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DE2829580A1 - 2-formylchinoxalin-1.4-dioxid-cyanacetylhydrazone, verfahren zu ihrer herstellung und zusammensetzungen mit diesen verbindungen - Google Patents

2-formylchinoxalin-1.4-dioxid-cyanacetylhydrazone, verfahren zu ihrer herstellung und zusammensetzungen mit diesen verbindungen

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DE2829580A1
DE2829580A1 DE19782829580 DE2829580A DE2829580A1 DE 2829580 A1 DE2829580 A1 DE 2829580A1 DE 19782829580 DE19782829580 DE 19782829580 DE 2829580 A DE2829580 A DE 2829580A DE 2829580 A1 DE2829580 A1 DE 2829580A1
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formylquinoxaline
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general formula
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Prag Jilove
Vladimir Lupinek
Bohumil Sevcik
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Spofa Vereinigte Pharma Werke
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Spofa Vereinigte Pharma Werke
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    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
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    • A61P31/04—Antibacterial agents
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Description

3P0FA spojene podnitypro zdravotnickou vyrobu, Prag,
CSSR
2-]?ormylchinoxalin-1,4-dioxid-cyanacetylhydrazone, Verfahren zu ihrer Herstellung und Zusammensetzungen mit diesen Verbindungen
Die Erfindung betrifft neue 2-Pormylcninoxalin-1.4-di- -oxid-eyanacetylhydrazone der allgemeinen Formel I
CII=N-NII-COCh2CN
in der S ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Konlenstoffatomen bedeutet, ferner Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie
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Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten.
Einige Acylhydraz one von 2-Formylchinoxalin-1 .4-dioxid und dessen Derivaten sind "bereits "bekannt (GB-PS 2 102 770, US-PS 3 433 871, CS-Urheberschein 1788-75).
Der Erfindung liegt die überraschende Feststellung zugrunde, daß die erfindungsgemäßen 2-Formylchinoxalin-1.4- -dioxid-cyanacetylhydrazone, die bisher nicht beschrieben worden sind, neben der eventuell zu erwartenden antimikrobiellen Wirkung auf zahlreiche grampositive sowie gramnegative Mikroorganismen zugleich ausgeprägte kokzidiostatische Eigenschaften besitzen, eine ausgezeichnete Wachstumsstimulierung landwirtschaftlicher Nutztiere bewirken und zudem deren allgemeinen Gesundheitszustand günstig beeinflussen.
Ein besonderer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber bekannten, in der Praxis eingeführten nichtantibiotischen Wachstumsstimulatoren landwirtschaftlicher Nutztiere besteht darin, daß sie wesentlich weniger toxisch sind.
Durch zahlreiche Versuche an Broilerhühnern, Ferkeln und Hastschweinen wurde ferner eindeutig nachgewiesen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die Gesamtnutzleistung der Tiere in ausgeprägtem Maße steigern, indem sie insbesondere die Zunahme ihres Lebendgewichts erhöhen, die Ausnutzung von Mischfuttern verbessern, das Auftreten von Durchfällen bei Ferkeln vermindern und allgemein zur Verbesserung des Gesundheitszustandes der Tiere beitragen. Die erfindungsgemaßen Verbindungen, gegebenenfalls in
9 09807/0715
verschiedenen Kombinationen mit anderen veterinärmedizinischen Arzneimitteln, lassen sich auch zur Vorbeugung sowie zur Behandlung von Salmonellosen und Dysenterien bei Schweinen und anderen Nutztieren vorteilhaft einsetzen.
Die Verbindungen können entweder als solche in reinem Zustand oder in Form von Gemischen mit üblichen Träger-, Hilfs- und/oder Zusatzstoffen in verschiedenen für Veterinär- sowie Fütterungszwecke geläufigen Formen verabreicht werden, vorzugsweise Jedoch in Form von Konzentraten und Vormischungen (Prämixe) für die Zubereitung von Mischfuttern.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich nach mehreren an sich bekennten Verfahren zur Herstellung substituierter Hydrazone herstellen. So kann beispielsweise ein 2-Formylchinoxalin-1.4-dioxid der allgemeinen Formel II
(II)
mit R wie oben
oder ein funktionelles Derivat davon wie z. B. ein Acetal mit Cyanacetylhydrasin der Formel
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BAD ORIGINAL
H2N-NH-COCH2CN
■umgesetzt werden.
