[go: up one dir, main page]

DE1643325B2 - 3-aminoacylaminothiophene und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

3-aminoacylaminothiophene und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number
DE1643325B2
DE1643325B2 DE1967F0052885 DEF0052885A DE1643325B2 DE 1643325 B2 DE1643325 B2 DE 1643325B2 DE 1967F0052885 DE1967F0052885 DE 1967F0052885 DE F0052885 A DEF0052885 A DE F0052885A DE 1643325 B2 DE1643325 B2 DE 1643325B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
hydrochloride
general formula
carbomethoxy
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE1967F0052885
Other languages
English (en)
Other versions
DE1643325A1 (de
Inventor
Heinrich Prof. Dipl.-Chem. Dr. 6232 Bad Soden; Schorr Manfred Dipl.-Chem. Dr. 6000 Frankfurt; Muschaweck Roman Dr. 6230 Frankfurt; Rippel Robert Dipl.-Chem. Dr. 6238 Hofheim Ruschig
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Priority to DE1967F0052885 priority Critical patent/DE1643325B2/de
Priority to YU155668A priority patent/YU33871B/xx
Priority to CH1196970A priority patent/CH506546A/de
Priority to CH1001468A priority patent/CH504451A/de
Priority to CH1196470A priority patent/CH498850A/de
Priority to CH1196670A priority patent/CH507971A/de
Priority to CH1196870A priority patent/CH498852A/de
Priority to CH1196570A priority patent/CH498851A/de
Priority to CH1196770A priority patent/CH505128A/de
Priority to CS527568A priority patent/CS150584B2/cs
Priority to CS527668A priority patent/CS150585B2/cs
Priority to CS527968A priority patent/CS150588B2/cs
Priority to AT06161/69A priority patent/AT282615B/de
Priority to FI194668A priority patent/FI50879C/fi
Priority to CS527868A priority patent/CS150587B2/cs
Priority to AT615869A priority patent/AT282613B/de
Priority to AT615969A priority patent/AT282614B/de
Priority to AT615669A priority patent/AT281810B/de
Priority to CS528071A priority patent/CS150589B2/cs
Priority to CS527768A priority patent/CS150586B2/cs
Priority to AT615769A priority patent/AT282612B/de
Priority to DK330768A priority patent/DK120029B/da
Priority to NL6809539A priority patent/NL156405B/xx
Priority to AT616069A priority patent/AT284833B/de
Priority to CS498368A priority patent/CS150583B2/cs
Priority to AT648968A priority patent/AT281809B/de
Priority to ES355858A priority patent/ES355858A1/es
Priority to FR1584764D priority patent/FR1584764A/fr
Priority to NO271568A priority patent/NO122432B/no
Priority to BE717788D priority patent/BE717788A/xx
Priority to SE937268A priority patent/SE352639B/xx
Priority to GB3243868A priority patent/GB1234833A/en
Priority to FR168764A priority patent/FR8214M/fr
Publication of DE1643325A1 publication Critical patent/DE1643325A1/de
Priority to YU256173A priority patent/YU33962B/xx
Priority to YU256573A priority patent/YU33965B/xx
Priority to YU256273A priority patent/YU33963B/xx
Priority to YU256073A priority patent/YU33961B/xx
Priority to YU256373A priority patent/YU34043B/xx
Priority to YU256473A priority patent/YU33964B/xx
Priority to IN1730/CAL/75A priority patent/IN141963B/en
Priority to IN1729/CAL/75A priority patent/IN141962B/en
Priority to IN1733/CAL/1975A priority patent/IN141966B/en
Priority to IN1732/CAL/1975A priority patent/IN141965B/en
Priority to IN1728/CAL/1975A priority patent/IN141961B/en
Priority to IN1731/CAL/75A priority patent/IN141964B/en
Publication of DE1643325B2 publication Critical patent/DE1643325B2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

/ R3 NH-C—A —N
XX °
R4 S R5
dadurch gekennzeichnet, daß man
(X)
R4' S R5
mit Aminen der allgemeinen Formel so
R1
HN
\ as
R2
in Gegenwart von aliphatischen C1- C4-Aldehyden umsetzt, gegebenenfalls in R3-, R4- und/ oder Rs-Stellung vorhandene Carbalkoxygruppen verseift und decarboxyliert und/oder gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit Säuren in pharmazeutisch verträgliche Salze überführt, wobei die Symbole R1, Ra, R3, R4 und Rs jeweils die im Ansprach 1 angegebenen 3s Bedeutungen haben.
