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DE1145616B - Verfahren zur Herstellung organischer Verbindungen mit einem mindestens ein Stickstoffatom enthaltenden heterocyclischen Ring als basischem Substituenten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung organischer Verbindungen mit einem mindestens ein Stickstoffatom enthaltenden heterocyclischen Ring als basischem Substituenten

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Publication number
DE1145616B
DE1145616B DEC15538A DEC0015538A DE1145616B DE 1145616 B DE1145616 B DE 1145616B DE C15538 A DEC15538 A DE C15538A DE C0015538 A DEC0015538 A DE C0015538A DE 1145616 B DE1145616 B DE 1145616B
Authority
DE
Germany
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mol
silver
radical
organic compounds
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DEC15538A
Other languages
English (en)
Inventor
Dr-Ing Ludwig-Wilhelm Masch
Dr Rer Nat Rudolf Petersen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chemische Fabrik Promonta GmbH
Original Assignee
Chemische Fabrik Promonta GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to NL109859D priority Critical patent/NL109859C/xx
Application filed by Chemische Fabrik Promonta GmbH filed Critical Chemische Fabrik Promonta GmbH
Priority to DEC15538A priority patent/DE1145616B/de
Priority to CH6395058A priority patent/CH375013A/de
Priority to GB3089658A priority patent/GB901187A/en
Publication of DE1145616B publication Critical patent/DE1145616B/de
Pending legal-status Critical Current

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Description

DEUTSCHES
PATENTAMT
C 15538 IVb/12 ο
ANMELDETAG: 27. SEPTEMBER 1957
BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UNDAUSGABEDER AUSLEGESCHRIFT: 21. MÄRZ 1963
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von organischen Verbindungen, welche einen mindestens ein Stickstoffatom enthaltenden heterocyclischen Ring als basischen Substituenten tragen. Als organische Verbindungen, in welche der heterocyclische Ring, welcher ein Stickstoffatom enthält, als Substituent eingeführt wird, sind vorzugsweise Phenthiazinverbindungen zu nennen, welche hierdurch N-substituiert werden.
Die Verbindungen dieser Art haben die allgemeine Formel
ζ CH2 — CH2 s
x CH2- CH2 x
in welcher R3 einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest, einen Dialkylaminorest, einen Arylrest oder einen heterocyclischen Rest, der neben dem Stickstoffheteroatom als weiteres Heteroatom Schwefel enthalten kann, R2 zwei Wasserstoffatome oder ein Carbonylsauerstoffatom, R1 einen — (CHo)»-Rest, η = 1 bis 6 oder eine unmittelbare einfache CC-Bindung und A einen Alkylaminorest, eine Methylengruppe oder eine Äthersauerstoffbrücke bedeutet.
Vorzugsweise ist R3 ein Phenthiazinderivat, dessen N-Atom über eine Alkylenbrücke mit dem ein Stickstoffatom enthaltenden heterocyclischen Ring verbunden ist.
Die Verbindungen werden durch hydrierende Kondensation von Nitrilen mit organischen Verbindungen, welche zwei endständige Halogenatome enthalten, in bisher noch nicht bekannter Weise dargestellt. Die organischen Dihalogenverbindungen entsprechen der allgemeinen Formel
X — CH2 — CH2 \
in welcher X Chlor, Brom, Jod, Fluor bedeutet und A die obige Bedeutung hat.
Die hydrierende Kondensation verläuft nach der Gleichung
X — CH2 — CH2 \
R3 — CR2 — R1 — CN +
X — CH2 — CHj
:A
R3-CR2-R1-CH2-N
+ 2HX
CH2 — CH2
CH2-CH2
Verfahren zur Herstellung
organischer Verbindungen mit einem
mindestens ein Stickstoffatom enthaltenden
heterocyclischen Ring als basischem
Substituenten
Anmelder:
Chemische Fabrik Promonta
Gesellschaft mit beschränkter Haftung,
Hamburg 26, Hammer Landstr. 162-178
Dr.-Ing. Ludwig-Wilhelm Masch, Hamburg-Flottbek, und Dr. rer.nat. Rudolf Petersen,
Hamburg-Duvenstedt,
sind als Erfinder genannt worden
in welcher R1, R2, R3, A und X die obige Bedeutung haben.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind therapeutisch wertvoll. So eignen sich Phenthiazinverbindungen, welche einen mindestens ein Stickstoffatom enthaltenden heterocyclischen Ring als basischen Ringbestandteil tragen, vorzugsweise zur Behandlung von Psychosen.
