DE1157628B

DE1157628B - Verfahren zur Herstellung von sedativ wirksamen halogensubstituierten Orthanilsaeureamiden

Info

Publication number: DE1157628B
Application number: DEA35099A
Authority: DE
Inventors: Jorgen Anders Christensen
Original assignee: Ferrosan ApS
Current assignee: Ferrosan ApS
Priority date: 1959-07-11
Filing date: 1960-07-11
Publication date: 1963-11-21

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND KL. 12q 6/03

INTERNAT. KL. C 07 C

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT 1157 628

A 35099 IVb/12q

ANMELDETAG: 11. JULI 1960

BEKANNTMACHUNG
DERANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 21. NOVEMBER 1963

Die Erfindung betrifft die Herstellung halogensubstituierter Orthanilsäureamide der allgemeinen Formel I

worin A Chlor oder Fluor und B Chlor, Fluor oder Wasserstoff bezeichnen. Es hat sich erwiesen, daß diese Substanzen bei parenteraler Eingabe in Versuchstieren und Menschen eine antikonvulsivische und hypnotische, insbesondere aber sedative Wirkung ausüben und daß sie in therapeutischen Dosen nur geringe Toxizität aufweisen.

Erfindungsgemäß lassen sich solche 4,5-dihalogenierten oder 5-halogensubstituierten Orthanilsäureamide dadurch herstellen, daß man Anilin, welches durch Chlor oder Fluor oder sowohl Chlor als auch Fluor in der 4- oder 3- und 4-Stellung substituiert ist, in an sich bekannter Weise sulfoniert bzw. chlorsulfoniert und anschließend amidiert.

Die antikonvulsivischen, sedativen und hypnotischen Wirkungen der gemäß der Erfindung hergestellten Stoffe erhellen aus untenstehender Übersicht Verfahren zur Herstellung

von sedativ wirksamen halogensubstituierten

Orthanilsäureatniden

Anmelder:
A/S Ferrosan, Kopenhagen

Vertreter:

Dipl.-Ing. Dr.-Ing. R. Poschenrieder, Patentanwalt, München 8, Lucile-Grahn-Str. 38

Beanspruchte Priorität: Dänemark vom 11. Juli 1959

J0rgen Anders Christensen, Virum (Dänemark), ist als Erfinder genannt worden

über experimentelle Bestimmungen der effektiven Dosen in Mäusen pro Kilo Körpergewicht.

A —r^"^— SO₂NH₂	^-NH₂ B	Akute Toxizität LD₅₀	mg/kg Maus subcutE Antikonvulsive ED₅₀	Strychnin²)	in	Sedative ED³)	Hypnotische ED⁴)
A	Cl	1000	Penta- methylen- tetrazol¹)	225	300
Cl	H	>1000	500	> 400	400	>500
F	Cl	>1000	100	200	170	700
F	F	>1000	80	170	170	900
F	Phenyläthylbarbitursäure	300	120	90	70	120
	40

*) E. Swinyard, J. Am. Pharm. Assoc. Sei. Ed., 38,1949, S. 201.

*) F. Berger, J. Pharmacol., 112, 1954, S. 413.

·) Sedative — Barbiturpotenzierende; F. Berger, J. Pharmacol., 112, 1954, S. 413.

*) Diejenige Dosis, die einen lstündigen, reflexlosen Schlaf bewirkt.

Aus der vorstehenden Tabelle ist zu ersehen, daß die hypnotische ED höher liegt als die der Phenyläthylbarbitursäure, die Toxizität dieser Verfahrensprodukte In der folgenden Tabelle sind die Quotienten Sed. ED , Sed. ED

und

für die verschiedenen nach

LD₅₀ Hyp. ED

jedoch bedeutend niedriger liegt, da die Werte für 50 den Beispielen der vorliegenden Erfindung hergedie akute toxische letale Dosis um mehr als das stellten Substanzen aus der vorhergehenden Tabelle dreifache höher liegen. errechnet.