Diese Reaktion wird zweckmäßig in einem inerten anorganischen oder organischen Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel oder einem Gemisch davon durchgeführt, z. B. in aliphatischen oder aromatischen, gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Dichlormethan oder Chloroform, in flüssigen Carbonsäuren wie Ameisen- oder Essigsäure oder in aliphatischen Alkoholen wie Methanol oder Äthanol, erforderlichenfalls unter Zusatz einer organischen oder anorganischen Säure wie Ameisensäure, Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure oder p-Toluolsulfonsäure u. dgl. oder in deren Gemischen. Die Reaktion verläuft mit befriedigender Geschwindigkeit bereits bei Räumtemperatur, es ist jedoch ebensogut möglich, auch bei niedrigeren oder erhöhten Temperaturen zu arbeiten, zweckmäßig bei Temperaturen im Bereich von O 0C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches· Die zur Umsetzung erforderliche Reaktionsdauer hängt von den jeweils eingesetzten Ausgangsstoffen sowie dem Reaktionsmedium und der Temperatur ab und beträgt in der Regel einige Minuten bis etwa 24 Stunden. Die Ausbeuten sind im allgemeinen nahezu quantitativ.
Ein anderes zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen geeignetes Verfahren besteht darin, daß ein 2-Formylchinoxalin-1.4-dioxid-hydrazon der allgemeinen Formel III
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GAS
mit R wie oben
mit einem reaktionsfähigen Cyanessigsäurederivat wie z. B. einem Cyanessigsäurehalogenid oder Cyanessigsäureester, vorzugsweise einem halogenierten Phenylester dieser Verbindungen, in einem inerten anorganischen oder organischen Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel oder in deren Gemischen bei einer Temperatur von -20 bis +100 0C umgesetzt wird.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III sind üblicherweise durch Umsetzung der entsprechenden 2-Formyl- -chinoxalin-1.4~dioxide mit Hydrazin zugänglich. Die benötigten reaktionsfähigen Cyanessigsäurederivate sind meistenteils aus der Literatur bekannt oder auch durch an sich bekannte präparative Methoden leicht herzustellen.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht in der Umsetzung eines 2- -Formylchinoxalin-i.^—dioxids der allgemeinen Formel II zunächst mit Chloracetylhydrazin der Formel
H2N-HH-COCH2Cl
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BAD ORIGINAL
(J." β. Pizey und R. L. Wain, J. Sei. Agr. 10, 577 (1959)) in einem inerten anorganischen oder organisclien Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel oder in deren Gemischen. Danach wird das so erhaltene Zwischenprodukt mit einem Alkalimetalleyanid zur Reaktion gebracht. Beide Reaktionsstufen werden in an sich bekannter Weise durchgeführt.
Eine weitere Höglichkeit zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen stellt die Reaktion eines 2-3Pormyl- -chinoxalin-1.4-dioxid-hydrazons der allgemeinen Formel III zunächst mit Chloracetylchlorid dar, die man zweckmäßig in Gegenwart einer den gebildeten Halogenwasserstoff bindenden Base, mit Vorteil eines tertiären Amins wie z. B. Pyridin oder Triethylamin, wiederum in einem inerten anorganischen oder organischen Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel oder in einem Gemisch davon vornimmt, worauf das erhaltene Zwischenprodukt anschließend mit einem Alkalimetalleyanid umgesetzt wird.
Es ist schließlich auch möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen dadurch herzustellen, daß ein 2-Formyl- -chinoxalin-1.4—dioxid-oxim der allgemeinen Formel IV
ca« Ki-
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mit R wie oben
mit Cyanacetylhydrazin in einer wässrigen Mineralsäure, vorzugsweise in 30- bis 98 %iger Schwefelsäure, bei einer Temperatur von 20 bis 100 0C umgesetzt wird.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung näher, ohne einschränkend zu sein. Die angegebenen Schmelzpunkte sind auf der Koflerbank bestimmt und unkorrigiert·
Beispiel 1
2-Formylchinoxalin-1·4-dioxid-cyanacetylhydrazon
Verfahren A
Eine Lösung von 15,2 g (0,08 mol) 2-Formyichinoxalin-1.4- -dioxid in I50 ml Äthanol versetzt man mit 7,9 g (0,08 mol) Cyanacetylhydrazin (F. IO5 bis I07 0C) und rührt das Heaktionsgemisch 4- h bei Raumtemperatur. Nach Absaugen und Trocknung erhält man das Rohprodukt in einer Ausbeute von 18,4 g (85 % der !Theorie). Nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid liegt die Verbindung in Form gelber Kristalle vor, F. 250 bis 260 0C (unter Zersetzung).