Wenn ein Kondensationsprodukt, welches den Piperazinring und den Phenthiazinring enthält, hergestellt werden soll, wird ein Phenthiazinalkylnitril mit einem gegebenenfalls in N-Stellung substituierten Dihalogendiäthylamin umgesetzt. Als Alkylnitrile des Phenthiazine sind z. B. das Propionitril, Acetonitril zu nennen. Die Dihalogenverbindung ist z. B. N-Methyl-/3,/3'-dichlordiäthylamin, N-Oxäthyl-ft/S'-dichlordiäthylamin.
Die hydrierende Kondensation erfolgt mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators und eines basischen Kondensationsmittels, zweckmäßig in einem geeigneten organischen Lösungsmittels, vorzugsweise Dimethylformamid. Als Hydrierungskatalysator dient Raney-Nickel oder Raney-Kobalt, gegebenenfalls mit Kupfer oder Kupfersalzen aktiviert, als Kondensationsmittel vorteilhafterweise Silberverbindungen, wie Silberphosphat, Silbersulfat, Silbercarbonat, Silberoxyd, Silberhydroxyd und basische Stoffe, wie Alkaliverbindungen, ζ. B. Alkalicarbonate und -hydrogen-
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3 4
carbonate, -oxyde, -hydroxyde und -amide. Die Hy- carbonat und etwa 30 g Raney-Nickel wurden mit
drierung wird bei erhöhten Temperaturen und Drücken 500 ecm Cyclohexan vermischt und in einen Autoklav
durchgeführt. gebracht. Bei einem Wasserstoffdruck von 50 atü und
Bei der Herstellung von Kondensationsprodukten bei einer Temperatur von 1000C wurde innerhalb von
von Phentbiazinderivaten mit Piperazinverbindungen 5 6 Stunden die Hydrierung vorgenommen,
ist es bekannt, Dichlordiäthylamin mit einem primären Das Aufarbeiten erfolgte gemäß Beispiel 1. Der
Amin umzusetzen, welches über eine Alkylenbrücke erhaltene Basenrückstand wurde in Benzol aufge-
an das N-Atom des Phenthiazinringes gebunden ist. nommen und über A}uminiumoxyd nitriert. Das FiI-
Erfindungsgemäß werden nicht die primären Amine, trat wurde vom Lösungsmittel im Vakuum befreit und
sondern die Nitrile, z. B. Phenthiazinpropionitril, mit io in absolutem Äther aufgenommen. Ätherische SaIz-
Dihalogendialkylaminen unter Hydrierung konden- säure fällte daraus das Hydrochlorid von 3-Chlor-
siert. Dieser zweite Weg weist unter anderem die Be- lO-ß'-piperidmo-propyl-lO-phenthiazin, das nach dem
Sonderheit auf, daß das Reaktionsprodukt in der Al- Umkristallisieren aus Aceton—Petroläther bei 171 bis
kylengruppe eine Methylengruppe mehr aufweist als 1740C schmolz,
bei Befolgung des bekannten Verfahrens. 15 Beispiel 4
" . . . -. 10-(3'-MorphoHno-propyl-r)-phenthiazin
,..,,.,„,,,,. . . , ,„ν ,-,η Eine Mischung aus 0,3 Mol 10-(2'-Cyan-äthyl)-phen-
10-[3'-(4"-Methyl-piperazmyl-l")-propyl-l ]- thiazin, 0,15 Mol ^'-Dichlor-diäthyläther, 0,3 Mol
pnentniazin ao silbercarbonat, etwa 60 g Raney-Kobalt, wenig Kup-
2,5 Mol 10-(2'-Cyan-äthyl)-phenthiazin und 1 Mol ferchlorür und Kupferpulver und 600 ecm Dimethyl-N-Methyl-^'-dichlor-diäthylamin-hydrochlorid wur- formamid wurde im Autoklav einem Wasserstoffdruck den in 600 ecm Dimethylformamid gelöst und 2 Mol von 90 atü bei einer Temperatur von 140° C 15 Stunden Ag2CO3, 200 g Raney-Kobalt mit weiteren 250 ecm lang ausgesetzt.
