DE1162380B

DE1162380B - Verfahren zur Herstellung von antimikrobiell wirksamen Derivaten des Glycinamids

Info

Publication number: DE1162380B
Application number: DEK46075A
Authority: DE
Inventors: Dr Wilfried Klavehn; Dr Med Horst Neumann
Original assignee: Knoll GmbH
Current assignee: Abbott GmbH and Co KG
Priority date: 1962-03-03
Filing date: 1962-03-03
Publication date: 1964-02-06

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. Kl.: C 07 c

Deutsche Kl.: 12 q - 6/01

Nummer: 1162 380

Aktenzeichen: K 46075 IV b /12 q

Anmeldetag: 3. März 1962

Auslegetag: 6. Februar 1964

Gegenstand des Patents 1 129 950 ist ein Verfahren zur Herstellung von antimikrobiell wirksamen Derivaten des Glycinamids und ihren Salzen, welche in Form der freien Basen der allgemeinen Formel

R-NH- CH₂ -CO-NH-R

entsprechen. In dieser Formel bedeutet R gleiche oder verschiedene, gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte Alkylreste mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen oder gesättigte bzw. ungesättigte Cycloalkyl- bzw. Bicycloalkylreste mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls niedermolekular alkyliert sind und entweder direkt oder über gegebenenfalls verzweigte, 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylengruppen mit dem Stickstoffatom verbunden sind.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Halogenessigsäureamide der Formel

Hai · CH₂ -CO-NH-R,

worin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, mit einem Amin der Formel R · NH₂ umsetzt oder _2g

b) Halogenessigsäurederivate der Formel

Hai · CH₂ -CO-Y,

worin Y eine niedermolekulare Alkoxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet, mit mindestens 2 Mol eines Amins der Formel R · NH₂ umsetzt oder

c) Aminoessigsäurederivate der Formel

R-NH- CH₂ -CO-Y

mit einem Amin der Formel R · NH₂ kondensiert oder

d) Halogenessigsäureamide der Formel

Hai · CHo -CO-NH-R

mit mindestens 2MoI eines Amins der Formel R · NH₂ oder Aminoessigsäureamide der Formel

R-NH-CH₂-CO-NH-R

mit mindestens 1 Mol eines Amins der Formel R · NH₂ bei erhöhten Temperaturen unter Umamidierung umsetzt oder

e) Aminoessigsäurederivate der Formel NH₂ · CH₂ -CO-Z,

Verfahren zur Herstellung von antimikrobiell
wirksamen Derivaten des Glycinamids

Zusatz zum Patent: 1129 950

Anmelder:

Knoll Aktiengesellschaft, Chemische Fabriken,

Ludwigshafen/Rhein, Knollstr. 50

Als Erfinder benannt:

Dr. Wilfried Klavehn, Schwetzingen,

Dr. med. Horst Neumann, Ludwigshafen/Rhein

worin Z eine niedermolekulare Alkoxygruppe oder den Rest

— n:

H
R

bedeutet, durch Einwirkung von Kohlenwasserstoffhalogeniden der Formel Hai · R in Verbindungen mit sekundärer Aminogruppe überführt und im Falle der Ester die Verfahrensprodukte anschließend mit Aminen der Formel R · NH₂ umsetzt oder

f) Aminoessigsäurederivate der Formel
H₂N · CH₂ -CO-Z

mit entsprechenden Aldehyden oder Ketonen durch reduktive Kondensation in Gegenwart von naszierendem oder katalytisch erregtem Wasserstoff in Verbindungen mit sekundärer Aminogruppe überführt und im Falle der Ester die Verfahrensprodukte anschließend mit Aminen der Formel R · NH₂ umsetzt und
Verfahrensprodukte mit ungesättigten Alkyl-, Cycloalkyl- oder Bicycloalkylresten im Anschluß an die Hauptreaktion gegebenenfalls zu den entsprechenden gesättigten Verbindungen hydriert und schließlich die Verfahrensprodukte gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise in Salze überführt.

