DE1159937B

DE1159937B - Verfahren zur Herstellung von Hydrindensulfonylharnstoffen

Info

Publication number: DE1159937B
Application number: DEC21809A
Authority: DE
Inventors: Dr Hermann Breuer; Dr Hans Hoehn
Original assignee: Chemische Fabrik Von Heyden AG
Current assignee: Chemische Fabrik Von Heyden AG
Priority date: 1960-06-29
Filing date: 1960-06-29
Publication date: 1963-12-27
Also published as: FR1376M; NL266494A; CH411849A; GB988773A; NL108745C; DK104054C

Description

Es ist bekannt, daß Sulfonylharnstoffe blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen (siehe z. B. Arzneimittel-Forschung, Bd. 8 [1958], S. 425 if.). Beispielsweise ist der N-4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-butylharnstoff als Antidiabeticum in die Therapie eingeführt worden. Aus der britischen Patentschrift 814 234 ist weiterhin bekannt, daß auch Naphthalin- und 5,6,7,8 - Tetrahydronaphthalinsulfonylharnstoffe den Blutzuckerspiegel senken.

Die Erfindung betrifft die Herstellung von hydro- ίο aromatischen Sulfonylharnstoffderivaten der allgemeinen Formel

SO₂-NH-CO-NH-R (I) ^a5

in welcher R einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylrest bedeutet.

Erfindungsgemäß bringt man ein Hydrindensulfonamid der Formel

— SO. —NH,

(H)

das vorzugsweise in Form eines seiner Salze vorliegt, mit einem Isocyansäureester der Formel RCNO zur Umsetzung. Als Isocyansäureester kommen beispielsweise n-Butylisocyanat, Cyclohexylisocyanat oder Phenyläthylisocyanat in Frage.

Eine weitere Durchführungsform des Verfahrens besteht darin, daß man aus dem Hydrindensulfonamid zunächst durch Umsetzung mit einem Chlorameisensäureester einen Hydrindensulfonylcarbaminsäureester darstellt. Durch Reaktion mit einem Amin der Formel R — NH₂ erhält man darauf aus dem Hydrindensulfonylcarbaminsäureester das erfindungsgemäße Sulfonylharnstoffderivat. Amine der Formel RNH₂ sind beispielsweise Äthylamin, n-Propylamin, Isobutylamin, Cyclopentylamin, Phenyläthylamin.

In allen Fällen können die Reaktionsbedingungen je nach den besonderen Erfordernissen, die durch die am Hydrindensulfonamidmolekül vorzunehmenden Substitutionen gegeben sind, weitgehend variiert werden. Beispielsweise können die Reaktionen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Normal- oder erhöhter Temperatur durchgeführt werden.

Die nach dem Verfahren erhältlichen Hydrindensulfonylharnstoffe zeichnen sich insbesondere durch eine ausgezeichnete und lang anhaltende blutzucker-Verfahren zur Herstellung
von Hydrindensulfonylharnstoffen

Anmelder:
Chemische Fabrik von Heyden,

Aktiengesellschaft,
München 23, Leopoldstr. 4

Dr. Hermann Breuer und Dr. Hans Höhn,

Regensburg,
sind als Erfinder genannt worden

senkende Wirkung aus und sind daher zur therapeutischen Anwendung hervorragend geeignet.

Beispiel 1

19,7 g Hydrinden-5-sulfonamid werden in 50 cm³ 2n-Natronlauge und 150 cm³ Aceton in Lösung gebracht. Die Lösung wird tropfenweise unter Rühren bei 15°C mit 16,2 g Cyclohexylisocyanat versetzt. Man rührt 2 Stunden nach, verdünnt mit der fünffachen Wassermenge, filtriert und säuert das Filtrat mit verdünnter Essigsäure an. Es werden 25,2 g N-(Hydrinden-5-sulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff erhalten, der nach Umkristallisieren aus 7O°/oigem Aceton und Trocknen im Vakuum bei 5O⁰C einen Schmelzpunkt von 153 bis 155°C aufweist.