a) 3-Halogenacylaminothiophene der allgemeinen Formel
in der X Halogen, z. B. Chlor, Brom oder Jod, oder eine Alkoxy-, Aralkoxy- bzw. Aryloxygruppe bedeutet, mit einem primären oder sekundären Amin der allgemeinen Formel
R1
HN
(HD
umsetzt oder
b) 3-Aminothiophene der allgemeinen Formel
Gegenstand der Erfindung sind substituierte 3-Aminoacylaminothiophene der allgemeinen Formel
R1
NH-C—A —N
S R5
(IV)
bzw. deren Salze oder Grignardverbindungen mit einer Aminocarbonsäure der Formel
(D R'
HOOC-A —N (V)
R2
in der R1 Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten C1- Q-Alkylrest, R2 einen geradkettigen oder verzweigten C1-Ce-Alkylrest, einen C6-C6-Cycloalkylrest oder einen C2-C4-Alkenylrest, wobei R1 und R8 gemeinsam mit dem N-Atom auch einen Pyrrolidino-, Morpholino- oder Piperidino-Rest bedeuten können, Rs Wasserstoff, einen C1-C4-AUCyI-rest, die Carbomethoxy- oder Carboäthoxygruppe, R4 Wasserstoff, einen C1-C4-Alkylrest oder die Carbomethoxygruppe, R6 Wasserstoff, einen C1-C4-Alkylrest oder eine niedere Carbalkoxygruppe und A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren bzw. einem reaktionsfähigen Derivat derselben acyliert,
c) 3-Amino-4,5- bzw. -2,5-dihydrothiophene der Formel
R3
NH-C—A —N
(VIa)
R1
NH-C—A —N
(VIb)
R-
dehydriert oder
d) 3-Aininoacylaininothiophene der Formel
R3^ NH-C-A-NH2
>/\ O (VII)
R4 S R5
in an sich bekannter Weise alkyliert oder
e) Verbindungen der Formel
R2 / R3 NH-C—A —N (VIII)
V/ Ii i
XX ° R"
R4 S R5
in der Re eine Estergruppe darstellt, verseift oder f) an ungesättigte Acylaminothiophene der Formel
(IX)
in der A' einen geraden oder verzweigten C2-C4-Alkenylrest bedeutet, Amine der allgemeinen Formel
R1
HN
anlagert oder
g) Thiophen-isonitrile der allgemeinen Formel
mit Aminen der allgemeinen Formel
in Gegenwart von aliphatischen C1-C-Aldehyden umsetzt, gegebenenfalls in R3-, R4- und/oder Rs-Stellung vorhandene Carbalkoxygruppsn verseift und decarboxyliert und/oder gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit Säuren in pharmazeutisch verträgliche Salze überführt, wobei die Symbole R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
a) Die bei dem Verfahren gemäß Variante a) verwendeten 3-Halogen-acylaminothOphene der Formel II enthalten vorzugsweise Chlor oder Brom im Acylrest. Für die Umsetzung mit den 3-Halogenacylaminothiophenen kommen z. B. folgende Amine der Formel III in Frage: Alkylamine, wie Methylamin, Äthylamin, n-Propylamin, Isopropylamm, n-Butylamin Isobutylen, sek.Butylamin; tert.Butylamin; Dialkylamine, wie Diäthylamin und Di-n-butylamin, ferner Alkylenimine, wie Piperidin, oder Pyrrolidin. Die Umsetzung der Halogenacylaminothiophene mit ao den Aminen kann sowohl in Gegenwart als auch in Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt werden. Als Lösungsmittel kommen in Betracht: Äther, Dioxan. Alkohole, wie z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan *5 und Methylcyclohexan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, und chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatür des jeweiligen Lösungsmittels; bei der Umsetzung kann gegebenenfalls auch Druck angewendet werden. Um die bei der Umsetzung entstehende Säure zu neutralisieren, arbeitet man vorzugsweise mit einem Überschuß des eingesetzten Amins und verwendet mindestens 2 Teile Amin auf 1 Teil 3-Halogenacylaminothiophen. Die Reaktionsdauer beträgt je nach Reaktionstemperatur etwa 4 bis 12 Stunden. Zur Reinigung wird das als Nebenprodukt gebildete Aminohydrohalogenid mit Wasser herausgelöst, Lösungsmittel und überschüssiges Amin abdestilliert und das zurückbleibende Verfahrensprodukt destilliert oder durch Lösen in Mineralsäure und Ausfällen mit verdünnter Natronlauge gereinigt.