Die so erhältlichen Abkömmlinge des Glycinamids besitzen sowohl als freie Basen als auch in Form von

409 507/430

3 4

Säureadditionssalzen überraschend gute antimikro- worin Z eine niedermolekulare Alkoxygruppe oder bielle Wirksamkeit gegen grampositive und/oder den Rest

gramnegative Keime, wie z. B. gegen Staphylococcus H

aureus und Escherichia coli. Sie können nicht nur N

als Desinfektionsmittel, sondern auch als Chemo- 5 "" R

therapeutica, besonders bei lokalen Infektionen,

Verwendung finden. bedeutet, durch Einwirkung von Kohlenwasserstoff-

Die vorliegende Erfindung betrifft die Anwendung halogeniden der Formel Hai · R in Verbindungen der Verfahren gemäß Patent 1 129 950 zur Herstellung mit sekundärer Aminogruppe überführt und im Falle von Abkömmlingen des Glycinamids, welche der io der Ester die Verfahrensprodukte anschließend mit oben angegebenen allgemeinen Formel entsprechen, Aminen der Formel R · NH₂ umsetzt, bei denen jedoch einer der Substituenten R die Schließlich sind die erfindungsgemäßen Glycinamid-

Bedeutung eines gesättigten oder ungesättigten, ver- derivate auch erhältlich, indem man Aminoessigsäurezweigten oder unverzweigten Alkylrestes mit 5 Kohlen- derivate der Formel Stoffatomen besitzt. 15 „ _{N rt}j _rf>
7

Als derartige Reste mit 5 Kohlenstoffatomen korn- ² ' ²" "

men beispielsweise in Frage der Pentyl-1-, Pentyl-2-, mit entsprechenden Aldehyden oder Ketonen durch Pentyl-3-, 3-Methyl-2-butenyl- oder der 3-Methyl- reduktive Kondensation in Gegenwart von naszierenbutyl-(isoamyl)-Rest sowie weitere Isomere. dem oder katalytisch erregtem Wasserstoff in Ver-

Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch die 20 bindungen mit sekundärer Aminogruppe überführt und gleichen günstigen pharmakologischen Eigenschaften i_m Falle der Ester die Verfahrensprodukte anschliewie die Verfahrensprodukte des Patents 1 129 950 ß_end mit Aminen der Formel R · NH₂ umsetzt, aus. Im Anschluß an die Hauptreaktion kann man

Die Verbindungen werden in Analogie zu der Glycinamide mit ungesättigten Alkyl-, Cycloalkyl-

Verfahrensweise gemäß Patent 1 129 950 hergestellt, 25 oder Bicycloalkylresten in bekannter Weise, z. B. in

indem man Halogenessigsäureamide der Formel Gegenwart von naszierendem oder katalytisch erreg-

HaI · CH · CO · NH · R ^tem Wasserstoff zu den entsprechenden gesättigten

² Verbindungen hydrieren.

worin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, Die beanspruchten neuen Glycinamide sind unzer-

mit einem Amin der Formel R · NH₂ umsetzt. 30 setzt destillierende, meist flüssige Basen, welche in

Ein anderer Weg zu ihrer Herstellung geht aus von Wasser wenig, in den üblichen organischen Lösungs-

Halogenessigsäurederivaten der Formel mitteln hingegen leicht löslich sind. Sie besitzen in

Hai · CH ■ CO · Y Form ihrer Salze vornehmlich mit organischen

² Säuren oberflächenaktive Eigenschaften und schäumen

worin Y eine niedermolekulare Alkoxygruppe oder 35 in wäßriger Lösung. Manche anorganische Salze ein Halogenatom bedeutet, durch Einwirkung eines dieser Basen sind auch in nichtpolaren Lösungsmitteln Amins der Formel R · NH₂ in die entsprechenden begrenzt löslich.

Halogenessigsäureamide überführt und letztere an- Die neuen Verbindungen können auch in Form

schließend mit einem weiteren Amin der Formel ihrer Säureadditionssalze zur Anwendung gelangen. R · NH₂ umsetzt, wobei in einem Falle R die Bedeu- 40 Auf Grund der Möglichkeit der Verwendung vertung eines gesättigten oder ungesättigten, verzweigten schiedenartigster Salze lassen sich dieselben bei ihrer oder unverzweigten Alkylrestes mit 5 Kohlenstoff- chemotherapeutischen Verwendung den jeweiligen atomen besitzt. Erfordernissen anpassen, da es dadurch möglich

Weiterhin kann man die erfindungsgemäßen Glycin- wird, die sonst wenig löslichen Basen in Substanzen

amidderivate erhalten, indem man Aminoessigsäure- 45 mit differenzierter Wasser- oder Fettlöslichkeit zu

derivate der Formel überführen. Zur Herstellung dieser Salze können

ο xTtr r-u r-o ν sowohl anorganische als auch organische Säuren

verwendet werden. Geeignete Salze sind beispielsweise mit einem Amin der Formel R · NH₂ kondensiert. die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, SuI-

Ferner sind sie erhältlich durch Umsetzung von 50 fate, Phosphate, Aminosulfonate, Acetate, Lactate, Halogenessigsäureamiden der Formel Tartrate, Citrate, Gluconate, Mucinate, Oleate, Stea-

HaI -CH₂-CO-NH-R ^rate' Undecylenate.