Beispiel 2

17 g Hydrinden-4-sulfonamid werden mit 43,5 cm³ 2n-Natronlauge und 120 cm³ Aceton in Lösung gebracht. Zu dieser Lösung wurde unter Rühren bei 10 bis 15°C innerhalb von 45 Minuten eine Lösung von 11g n-Butylisocyanat in 40 cm³ Aceton zutropfen gelassen. Darauf rührte man noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur, verdünnte mit 500 cm³ Wasser und destillierte das Aceton im Vakuum ab. Anschließend wurde vom ausgefallenen Niederschlag abgesaugt und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure auf Ph 5 angesäuert. Der ausgefallene N-(Hydrinden-4-sulfonyl)-N'-butylharnstoff wurde abgesaugt. Es wurde zur Reinigung nochmal in verdünnter Natronlauge gelöst und mit verdünnter Salzsäure wieder ausgefällt. Ausbeute: 17,5 g vom Schmelzpunkt 163 bis 164° C. Nach

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dem Umkristallisieren aus 8O7oigem Aceton liegt der Schmelzpunkt bei 163 bis 164,5°C.

Analog wurde dargestellt:

N-(Hydrinden-4-sulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff, Schmelzpunkt 176 bis 177 ⁰C.

Beispiel 3

In einem 4-1-Dreihalskolben wurden 160 g Hydrinden-5-sulfonamid, 162 g feingepulvertes wasseifreies Kaliumcarbonat und 2,8 1 wasserfreies Aceton 1 Stunde rückgekocht. Dann wurden 84 g Chlorameisensäureäthylester bei Siedetemperatur zutropfen gelassen. Anschließend wurde noch 3 Stunden rückgekocht. Nach dem Erkalten saugte man den dicken weißen Brei ab. Der getrocknete Filterrückstand wurde in 3 1 Wasser eingetragen und mit etwas verdünnter Natronlauge völlig in Lösung gebracht. Dann wurde mit verdünnter Salzsäure unter kräftigem Rühren auf Ph 7,5 eingestellt. Hierbei schied sich etwas Hydrinden-5-sulfonamid ab, von dem abfiltriert wurde. Das Filtrat nun weiter angesäuert und der Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Schmelzpunkt 120 bis 123 ° C.

40,3 g des so erhaltenen rohen Hydrinden-5-sulfonylcarbaminsäureäthylesters wurden mit 25 cm³ Wasser und 9 g n-Propylamin 1 Stunde auf 12O⁰C erwärmt. Anschließend wurde der Ansatz im Wasserstrahlvakuum noch 80 Minuten bei dieser Temperatur belassen. Der zähe Rückstand wurde mit 300 cm³ 17oig^em Ammoniak und 300 cm³ Wasser unter leichtem Erwärmen in Lösung gebracht, die Lösung mit Tierkohle geklärt, filtriert und nach dem Abkühlen der N-(Hydrinden-5-sulfonyl)-N'-propylharnstoff mit verdünnter Salzsäure ausgefällt. Der Niederschlag wurde in verdünnter Natronlauge gelöst und mit verdünnter Salzsäure wieder ausgefällt. Es wurden 29,4 g Substanz vom Schmelzpunkt 127 bis 128⁰C erhalten. Die Substanz schmolz nach dem Umkristallisieren aus 7O7oigem Aceton bei 128 bis 129⁰C.

Analog wurden dargestellt:

N-(Hydrinden-5-sulfonyl)-N'-butylharnstoff, Schmelzpunkt 126 bis 127° C,
N-(Hydrinden-5-sulfonyl)-N'-isobutylharnstoff, Schmelzpunkt 128 bis 129°C,
N-(Hydrinden-5-sulfonyl)-N'-phenyläthylharnstoff, Schmelzpunkt 129 bis 131⁰C.

Versuchsbericht

Um die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber bekannten Sulfonylharnstoffen nachzuweisen, wurden pharmakologische Versuche durchgeführt, in denen der N-(Hydrinden-5-sulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff (A) und der N-(Hydrinden-5-sun°onyl)-N'-butylharnstoff (B) mit den aus der britischen Patentschrift 814 234 bekannten, chemisch nahe verwandten Sulfonylharnstoffen N-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin^-sulfony^-N'-cyclohexylharnstoffiC) und N - (5,6,7,8 - Tetrahydronaphthalin - 2 - sulfonyl)-N'-butylharnstoff (D) sowie mit dem bekannten, in die Therapie eingeführten N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-butylharnstoff (Tolbutamid) verglichen werden. Die Versuche wurden an Kaninchen, Ratten und Hunden durchgeführt. Die Präparate wurden oral verabreicht, nachdem die Tiere über Nacht gefastet hatten. In bestimmten Zeitabständen nach der oralen Präparatgabe wurden Blutproben entnommen, in denen der Blutzuckergehalt bestimmt wurde. Die im Vergleich zu den Kontrollwerten sich ergebende jeweilige prozentuale Senkung des Blutzuckerspiegels ist in den folgenden Tabellen niedergelegt worden.