Dimethylformamid in den Hochdruckautoklav ge- 25 Die Gewinnung der Base erfolgte wie im Beispiel 3 saugt, 8 Stunden bei 1400C und 100 at Wasserstoff- angegeben. Aus einer Mischung von Aceton und druck hydriert und anschließend nach Ablassen des Leichtbenzin kristallisierte das Hydrochlorid von überschüssigen Druckes nach 10 Stunden bei 1400C 10-(3'-MorphoHno-propyl-r)-phenthiazin mit einem belassen. Das Reaktionsgemisch wurde aus dem Auto- Schmelzpunkt von 125 bis 128 0C aus.
klav genommen, das Lösungsmittel im Vakuum ver- 30
dampft und der Rückstand in Chloroform auf- Beispiel 5
genommen. Mit 20%iger Essigsäure wurde die Base . .
daraus extrahiert, durch K2CO3 in Freiheit gesetzt 10-[3-(4"-Methyl-piperazinyl-l")-propyl-l ]-
und durch mehrfaches Ausäthern abgetrennt. Nach pnentniazin
dem Abdampfen des Äthers verblieb die Base in etwa 35 0,3 Mol 10-(2'-Cyan-äthyl)-phenthiazin, 0,15 Mol 40%iger Ausbeute. Die freie Base 10-[3'-(4"-Methyl- N - Methyl- ß,ß' - dichlor - diäthylamin - hydrochlorid, piperazinyl-l")-propyl-r]-phentbiazin schmilzt bei 53 0,45 Mol Natriumhydrocarbonat und etwa 60 g Raneybis 56°C, das Dimalonat bei 113 bis 115°C, das Di- Nickel wurden mit 600 ecm Dimethylformamid in den hydrochlorid bei 234 bis 236°C (unter Zersetzung). Autoklav gesogen. Die Hydrierung erfolgte bei einer
40 Temperatur von 1400C und unter einem Druck von Beispiel 2 40 atü; nach Ablassen des überschüssigen Wasserstoffs
m \ii iAf τ" 1 · · 1 λ»\ ι in wurde der Ansatz noch 15 Stunden lang bei 1400C
10-[3 -(4 -Isopropyl-piperazinyl-l )-propyl-l ]- he]RSsm, nach dem Abkühlen ffltriert ^ ^n Vaktram
pnentniazin yom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in 0,1 Mol 10-(2'-Cyan-äthyl)-phenthiazmund 0,05 Mol 45 200 ecm Chloroform aufgenommen und erschöpfend N - Isopropyl - ß,ß' - dichlor - diäthylamin - hydrochlorid mit 2 η-Salzsäure extrahiert. Die Base wurde mit Pottwurden in 600 ecm Dimethylformamid gelöst und asche in Freiheit gesetzt, in Äther aufgenommen 0,1 Mol Ag2CO3, 20 g Raney-Kobalt, je eine Spatel- (3 · 200 ecm), getrocknet und im Vakuum destilliert spitze aktives Kupferpulver und CuCl mit 150 ecm (Kp.0)1 200 bis 205° C). Die Base, 10-[3'-(4"-Methyl-Dimethylformamid in den Autoklav gesaugt und 50 piperazinyl-l")-propyl-r]-phenthiazin, konnte nahezu 3 Stunden bei 1300C und 100 at Wasserstoffdruck quantitativ in das Dimalonat vom Schmelzpunkt von hydriert. Nach Ablassen des überschüssigen Wasser- 113 bis 115°C übergeführt werden. Ausbeute 58 Stoffs wurde noch 10 Stunden auf 130°C weiter er- bis 65%.
hitzt. Die Aufarbeitung erfolgte wie im Beispiel 1 be- Beispiel 6
schrieben. Es wurden erhalten 11g Rohbase, die 55 , „ ,..,,,, , 1N .
entweder durch fraktionierte Destillation oder durch l-Methyl-4-(3'-hydroxy-propyl)-piperazin
Umkristallisieren in Form ihres Dihydrochlorides aus 0,3 Mol Äthylencyanhydrin, 0,45 Mol Natriumhy-
absolutem Alkohol gereinigt werden konnte. Die drocarbonat und 0,15MoI N-Methyl-zS^'-dichlor-di-Äusbeute an 10-[3'-(4"-Isopropyl-piperazinyl-l")-pro- äthylamin-hydrochlorid wurden mit 50 g Raney-Nickel pyl-l'l-phenthiazin betrug 35 bis 45°/0· Die Base siedet 60 in 500 ecm Dimethylformamid bei 50 atü und 1400C unter einem Druck von 0,17 mm Quecksilbersäule bei hydriert. Nach 4 Stunden wurde der Wasserstoff bis 205 bis 2100C, das Dihydrochlorid schmilzt bei 240 auf 10 atü abgelassen und das Gemisch 14 Stunden
bis 243°C unter Zersetzung. bei 140°C weiter erhitzt. Das Reaktionsgemisch im
_ . . - , Autoklav wurde nach dem Abkühlen herausgesaugt,
eisPie 65 filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft.