mit mindestens 2 Mol eines Amins der Formel Beispiel

R-NH₂ oder durch Umsetzung von Aminoessig- 55 Isoamylamino-essigsäure-myristylamid saureamiden der Formel

R-NH-CH -CO-NH-R ^^u 130,5 g Isoamylamin (1,5MoI) werden unter

² Rühren 145 g Chloressigsäuremyristylamid (0,5 Mol)

mit mindestens 1 Mol eines Amins der Formel vom F. 68⁰C eingetragen. Die Reaktion setzt unter R · NH₂, wobei in einem Falle R die Bedeutung eines 60 Erwärmung ein, wobei das Chloracetamid in Lösung gesättigten oder ungesättigten, verzweigten oder geht. Die Temperatur steigt auf 116° C. Im Verlauf unverzweigten Alkylrestes mit 5 Kohlenstoffatomen der Umsetzung scheidet sich das Hydrochlorid des besitzt. In beiden Fällen verläuft die Reaktion bei Isoamylamins in kristallisierter Form ab. Durch zweierhöhten Temperaturen unter Umamidierung. stündiges Erwärmen auf dem Wasserbad wird die Ein weiterer Weg zur Herstellung der Glycinamide 65 Reaktion zu Ende geführt. Das dunkel gefärbte besteht darin, daß man Aminoessigsäurederivate Reaktionsgemisch wird nach Abkühlen mit 275 ecm der Formel 2n-Natronlauge behandelt und das Basengemisch NH₂ · CH₂ -CO-Z zweimal mit je 250 ecm Äther ausgeäthert. Nach

Einengen der über Kaliumcarbonat getrockneten ätherischen Lösung wird der Rückstand zunächst unter normalem Druck destilliert, wobei etwa 75% des überschüssigen Isoamylamins (Kp. 95 ⁰C) zurückgewonnen werden. Anschließend erhält man unter vermindertem Druck das Isoamylamino-essigsäuremyristylamid,

C₅H₁₁ · NH ■ CH₂ -CO-NH- C₁₄H₂₉,

vom Kp.o.osmm 202 bis 203⁰C. Ausbeute: 75 bis 80% der 'Theorie. Hydrochloric F. 165⁰C, saures OxalatF. 170° C.

Nach dem gleichen Verfahren erhält man

aus Isoamylamin und Chloressigsäure-(2,6-dimethyloctyl-8)-amid

Isoamylamino-essigsäure-(2,6-dimethyloctyl-8)-amid,

C₅H₁₁ · NH · CH₂ -CO-NH- C₁₀H₂₁, _ao

Kp._0>iroOT 173 bis 175°C;
Hydrochlorid F. 161⁰C, saures Oxalat F. 177⁰C;

aus Isoamylamin und Chloressigsäure-laurylamid Isoamylamino-essigsäure-laurylamid, C₅H₁₁ · NH · CH₂ -CO-NH- C₁₂H₂₅, Kp._0l2mm194bis 196°C;
Hydrochlorid F. 166° C, saures Oxalat F. 179 °C;

aus Isoamylamin und Chloressigsäure-(7-äthyl-2-methyl-undecyl-4)-amid

Isoamylamino - essigsäure - (7 - äthyl-2-methylundecyl-4)-amid,

C₅H₁₁ · NH · CH₂ CO-NH- C₁₄H₂₉, Kp._0l2mm 173 bis 175°C;
Hydrochlorid F. 108° C, saures Oxalat F. 197 bis 198⁰C (Zersetzung);

aus Isoamylamin und Chloressigsäure-norbornylmethylamid

Isoamylamino-essigsäure-norbornylmethylamid, C₅H₁₁ · NH · CH₂ -CO-NH- CH₂ · C₇H₁₁,

Kp._OlOimm 173 bis 175°C;

Hydrochlorid F. 225 ⁰C, Amidosulfonat

F. 179,5⁰C, saures Oxalat F. 201,5⁰C (Zer-

setzung);

aus Isoamylamin und Chloressigsäure-(5-dehydronorbornyl-2-methyl)-amid

Isoamylamino-essigsäure-5(-dehydronorbornyl-2-methyl)-amid,

C₅H₁₁ · NH · CH₂ -CO-NH- CH₂ · C₇H₉, Kp._0)imro190bisl92°C;
Hydrochlorid F. 217⁰C, saures Oxalat F. 202,5⁰C (Zersetzung);

aus 8-Amino-2,6-dimethyloctan und Chloressigsäure-isoamylamid

(2,6-Dimethyloctyl-8-amino)-essigsäureisoamylamid,

C₁₀H₂₁ · NH · CH₂ -CO-NH- C₅H₁₁, Kp._0)4mm 180 bis 182⁰C;

