, an Silicagel chromatographiert und mit Methylenchlorid, das 0,20/, Aceton enthält, eluiert.
Man erhält 174,2 mg 3-(Tetrahydropyranyl-2')-oxy-17ß-hydroxy-17x-äthinyl-13ß-n-propyl-A1,3.5 (10)-gonatrien, das man ohne weitere Reinigung für die folgende Verfahrensstufe verwenden kann.
Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
D. Hydrolyse der Äthergruppe in 3-Stellung Man löst die 174,2 me des in der Stufe C erhaltenen Produktes in 1,8 ccm Äthanol, fügt 9 mg p-Toluolsulfonsäure zu und kocht unter Stickstoffatmosphäre 25 Minuten unter Rückfluß. Dann fügt man 20 ccm Äther zu, wäscht mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dampft im Vakuum zur Trockne ein.
Der Rückstand wird in Benzol gelöst, an Magnesiumsilikat chromatographiert und mit Methylenchlorid eluiert. Die durch Eluieren erhaltene Lösung wird auf 5 ccm konzentriert und mit einer Mischung von ii-Natronlauge und Äthanoi (1 : 1) extrahier.t. Man engt die mäßrige Phase auf ein kleines Volumen ein, fügt Chlorwasserstoffsäure bis zum pH-Wert 1 zu und erhält einen Niederschlag, den man mit Wasser wäscht und dann trocknet. Man erhält 79,5 mg, Aras. einer Ausbeute von 65,5 0,', entspricht. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man 49 mg (Ausbeute 40,5"/,) 17a-Äthinyl-18-nor-13fl-n-propyl-östradiol vom F. -- 102 bis 103 C. (c = 0,4511, Äthanol). UV-Spektrum in Äthanol: Aus den Mutterlaugen der Umkristallisation gewinnt man eine zweite Ausbeute von 14,6 mg, was insgesamt 63,6 mg (Ausbeute 520/,) ergibt.
Beispiel 2 Herstellung des 3-Benzoats von 17x-Äthinyl-18-nor-13ß-n-propyl-östradiol In ein Mikroreagenzglas gibt man 10,4 mg des nach Beispiel 1 erhaltenen 17,x-Äthinyl-18-nor-13ß-n-propylöstradiols und löst es unter Schütteln oder Rühren in 0,1 ccm Pyridin.
Man kühlt in einem Eis-Wasser-Bad ab und versetzt mit 0,04 ccm redestilliertem Benzoylchlorid und mischt dann. Es ergibt sich schnell ein Niederschlag. Man läßt die Mischung auf Zimmertemperatur kommen und versetzt dann nochmals mit 0,1 ccm Pyridin und 0,02 ccm Benzoylchlorid. Man läßt dieses Gemisch bei Zimmertemperatur über Nacht in Kontakt.
Dann überführt man das Reaktionsgemisch in einen Scheidetrichter und wäscht das Reagenzglas mit Benzol und dann mit Wasser. Man wäscht die Benzolphase mit einer verdünnten Weinsäurelösung, mit Wasser, mit einer Kaliumcarbonatlösung und nochmals mit Wasser. Die dekantierte Benzolphase wird unter Vakuum zur Trockne eingedampft und liefert 14,1 mg eines weißen amorphen Feststoffes.
Durch Chromatographieren an »Davison«-Silicagel (erhalten nach K i r k - 0 t h m e r, Encyclopedia of Chem. Technology, Bd. 12, S. 345) und aufeinanderfolgendes Eluieren mit Methylenchlorid und dann mit Methylenchlorid, das 0,5 0/, Aceton enthält, isoliert man durch Eindampfen 9,8 mg eines weißen Feststoffes (Ausbeute = 710/,).
Das so hergestellte 3-Benzoat des 17a-Äthinyl-18-nor-1 3fl-n-propyl-östradiols schmilzt bei etwa 90'C. Die Verbindung ist in Alkohol, Äther und Methylenchlorid sehr löslich, in Benzol löslich und in Wasser unlöslich.
UV-Spektrum: IR-Spektrum (in CHCI,): Vorliegen einer Hydroxylbande bei 3600 cm-', Vorliegen einer Äthinylgruppe bei 33 10 cm-', Vorliegen einer Benzoatgruppe.

Claims

Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung von 17oc-Äthinyl-18-nor-13ß-n-propyl-östradiol bzw. von 3-Estern desselben, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 18-Nor-13ß-n-propyl-östradiol nach der Methode von Oppenauer selektiv in 17-Stellung oxydiert, das erhaltene 18-Nor-13fl-n-propyl-östron, zweckmäßig mittels Dihydropyran, in 3-Stellung veräthert, den gebildeten Ketoäther durch Umsetzung mit einem Äthinylmagnesiumhalogenid äthinyliert, die Äthergruppe in der 3-Stellung des erhaltenen 17cc-Äthinylderivats sauer hydrolysiert und das erhaltene 17öc-Äthinyl-18-nor-13fl-n-propyl-östradiol gegebenenfalls in einen 3-Ester desselben überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die selektive Oxydation in 17-Stellung mit Aluminiumisopropylat in Gegenwart von Cyclohexanon durchführt. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verätherung in 3-Stellung des erhaltenen 18-Nor-13fl-n-propyl-östrons mit Dihydropyran in Gegenwart eines sauren Katalysators, insbesondere Phosphorsäure, vornimmt. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Äthinylmagnesiumhalogenid das Äthinylmagnesiumbromid verwendet. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse der Äthergruppe in 3-Stellung des erhaltenen 17x-Äthinylderivats durch Einwirkung von p-Toluolsulfonsäure in alkoholischem Milieu vornimmt. In Betracht gezogene Druckschriften: Journ. Chem. Soc., 1959, S. 1957 bis 1962, und 1960, S. 2389 bis 2391.