S-CHor-lO-ß'-piperidmo-propyl-lO-phenthiazin Der Rückstand wurde in 250 ecm Chloroform auf-
0,157 Mol 3-Chlor-10-(2'-cyan-äthyl)-phenthiazin, genommen und mit 2n-Salzsäure ausgeschüttelt.
0,0785 Mol Pentamethylenbromid, 0,157 Mol Silber- Nichtbasische Substanzen wurden durch Ausschütteln
mit wenig Äther entfernt und die wäßrige salzsaure Lösung mit Pottasche alkalisiert. Die Base wurde in Äther aufgenommen, mit_ Pottasche getrocknet, und nach dem Vertreiben des Äthers wurde der Rückstand im Vakuum (Kp.12 125 bis 130° C) destilliert. Das Pikrat des erhaltenen l-Methyl-4-(3'-hydroxy-propyl)-piperazins schmilzt bei 248 bis 250° C unter Zersetzung.
Beispiel 7
l-Methyl-4-(2'-phenyl-äthyl)-piperazin
- 0,43 Mol Benzylcyanid, 0,22 Mol N-Metayl-/3,/?'-dichlor-diäthylamin-hydrochlorid und 0,66 Mol Natriumhydrocarbonat wurden mit 50 g Raney-Nickel und 600 ecm Dimethylformamid in den Autoklav gesaugt und bei einem Wasserstoffdruck von 50 atü und bei einer Temperatur von 50°C hydriert. Die weitere Behandlung erfolgte gemäß Beispiel 6. 1-Methyl-4-(2'-phenyl-äthyl)-piperazin hat den Siedepunkt Kp.12 151 bis 1550C, und sein Dihydrochlorid schmilzt bei 260 bis 2630C.
Beispiel 8
l-Methyl-4-(2'-dimethylamino-äthyl)-piperazin
Beispiel 12
l-Methyl-4-(3'-piperidino-propyl-l')-piperazin
0,3 Mol N - (2' - Cyan - äthyl) - piperidin, 0,15 Mol N - Methyl - ß,ß' - dichlor - diäthylamin - hydrochlorid, 0,45 Mol Natriumhydrocarbonat und 30 g Raney-Nickel in 500 ecm Dimethylformamid wurden vermischt und gemäß Beispiel 6 weiterverarbeitet. 1-Methyl-4-(3'-piperidino-propyl-l')-piperazm hat den Siedepunkt Kp.17 165 bis 17O0C, und sein Trihydrochlorid schmilzt bei 275 bis 276°C.
Beispiel 13
N,N-Diäthyl-4-morpholinacetamid
0,5 Mol Diäthylaminooxamidsäurenitril, 0,25 Mol ^,/S'-Dichlor-diäthyläther, 0,75 Mol Natriumhydrocarbonat und 50 g Raney-Nickel wurden nach Beispiel 6 umgesetzt und weiterverarbeitet. N,N-Diäthyl-4-morpholinacetamid hat den Siedepunkt Kp.19 174 bis 176° C, und sein Hydrochlorid schmilzt bei 186 bis 1870C.
Beispiel 14
9. [3'-(4"-Methyl-piperazinyl- l")-propyl- l']-carbazol
0,5 Mol Dimethylaminoacetonitril, 0,25 Mol N-Me- 25 0,5 Mol 9-(2'-Cyan-äthyl)-carbazol, 0,25 Mol N-Me-
thyl-ßß'-dichlor-diäthylamin-hydrochlorid, 0,75 Mol thyl-^^'-dichlor-diäthylamin-hydrochlorid, 0,75 Mol
Natriumhydrocarbonat und 30 g Raney-Nickel wurden Natriumhydrocarbonat und 50 g Raney-Nickel wurden
gemäß Beispiel 6 behandelt. l-Methyl-4-(2'-dimethyl- mit 600 ecm Dimethylformamid in den Autoklav
amino-äthyl)-piperazin hat den Siedepunkt Kp.12 93 übergeführt und bei 50 0C und 50 atü wie im Beispiel 6
bis 960C; sein Trihydrochlorid schmilzt bei 262 30 hydriert und aufgearbeitet. Neben 9-[3'-(4"-Methyl-
bis 264°C. piperazinyl-l")-propyl-l']-carbazol, das bei 93°C
BeisDiel 9 schmilzt, entstand als Nebenprodukt eine bei 1300C
N,N-Diäthyl-l-methyl-4-piperazinacetamid
0,45 Mol Diäthylaminooxamidsäurenitril,
schmelzende Base. Von dieser konnte die gewünschte Carbazolverbindung durch Umkristallisieren aus
/C2H5
VC2H5
: N · CO · CN
Leichtbenzin getrennt werden.