Zur Darstellung der als Ausgangsstoffe verwendeten Halogenacylaminothiophene verfährt man in an sich bekannter Weise. Beispielsweise setzt man Aminothiophene bzw. Aminothiophencarbonsäureester mit Halogenacylhalogeniden um und verseift gegebenenfalls die erhaltenen Produkte. Die Aminothiophene und Aminothiophencarbonsäureester erhält man ebenfalls in an sich bekannter Weise, letztere beispielsweise nach dem Verfahren der DT-PS 10 55 007, 10 88 507 und 10 83 830, erstere durch Verseifung und Decarboxylierung der Aminothiophencarbonsäureester. Verwendet man als Ausgangsstoffe Aminothiophene, die in 4-Stellung ein Carbaloxyrest tragen, so kann man diese entsprechend der Methode von Cheney und Piening, »Journal of the American Chemical Society«, Bd. 67, S. 729, 731 (1945), aus den entsprechenden Thiophanon-(3)-carbonsäureestern und Hydroxylamin erhalten. An Stelle der Halogenacylaminothiophene kann man auch von Alkoxy-, Aralkoxy- oder Aryloxyacylaminothiophenen ausgehen. Beispielsweise verwendet man Methoxy, Ätlioxy, Benzyloxy äs oder Phenoxy substituierte Acylaminothiophene. Mim erhält sie z. B. durch Umset/.iüig von Aminothiopheiien bzw. Aminothiophenaubcmsäureestern mit Alkoxy-, Aralkoxy- oder Aryloxycarbonsäuren und
7 8
Chlorameisensäureester nach der Methode der ge- mit verdünnter Salzsäure beim Stehen. Auf diese mischten Anhydride. Weise werden Verbindungen erhalten, in denen R1
b) Man erhält die Verfahrensprodukte auch gemäß Wasserstoff darstellt.
Variante b), indem man 3-Aminothiophene der For- f) Man kann (Jas Verfahren auch in der Weise mel IV mit einer Aminocarbonsäure der Formel V 5 durchführen, dall man Acylaminothiophene bzw. oder vorzugsweise einem reaktionsfähigen Derivat Acylaminothiophencarbonsäureester, die in der Acyleiner solchen Säure umsetzt. Als Aminocarbonsäuren kette eine Doppelbindung enthalten, mit einem entseien beispielsweise genannt: Methylaminoessigsäure, sprechend substituierten primären oder sekundären Äthylaminoessigsäure, n-Propylaminoessigsäure, sek.- Amin umsetzt. Als Acylreste, die Doppelbindungen Butylaminoessigsäure, Cyclohexylaminoessigsäure, Di- i° enthalten, kommen z. B. in Frage: Acrylsäure-, Methäthylaminoessigsäure und Piperidylaminoessigsäure. acrylsäure-, Tiglinsäure-, Crotonsäure- oder Isocroton-An Stelle der genannten Aminoessigsäuren lassen sich säurereste.