Verfahren B
23,6 g (0,1 mol) 2-Formylchinoxaliii-1.4-dioxid-dimethyl- -acetal übergießt man mit 5OO ml Methanol, fügt 200 ml konzentrierte Salzsäure zu und rührt das Ganze bis zu vollständiger Auflösung. Danach versetzt man die Lösung
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mit 10,5 S (0,105 mol) Cyanacetylhydrazin und rührt noch. 3 h bei Raumtemperatur. Das ausgeschiedene Rohprodukt wird abgesaugt, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute der obigen Substanz in Form gelber Kristalle beträgt 24,4 g (90 % der Theorie); F. 255 bis 260 0C (unter Zersetzung).
Beispiel 2
2-Formyl-3-methylchinoxalin-1.4-dioxid-cyan.acetylhydrazon
Man suspendiert 20,4 g (0,1 mol) 2-Formyl-3-methyl- -chinoxalin-L^-dioxid (F. 180 bis 182 0C) und 9,9 g (0,1 mol) Cyanacetylhydrazin in 200 ml Äthanol und rührt das Gemisch 4 h bei Raumtemperatur. Darauf saugt man das Produkt ab, wäscht mit Äthanol und trocknet. Die Ausbeute an Rohprodukt beträgt 22,2 g (78 % der Theorie).
Fach Umkristallisieren aus Dimethylformamid wird die obige Verbindung rein in Form gelber Kristalle erhalten; F. 255 bis 260 °0 (unter Zersetzung).
Beispiel ^
Handelsüblichem komplettem Standardmischfutter BR-1 für die Fleischhühnermast wurde 1 Gew.-% eines Gemisches spe zifisch wirkender Zusatzstoffe folgender Zusammensetzung zugemischt:
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_ 14- -
2-iOrmylchinoxalin-1. 4-dioxid-
-cyanacetylhydrazon
(Verbindung I) 5 000 mg
Vitamin A 1 000 000 I. E.
Vitamin D, 100 000 I. E.
Vitamin B2 313 mg
Vitamin B^2 2 mg
Vitamin E* 200 mg
Niacin 120 mg
Methionin 100 000 mg
Amprol + lthopabat (25 % Prämix) 50 000 mg
Äthoxychin (Antioxidationsmittel) 12 500 mg
Bei der Verfütterung des so angereicherten Mischfutters an Hühner (Tetra SL) im Standardfutterungsgrundtest wurde eine Steigerung der Gewichtszunahme um 12,6 % gegenüber der Kontrol3.gruppe und eine analoge Verbesserung der Misclifutterausnutzung um 7»0 % festgestellt.
Bei einem Versuch an Fleischhühnern (Ross-1) wurde demselben Standardmischfutter BR-1 der obengenannte Wirkstoff (Verbindung I) in abgestuften Dosierungen von 10, 20, 50 und 100 mg/kg Mischfutter zugemischt. Während der ersten 4 Wochen der Versuchsmast wurden eine den einzelnen Wirkstoffgaben entsprechende Steigerung der Gewichtszunahme um 5,6 %, 8,5 % (statistisch signifikant), 8,6 % (statistisch signifikant) bzw. 5*6 % gegenüber der Eontrollgruppe der Tiere und eine analoge Verbesserung der Futterausnutzung um 0,9 bis 5»3 % verzeichnet.
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Beispiel 4
Handelsüblichem komplettem Standardmischfutter COS-2 für die Frühaufzucht von Ferkeln wurde 1 Gew.-% eines Gemisches spezifisch wirksamer Zusatzstoffe folgender Zusammensetzung zugemischt:
2-Formylchinoxalin-1.4-dioxid-
-cyanacetylhydrazon
(Verbindung I) 5 000 mg
Vitamin A 800 000 I. E.
Vitamin D5 200 000 I. E.
Vitamin B2 300 mg
Vitamin B6 100 mg
Vitamin E5 I50 mg
Vitamin E 3 000 mg
Vitamin C 10 000 mg
Nlacin 1 000 mg
Calciumpantothenat 500 mg
Lysin 50 000 mg
Ithoxychin 12 500 mg
Bei der Verfütterung des so angereicherter. Mischfutters an früh abgesetzte Ferkel während einer Versuchsdauer von !Tagen würden im ersten Versuch eine statistisch signifikante Steigerung der Tagesgewichtszunahme um 44,1 % gegenüber der Kontrollgruppe und eine Verbesserung der Fiitterausnutzung um 20,9 % festgestellt. Analog wurden in einer anderen Versuchsreihe wiederum eine statistisch
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signifikante Steigerung der Gewichtszunahme um 39»9 % und eine Verbesserung der Futterausnutzung um 33»7 % im Vergleich zu den Kontrolltieren erzielt. Zudem kam es in der unter Zugabe des erfindungsgemäßen Wirkstoffs (Verbindung I) aufgezogenen Versuchsgruppe nach dem Absetzen der Ferkel zu keinem Auftreten von Durchfällen, wobei in beiden Versuchsreihen eine hohe Nutzleistung der Tiere erreicht wurde.