Beispiel 15
9-[3'.(4"-Methyl-piperazinyl-l")-propyl-l']-
1,2,3,4-tetrahydro-carbazol
0,22 Mol 9 - (2' - Cyan - äthyl) -1,2,3,4 - tetrahydrocarbazol, 0,11 MolN-Methyl-ß^'-diclüor-diäthylaminhydrochlorid, 0,33 Mol Natriumhydrocarbonat und 30 g Raney-Nickel wurden mit 600 ecm Dimethylformamid in den Autoklav gesogen und bei einem
0,23 Mol N-Methyl-^^'-dichlor-diäthylaminhydrochlorid, 0,69 Mol Natriumhydrocarbonat und 30 g
Raney-Nickel wurden den gleichen Bedingungen wie
im Beispiele unterworfen. Ν,Ν-Diäthyl-l-methyl- 45 Wasserstoffdruck von 50 atü und bei einer Temperatur 4-piperazinacetamid hat den Siedepunkt Kp.14 168 bis von 130° C hydriert. Die Gewinnung des 9-[3'-(4"-Me-172° C; sein Dihydrochlorid schmilzt bei 214 bis 216°C, thyl - piperazinyl -1") - propyl -1'] -1,2,3,4 - tetrahydrosein Dimaleat bei 175 bis 176°C. carbazole erfolgte analog Beispiel 6. Sein Dimalonat
schmilzt bei 134 bis 1360C.
Beispiel 10
l-Methyl-4-nonyl-piperazin
0,5 Mol n-Octylcyanid, 0,25 Mol N-Methyl-/?,/S'-dichlor-diäthylamin-hydrochlorid, 0,75 Mol Natriumhydrocarbonat und 50 g Raney-Nickel in 600 ecm Dimethylformamid wurden wie im Beispiel 6 behandelt. l-Methyl-4-nonyl-piperazin hat den Siedepunkt Kp.0,4 98 bis 1020C, und sein Dihydrochlorid schmilzt bei 261 bis 263° C.
55
6o

Claims (2)

PATENTANSPRÜCHE:
1. Verfahren zur Herstellung organischer Verbindungen mit einem mindestens ein Stickstoffatom enthaltenden heterocyclischen Ring als basischem Substituenten der allgemeinen Formel
R3-CR2-R1-CH2-N
CH2 — CH2
CJtI2 —
Beispiel 11
3-Morpholino-propanol-(l)
0,5 Mol Äthylencyanhydrin, 0,25 Mol β,β'-Ώΐάήοτ-diäthyläther, 0,75 Mol Natriumhydrocarbonat und 30 g Raney-Nickel in 600 ecm Dimethylformamid wurden wie im Beispiel 6 behandelt. 3-Morpholinopropanol-(l) hat den Siedepunkt Kp.20134 bis 1380C, und sein Pikrat schmilzt bei 136 bis 1370C.
in welcher R3 einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest, einen Dialkylaminorest, einen Arylrest oder einen heterocyclischen Rest, der neben dem Stickstoffheteroatom als weiteres Heteroatom Schwefel enthalten kann, R2 zwei Wasserstoffatome oder ein Carbonylsauerstoffatom, R1 einen — (CH2)J1-ReSt, « = 1 bis 6 oder eine unmittelbare einfache CC-Bindung und A einen Alkylaminorest, eine Me-
thylengruppe oder eine Äthersauerstoffbrücke bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Nitrile der Formel R3CR2R1CN, in der R1, R2 und R3 die obige Bedeutung haben, mit organischen Verbindungen, welche zwei endständige Halogenatome enthalten und die allgemeine Formel
X — CH2 — CH2 \
X — CH2 — CH2
haben, in welcher A die obige Bedeutung hat und
xo X für Chlor, Brom, Jod, Fluor steht, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, mit Wasserstoff und Raney-Nickel oder Raney-Kobalt, gegebenenfalls mit Kupfer oder Kupfersalzen aktiviert, als Hydrierungskatalysator bei erhöhtem Druck und erhöhter Temperatur umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als basisches Kondensationsmittel eine Silberverbindung, wie Silberphosphat, Silbersulfat, Silbercarbonat, Silberoxyd, Silberhydroxyd, oder ein Alkalicarbonat oder -hydrogencarbonat, -oxyd, -hydroxyd oder -amid verwendet.
® 309 540/438 3.63
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