309 749/397

Substanz	Sed. ED	Sed. ED
4,5-di-Cl 5F 4-C1.5-F 4,5-di-F Phenyläthylbarbitursäure	LD₅₀	Hyp. ED
0,3 0,4 0,17 0,17 0,23	0,24 0,19 0,58

punkt 173 bis 178° C. Durch Umkristallisation aus 50%igem Äthanol erhält man den reinen Stoff mit Schmelzpunkt 183 bis 185° C.

In ähnlicher Weise lassen sich 4-Chlor- oder 4-Fluoranilin oder 3,4-dihalogensubstituiertes Anilin, worin einer der oder die beiden Substituenten Fluor und der Rest Chlor ist, mit Chlorsulfonsäure oder Sulfonierungsmitteln behandeln, und das gewonnene Produkt wird amddiert.

IO

Aus dieser Zusammenstellung geht hervor, daß man bei Anwendung der erfindungsgemäßen Substanzen durchschnittlich eine geringere Toxizität und eine geringere hypnotische Wirkung erzielt, wenn man eine bestimmte sedative Wirkung erzielen will, als dies bei der Phenyläthylbarbitursäure der Fall ist.

Beispiel 1

2-Amino-4,5-dichlorbenzolsulfonamid

150 ml Chlorsulfonsäure werden in einen dreihalsigen Kolben von 11 gebracht, der mit Rührer versehen und in ein Ölbad mit einer Temperatur von etwa 70⁰C eingetaucht ist. Zur Chlorsulfonsäure werden zunächst 63 g 3,4-DichloraniJin und danach 130 g Natriumchlorid gegeben, wonach die Temperatur bei stetigem Rühren der Mischung auf 130° C erhöht wird, auf diesem Wert etwa 1 Stunde gehalten, dann auf 150°C erhöht und während etwa 2 Stunden auf 150⁰C gehalten wird. Dann wird die Mischung auf Zimmertemperatur abgekühlt. Nun werden 500 g Eis hinzugesetzt, und nach Schmelzen des Eises wird das gebildete Sulfonsäurechlorid abgeschieden und mit Wasser ausgewaschen, wonach es sofort unter Erwärmen mit etwa 500 ml konzentriertem Ammoniakwasser umgesetzt wird. Bei teilweisem Eindampfen und Neutralisation mit Salzsäure erhält man 37 g 2-Amino-4,5-dichlorbenzoIsulfonamid vom Schmelz-Beispiel 2
2-Amino-5-fluorbenzolsulfonamid

150 ml Chlorsulfonsäure werden in einen dreihalsigen Kolben angebracht, der mit Rührer versehen ist, und in ein Ölbad mit einer Temperatur von etwa 70° C eingetaucht. Man fügt 38 g 4-Fluoranilin hinzu und läßt das Gemisch während 3 Stunden unter Rühren bei 70⁰C stehen, wonach 40 g Thionylchlorid zugesetzt werden, und die Reaktion während weiterer 3 Stunden bei derselben Temperatur fortgesetzt wird. Das entstandene Reaktionsgemisch wird gekühlt und einem Überschuß an Eis zugesetzt. Das dabei ausgeschiedene Sulfonsäurechlorid wird abgesaugt und mit wenig Wasser gewaschen, wonach es 100 ml eiskaltem Ammoniakwasser hinzugesetzt wird. Nach Lösung und Filtrieren wird die Flüssigkeit etwas eingeengt und danach mit Salzsäure neutralisiert. Das ausgeschiedene Produkt wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Schmelzpunkt 104 bis 105°C.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von sedativ wirksamen halogensubstituierten Orthanilsäureamiden, da durch gekennzeichnet, daß man Anilin, welches in der 3- und 4-Stellung mit Chlor oder Fluor disubstituiert oder in der 4-Stellung mit einem derselben monosubstituiert ist, in an sich bekannter Weise sulfoniert bzw. chlorsulfoniert und anschließend amidiert.

© 309 749/397 11.63