auch die entsprechend substituierten «- und /5-Amino- Die Umsetzung; mit den Aminen kann sowohl bei propionsäuren, die verschiedenen isomeren Amino- Raumtemperatur als auch bei höherer Temperatur mit buttersäuren und Aminovaleriansäuren verwenden. 15 oder ohne Anwendung von Druck und/oder Lösungs-Ais reaktionsfähige Derivate der Aminocarbonsäuren mitteln erfolgen. Dabei wird meist mit einem Überkommen z. B. Säurechloride, Säureester, Säureamide, schuß des Amins gearbeitet, vorzugsweise verwendet Säureazide und Säureanhydride in Betracht. An Stelle man etwa 3 Mol pro Mol Acylderivat an. Die Herder 3-Aminothiophene kann man auch deren Salze, stellung der Ausgangsstoffe der Formel IX erfolgt z. B. Alkali- oder Erdalkalisalze, oder Grignard- ao beispielsweise durch Umsetzung der ungesättigten verbindungen (Halogen-Magnesiumverbindungen) ver- Säurechloride mit Aminothiophen bzw. Aminothiowenden. Die Umsetzung wird zweckmäßig in inerten phencarbonsäureestern. Nach dem Verfahren der Lösungsmitteln, beispielsweise in Äther, Benzol, To- Variante f) erhäh man jedoch keine »-Aminoacylluol oder Xylol, durchgeführt. aminothiophene.
c) Die Dehydrierung der Ausgangsstoffe der For- »5 g) Die Herstellung der Thiophen-isonitrile der Formeln VIa und VIb wird in an sich bekannter Weise mel X erfolgt nach an sich bekannten Methoden mit üblichen Dehydrierungsmitteln durchgeführt. Als (Neuere Methoden der präp. org. Chemie, Bd. IV, besonders gut geeignetes Dehydrierungsmittel hat sich S. 43 ff.) durch Umsetzung der entsprechenden For-Chloranil erwiesen; dabei wird als Lösungsmittel ein mylaminothiophene mit wasserabspaltendem Mittel, aromatischer Kohlenwasserstoff, wie z. B. Toluol, 30 Die Umsetzung mit Aldehyd und Amin zu den Ver-Xylol oder Mesitylen, verwendet und vorzugsweise 5 fahrenserzeugnissen wird bei Raumtemperatur in bis 15 Stunden zum Sieden erhitzt. Bei Verwendung wäßrigorganischem Medium durchgeführt; durch Zuvon Brom als Dehydrierungsmittel arbeitet man gäbe von Säure wird der pH-Wert auf etwa 5 bis 8 zweckmäßigerweise unter Kühlung, vorzugsweise bei eingestellt. Die Reaktionszeit liegt zwischen wenigen — 10 bis +1O0C. Als Lösungsmittel verwendet man 35 Minuten und lOOStundsn. Bei Anwendung primärer dabei bevorzugt halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Amine wird zweckmäßigerweise mit einem Überschuß z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlen- gearbeitet. Enthalten die nach den Methoden a) bis stoff. Eine Katalyse der Halogenwasserstoffspaltung d) dargestellten Verfahrensprodukte noch Carbalkoxymit basischen Agenzien ist nicht erforderlich. Die als gruppen in Rs-, R4- und/oder R5-Stellung, so kann Ausgangsstoffe verwendeten 3-(sub.Amino)-acylamino- 40 man diese gewimschtenfalls durch Verseifung und 2.5- bzw. -4,5-dihydrothiophene erhält man analog Decarboxylierung entfernen. Die Verseifung wird in den entsprechenden Thiophenen [vgl. Variante a)] an sich bekannter Weise mit Alkali- oder Erdalkaliunter Verwendung von entsprechend substituierten hydroxiden durchgeführt. Dabei kann sowohl bei Amino-dihydrothiophenen. Letztere lassen sich aus Raumtemperatur als auch bei erhöhter Temperatur entsprechend substituierten Thiophanonen durch Ein- 45 gearbeitet werden. Die Decarboxylierung erfolgt z. B. leiten von Ammoniakgas oder durch Erhitzen mit durch Erhitzen mit geeigneten organischen Basen, Ammoniumacetat darstellen. beispielsweise Chinolin oder Diäthylanilin in Gegen-
d) Die Alkylierung von Ausgangsstoffen der For- wart von Kupfcpulver, vorzugsweise kurz unterhalb mel VII erfolgt nach bekannten Methoden, z. B. mit des Siedepunktes der organischen Basen.