60 Hydrochlorid F. 131 bis 132° C, Amidosulf onat F. 126⁰C, saures Oxalat F. 192°C;

aus Laurylamin und Chloressigsäure-isoamylamid Laurylamino-essigsäure-isoamylamid,

C₁₂H₂₅ · NH · CH₂ -CO-NH- C₅H₁₁,

Kp._0l3m?n 222 bis 225⁰C;
saures Oxalat F. 189 bis 191⁰C;

aus Myristylamin und Chloressigsäure-isoamylamid

Myristylamino-essigsäure-isoamylamid,

C₁₄H₂₉ · NH · CH₂ -CO-NH- C₆H₁₁,

Kp.₀,_03mm 216 bis 218°C;

Hydrochlorid F. 131 bis 133⁰C, Amidosulf onat

F. 156 bis 157°C, saures Oxalat F. 192 bis 193⁰C;

aus 4-Amino-7-äthyl-2-methyl-undecan und Chloressigsäure-isoamylamid,

(7-Äthyl-2-methyl-undecylamino)-essigsäureisoamylamid,

C₁₄H₂₉ · NH · CH₂ -CO-NH- C₅H₁₁, Kp._0)imm 175 bis 177⁰C;
saures Oxalat F. 102 bis 103⁰C.

Claims

Patentanspruch:

Weitere Ausbildung des Verfahrens des Patents 129 950 zur Herstellung von antimikrobiell wirksamen Derivaten des Glycinamids der allgemeinen Formel I

R-NH- CH₂ -CO-NH-R I

in welcher einer der Reste R einen gesättigten oder ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen oder einen gesättigten bzw. ungesättigten Cycloalkyl- bzw. Bicycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, welcher gegebenenfalls niedermolekular alkyliert ist und entweder direkt, oder über gegebenenfalls verzweigte 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylengruppen mit dem Stickstoffatom verbunden ist, bedeutet, während der andere Rest R die Bedeutung eines gesättigten oder ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten Alkylrestes mit 5 Kohlenstoffatomen besitzt, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Halogenessigsäureamide der Formel II

Hal -CH₂-CO-NH-R II

worin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, mit einem Amin der Formel R-NH₂ umsetzt oder

b) Halogenessigsäurederivate der Formel III

Hal -CH₂-CO-Y III

worin Y eine niedermolekulare Alkoxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet, durch Einwirkung eines Amins der Formel R · NH₂ in die entsprechenden Halogenessigsäureamide überführt und letztere anschließend mit einem

weiteren Amin der Formel R · NH₂ umsetzt, wobei in einem Falle R die Bedeutung eines gesättigten oder ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten Alkylrestes mit 5 Kohlenstoffatomen besitzt oder

c) Aminoessigsäurederivate der Formel IV

R-NH-CH₂-CO-Y IV

mit einem Amin der Formel R · NH₂ kondensiert oder

d) Halogenessigsäureamide der Formel V

Hal -CH₂-CO-NH-R V

mit mindestens 2 Mol eines Amins der Formel R · NH₂ oder Aminoessigsäureamide der Formel VI

R-NH-CHo-CO-NH-R

VI

20

mit mindestens 1 Mol eines Amins der Formel R · NH₂, wobei in einem Falle R die Bedeutung eines gesättigten oder ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten Alkylrestes mit 5 Kohlenstoffatomen besitzt, bei erhöhten Temperaturen unter Umamidierung umsetzt oder

e) Aminoessigsäurederivate der Formel VII

NH₂ · CH₂ -CO-Z VII

worin Z eine niedermolekulare Alkoxygruppe oder den Rest

bedeutet, durch Einwirkung von Kohlenwasserstoffhalogeniden der Formel Hai · R in Verbindungen mit sekundärer Aminogruppe überführt und im Falle der Ester die Verfahrensprodukte anschließend mit Aminen der Formel R · NH₂ umsetzt oder

f) Aminoessigsäurederivate der Formel VIII

H₂N · CH₂ -CO-Z

VIII

mit entsprechenden Aldehyden oder Ketonen durch reduktive Kondensation in Gegenwart von naszierendem oder katalytisch erregtem Wasserstoff in Verbindungen mit sekundärer Aminogruppe überführt und im Falle der Ester die Verfahrensprodukte anschließend mit Aminen der Formel R · NH₂ umsetzt und Verfahrensprodukte mit ungesättigten Alkyl-, Cycloalkyl- oder Bicycloalkylresten im Anschluß an die Hauptreaktion gegebenenfalls zu den entsprechenden gesättigten Verbindungen hydriert und schließlich die Verfahrensprodukte gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise in Salze überführt.

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