ToxizitätsermittluriK
(a) Einzeltoxizitäten:
Die toxischen Nebenwirkungen des erfindungsgemäßen 2- -Formylchinoxalin-1.4—dioxid-oyanacetylhydrazons (Verbindung A) wurden mit dem bekannten 2-itormylchinoxalin-1.4- -dioxid-methoxycarbonylhydrazon (Verbindung B) experimentell verglichen; zu den Versuchen wurden männliche Ratten von 190 bis 240 g Körpergewicht in Gruppen zu je 10 Tieren herangezogen. Beide Verbindungen wurden in Form 2,5 %iger Suspensionen in wässriger Gummiarabikumlösung verabreicht. Man verabfolgte jeweils zweimal täglich eine Dosis von 5OO mg/kg (2 ml der Suspension), also insgesamt 1 g/kg täglich, um 9 und I3 Uhr, im Verlaufe von 5 aufeinanderfolgenden Tagen, d. h. insgesamt 10 Einzelgaben.
In der nachstehenden Tabelle I ist aufgeführt, bei welcher jeweiligen Gesamtdosis die einzelnen Tiere verendeten.
9098U7/07 1 b
Tabelle I
Verenden einzelner Versuchstiere nach Einnahme folgender Gesamtdosen:
Verbindung B Verbindung A
Vergleichsgruppe Gesamtdosis Testgruppe Gesamtdosis
Ratte Ur, (gAg, oral) Ratte Hr. CgAg, oral)
1 2,5 1 -
2 1,5 2 -
3 2,0 3 -
4 5,0 4 -
5 2,0 5 -
6 2,0 6 -
7 3,0 7 —
8 3,0 8 4,5
9 4,0 9 -
10 3,0 10 5,0
Aus den Ergebnissen geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung A erheblich weniger toxisch ist als die Vergleichs-Verbindung B: Während in der mit der bekannten Verbindung B behandelten Gruppe alle Tiere verendeten, starben nach der Behandlung mit der neuen Verbindung A nur 2 von insgesamt 10 Batten, die restlichen Tiere überlebten(die Versuchstiere wurden noch 5 Tage nach Verabreichung der letzten Dosis unter Beobachtung gehalten).
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(b) LDcQ der Verbindung A:
Der LD,-0-Wert der Verbindung A wurde nach der Standardmethodik an weiblichen Wistar-Eatten von 140 bis 160 g Körpergewicht in Gruppen zu je 10 Tieren zu ermitteln versucht. Die Verbindung wurde wiederum oral in Einzeldosen in Form einer 20 %igen Suspension in Dorfman-Lösung verabreicht. Es gelang hierbei jedoch nicht, die akute Τονϊ -,".ι hä1; M.f diese Weise zu bestimmen, da es nicht möglich war, die Josierung der getesteten Verbindung auf oberhalb 5 500 mg/kg (eine immer noch subletale Dosis) einzustellen. Die LD1-Q liegt daher wesentlich höher als 5 500 mg/kg p. o.
Die Erfindung betrifft zusammengefaßt 2-Formylchinoxalin-1„4-dioxid-cyanacetylhydrazone als neue Verbindungen, die nach üblichen Verfahren zur Herstellung substituierter Hydrazone, vorteilhaft durch Umsetzung von 2-Formyl- -chinoxalin-i.^—dioxiden oder deren Acetalen mit Cyanacetylhydrazin, zugänglich sind; die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen - neben der antimikrobiellen Wirkung auf grampositive und gramnegative Mikroorganismen - unerwarteterweise auch ausgeprägte kokzidiostatische Wirksamkeit, stimulieren das Wachstum landwirtschaftlicher Nutztiere und verbessern die Futterausnutzung. Dank dieser Eigenschaften sowie der sehr geringen Toxizität eignen sich die Verbindungen sowohl als Heilmittel für die Veterinärmedizin als auch als Tierfutterzusätze, insbesondere für Anreicherung von Mischfuttern zur Geflügel- und Schweinemast.
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Claims (1)

  1. Ansprüche
    ΛJ 2-Formylchinoxalin-'l.4--dioxid-cyanacetylhydra3one der allgemeinen Formel I
    CH=II-HH-COCH2CiN
    (D
    in der H ein Wasserst off atom oder eine Cp bis C^- Alkylgruppe bedeutet.
    2. 2-Formylchinoxalin-1.4—dioxid-cyanacetylhydrazon.