Aldehyden oder Ketonen, in Gegenwart von Reduk- 50 Die nach den Verfahren gemäß der vorliegenden tionsmitteln, wie z. B. Ameisensäure. Als Alkylierungs- Erfindung hergestellten Verbindungen sind in Form mittel lassen sich auch Mineralsäureester, wie z. B. ihrer Salze gut wasserlöslich. Für die Salzbildung Alkylhalogenide, Schwefelsäure- oder -phosphorsäure- kommen organische und anorganische Säuren, beiester verwenden. Arylsulfonsäureester eignen sich spielsweise Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Ziebenfalls. Die Ausgangsstoffe der Formel VII sind 55 troöensäure, Weinsäure, Acetursäure, Amidosulfonnach dem unter a) beschriebenen allgemeinen Verfah- säure, Oxyäthansulfonsäure, Phosphorsäure, Chlor ren zur Herstellung von Aminoacylaminothiophenen wasserstoff- und Bromwasserstoffsäure, in Betracht, zugänglich. Die Salze kristallisieren gut und sind sehr beständig.
e) In den Verbindungen der Formel VIII bedeutet Ihre wäßrigen Losungen sind gut haltbar, können ohne Re einen Esterrest, wie er in der Peptidchemie allge- 60 weiteres sterilisiert werden and rufen keine Gewebe mein zum Schutz von Aminogruppen verwendet wird. reizung hervor. Die Verbindungen stellen sowohl in Als Beispiele seien genannt: der Carbobenzoxy-, Mer- freier Form als auch in Form ihrer Salze wertvolle captocarbonyl-, Tosyl-, Trifluoracetyl-, tert-Butyloxy- Therapeutika mit interessanten pharmakologischen carbonyl- und -Nitrophenyl-sulfenykest. Die Abspal- Eigenschaften dat. Auf Grund ihrer Wirkungsstärke tung erfolgt ebenfalls nach den in der Peptidchemie 65 uüd ihrer geringen Toxizität sind sie vor allem als üblichen Methoden, beispielsweise mit Natrium in Lokalanästhetika geeignet
flüssigem Ammoniak oder mit Bromwasserstoff in Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über die Eisessig. In machen Fällen erfolgt die Spaltung bereits . Toxizität und die anästhetische Wirkung einiger Ver·
bindungen gemäß der Erfindung im Vergleich zu den bekannten Lokalanästhetika Butanilicain (Hostacain®) Nr. 6 und Lidocain (Xylocain®) Nr.
Die Tabelle enthält unter Spalte
2) die Toxizität in mg/kg Maus,
3) die relative Toxizität, bezogen aufHostacain = 1,
4) die Dauer der Infiltrationsanästhesie in Minuten, hervorgerufen durch eine 1 %ige Lösung,
5) die relative Wirkung der Infiltrationsanästhesie, bezogen auf Hostacain = 1,
6) die Leitung&anästhesie in Minuten, hervorgerufen durch eine 0,25 %ige Lösung,
7) die relative Wirkung der Leitungsanästhesie, bezogen auf Hostacain = 1,
8) RA = relative Infiltrationsanästhesie, Quotient aus den Werten der Spalten 5 und 3,
9) RL = relative Leitungsanästhesie, Quotient aus den Werten der Spalten 7 und 3,
10) MAI = mittlerer anästhetischer Index, das arithmetische Mittel aus RA und RL.