s 1. Senkung des Blutzuckerspiegels beim Kaninchen nach oralen Gaben der Verbindung A im Vergleich mit C

Verbindung	Dosis (mg/kg)	Blutzuckersenkung nach 3 Stunden
ία ^A ί ^c {	200 100 400 200	24% 15 7o 21% 27o

2. Senkung des Blutzuckerspiegels bei der Ratte nach oralen Gaben der Verbindung A im Vergleich

mit C und D

²⁰ Verbindung	ί	Dosis (mg/kg)	Blutzuckersenkung nach	3 Stdn.
	1		IStd.	37 Vo
Λ	ί	75	30 "/ο	42Vo
Ά	ι	35	16 Vo	437«
25 c		75	18%	25%
	35	OVo	14%
D	35	OVo

3. Senkung des Blutzuckerspiegels beim Hund nach oralen Gaben der Verbindungen A und B im Vergleich mit C und D

Verbindung	35	A	Dosis (mg/kg)	Blutzuckersenkung nach	31 %	36 Vo	47 Vo
	B		IStd. 13 Stdn. 15 Stdn. i 7 Stdn.	27 V₀	29 Vo	37 Vo
C			16%	11%	35 Vo
D	12	31 Vo	OVo	14%	23%
12	22 Vo
12	4%
12	OVo

4. Senkung des Blutzuckerspiegels bei der Ratte nach oralen Gaben der Verbindung A im Vergleich mit

Tolbutamid

Verbindung

A
Tolbutamid!

Dosis (mg/kg)

150

75
150

75

Blutzuckersenkung nach IStd. [3Stdn.jSStdn.17Stdn.

32% 29 Vo

31% 40 Vo

52 Vo

547

45 Vo 44% 48% 131% 52% 26%

⁰I

32 Vo

38 Vo

5. Senkung des Blutzuckerspiegels beim Hund nach oralen Gaben der Verbindung A im Vergleich mit Tolbutamid

Aus Tabelle 1 geht hervor, daß Verbindung A beim Kaninchen erheblich stärker wirksam ist als die Vergleichssubstanz D. Nach Tabelle 2 gilt das gleiche für die Ratte als Versuchstier. Nach Tabelle 3 zeigen die

Verbindung	Dosis (mg/kg)	Blutzuckersenkung nach IStd. 13 Stdn. 15 Stdn. 17 Stdn.	36% 18% 30 Vo 14%	35% 30% 28 Vo 22%	26% 24% 32 Vo 21%
^A ί Tolbutamidj	12,5 4,0 12,5 4,0	31 Vo 19% 15% 10%

Verbindungen A und B beim Hund ebenfalls eine stärkere Wirkung als die Vergleichssubstanzen C und D. Außerdem verursachen A und B eine erheblich promptere und gleichmäßigere Senkung des Blutzuckerspiegels als die Vergleichssubstanzen.

Wie aus den Tabellen 4 und 5 hervorgeht, ist die Verbindung A dem Tolbutamid in der Wirkungsstärke überlegen. Darüber hinaus ergeben die Versuche an der Ratte, daß A eine längere Wirkungsdauer als Tolbutamid hat.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von Hydrindensulfonylhamstoffen der Formel

SO₂-NH-CO-NH-R

worin R eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Hydrindensulfonamid der Formel

-¹LSO₂NH₂

entweder

a) mit einem Isocyansäureester der Formel R — CNO, worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt oder

b) mit Chlorameisensäureester und den entstehenden Hydrindensulfonylcarbaminsäureester mit einem Amin der Formel R — NH₂, worin R die obengenannte Bedeutung hat, umsetzt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschrift Nr. 965 400.

© 309 770/475 12.63