    3· 2-Formyl-3-methylchinoxalin-1.4-dioxid-cyanacetylnydrazon.
    4. Verfahren zur Herstellung der 2-Pormylchinoxalin- -'!•4-dioxid-cyanacetylhydrazone der Formel I nach Anspruch 1,
    dadurch gekennzeichnet,
    daß ein 2-Formylchinoxalin-1.4-dioxid der allgemeinen Formel II
    -(S 9343)-SF/nu
    909807/0715
    ORIGINAL INSPECTED
    CHO
    (ID
    mit R wie in Anspruch 1
    oder ein funktionelles Derivat davon wie etwa ein Acetal
    mit Cyanacetylhydrazin der Formel
    in einem inerten anorganischen oder organischen Lösungsaittel oder Verdünnungsmittel oder einem Gemisch davon bei einer Temperatur von 0 0C bis zur Siedetemperatur des Eeaktionsgemisches umgesetzt wird.
    5. Verfahren zur Herstellung der 2-Formylchinoxalin-i. 4- -dioxid- cyanacetylhydrazone der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein 2-Formyl- -chinoxalin-i.^dioxid-nydrazon der allgemeinen Formel III
    CH=N-HH/-
    (III)
    9098Q7/Q715
    mit R wie in Anspruch 1
    mit einem reaktionsfähigen Cyanessigsäurederivat in einem inerten anorganischen oder organischen Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel oder einem Gemisch davon bei einer Temperatur von -20 bis +100 °0 umgesetzt wird.
    6. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß ein Cyanessigsäurehalogenid oder ein Cyanessigsäureester als reaktionsfähiges Cyanessigsäurederivat verwendet wird.
    7. Verfahren zur Herstellung der 2-Formylchinoxalin-1.4— -dioxid-cyanacetylhydrazone der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein 2-Formylchinoxalin- -1.4-dioxid der Formel II wie in Anspruch 4· mit E wie in Anspruch 1 zunächst mit Chloracetylhydrazin der Formel
    H2N-MH-COCH2Cl
    in einem inerten anorganischen oder organischen Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel oder einem Gemisch davon umgesetzt und das erhaltene Zwischenprodukt danach mit einem Alkalimetallcyanid zur Eeaktion gebracht wird.
    8. Verfahren zur Herstellung der 2-Formylchinoxalin-1.4- -dioxiä-cyanacetylhydrazone der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein 2-Formyl- -chinoxalin-i^-dioxid-hydrazon der allgemeinen Formel III nach Anspruch 5 mit R wie in Anspruch 1 mit
    909807/07
    Chloracetylchlorid in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base in einem inerten anorganischen oder organischen Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel oder einem Gemisch davon umgesetzt wird, wonach das erhaltene Zwischenprodukt mit einem Alkalimetallcyanid zur Reaktion gebracht wird.
    9. Verfaliren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als den gebildeten Chlorwasserstoff bindende Base ein Alkalimetallcarbonat oder -hydrogencarbonat oder ein tertiäres Amin, vorzugsweise Fyridin oder Tri- -äthylamin, verwendet wird.
    0. Verfahren zur Herstellung der 2-FoΓmylchinoxalin-1.4- -dioxid-cyanacetylhydrazone der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein 2-Formyl- -chinoxalin-1.4—dioxid-oxim der allgemeinen Formel IV
    CH=N-OH
    (IV)
    mit E wie in Anspruch 1
    mit Cyanacetylhydrazin in einer wässrigen Mineralsäure, vorzugsweise in 30- bis 98 %iger Schwefelsäure, bei einer Temperatur von 20 bis 100 0C umgesetzt wird.
    909807/0715
    282958Q
    11. Zusammensetzungen für veterinärmedizinische oder Tierernährungszwecke, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 2-Formylchinoxalin-~1.4--di- -oxid-cyanacetylhydrazon der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch Λ als Wirkstoff, ggfs. zusammen mit üblichen Hilfe- und/oder Trägerstoffen.
    909807/0715
DE2829580A 1977-08-02 1978-07-05 2-Formylchinoxalin-1,4-dioxid-cyanoacetylhydrazon, Verfahren zu seiner Herstellung und Zusammensetzungen mit dieser Verbindung Expired DE2829580C2 (de)

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CS775118A CS195508B1 (en) 1977-08-02 1977-08-02 Cyanacetylhydrazones of 2-formylquinoxalin-1,4-dioxide

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Publication Number Publication Date
DE2829580A1 true DE2829580A1 (de) 1979-02-15
DE2829580C2 DE2829580C2 (de) 1985-10-24

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AT (1) AT365177B (de)
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CS (1) CS195508B1 (de)
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