Die nachstehende Tabelle enthält die folgenden Verbindungen:
1) S-n-Propylamino-Ä-propionylamino^-carbomethoxy-4-methylthiophen-hydrochlorid,
2) S-n-ButylaminoacetylaminG^-methylthiophenhydrochlorid,
3) S-Diäthylamino-ß-propionylamino^-carbomethoxy-4-methvlthiophen-hydrochlorid,
4) S-n-Butylamino-zJ-propionylamino^-carbomethoxy-4-methylthiophen-hydrochlorid,
5) S-n-Butylaminoacetylamino-S-carbomethoxy-2,4-dimethylthiophen-hydrochlorid,
6) Butanilicain,
7) Lidocain,
8) S-n-Propylamino-öi-propionylamino^-carbo-
butoxy-4-methylthiophen-hydrochlorid, 9) 3-Pyrrolidino-acetylamino-2-carbomethoxy-4-methylthiophen-hydrochlorid,
10) S-Diäthylamino-acetylamino^-carbomethoxy-2-methylthiophen-hydrochlorid,
11) S-n-Propylamino-acetylamino^-methylthiophenhydrochlorid,
12) S-Diäthylamino-acetylamino^-methylthiophenhydrochlorid,
13) j-n-Butylamino-acetylamino^-dimethylthiophen-hydrochlorid,
14) S-Allylamino-a-propionylamino^-carbomethoxy-4-methylthiophen-hydrochlorid,
15) S-n-Propylamino-a-propionylamino^-carboao methoxythiophen-hydrochlorid,
16) S-n-Propylamino-a-propionylamino^-carbomethoxythiophen-hydrochlorid,
17) S-n-Propylamino-a-propionylamino^.S-dimethylthiophen-hydrochlorid,
18) S-n-Propylamino-a-propionylamino-S-methyl-2-carbomethoxythiophen-hydrochlorid.
Aus der Gegenüberstellung der Einzel- und Relativwerte, bezogen auf die Toxizität, läßt sich die therapeutische Überlegenheit der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen gegenüber bekannten Lokalanästhetika entnehmen.
Verbindungs-Nr.
Toxizität
DL10 i. v.
3 4 5
Relative Infiltrations- Relative Leitungs-Toxizität anästhesie Wirkung anästhesie
Relative
Wirkung
8 RA
9 RL
10 MAI
37
40
50,5
45
80
33,1
28,6
12,7
58
45
44
61
43.5
38,9
45,3
57,2
54,3
91,0
0,9
0,8
0,7
0,7
0,4
1,0
1,2
2.6
0,6
0,7
0,8
0.5
0,8
0,85
0,7
0,6
0,6
0,4
34,9 45,0 39,0 43,0 21,3 37,7 38,3 31,7 26,4 35,8 34,4 44,6 20,1 41,1 25,8 7,4 20,7 13,8
0,9
1,2
1,0
1,1
0,6
1,0
1,0
0,85
0.7
1,0
0,9
1,2
0,5
1,1 0,7 0,2 0,5 0,4
27,0 38,5 36,0 46,0 21,9 23,0 24,2 115,8
18,7 25,7 22,9
20,8 13,8 18,6 18,2
1,2 1,0
1.7 1,5
1,6 1,4
2,0 1,6
0,95 1,5
1,0 1,0
1,1 0,8
5,0 0,3
— 1,2
— 1,4
0,8 1,1
1,1 2,4
1,0 0.6
— 1,3
0,9 1,0
0,7 0,3
0,8 0,8
0,8 1,0
1,3 2,1 2,3 2,9 2,3 1,0 1,1 1,9
1,0 2,2 1,2
1,3 1,2 1,3 2,0
1,2 1,8 1,9 2,3 1,9 1,0 1,0 1,1
1,05
2,3
0,9
1,15 0,8 1,1 1,5
Beispiel 1
S-n-butyl-ammo-acetylamino^-carbomethoxy-4-methylthiophen
24,7 g 3-CMoracetylammo-2-<arboinethoxy-4-inethylthiophen (hergestellt aus 3-Amino-2-carbomethoxy-4-methylthiophen [F. 84 bis 85° C] und Chloracetylchlorid; F. 118°C [aus Methanol]) werden in ml Toluol gelöst; dann gibt man 22 g n-Butylamin hinzu und erhitzt 6 bis 7 Stunden zum Sieden. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser das gebildete Butylaminhydrochlorid herausgewaschen, die Toluolphase mit Natriumsulfat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel und überschüssiges Butylamin abdestilliert Der ölige Rückstand wird in Äther aufgenommen. 6s Durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas oder durch methanolische Salzsäure erhält man das 3-n-Butylamino - acerylamino ^-caÄomethoxy-^methylthiophenhydrochlorid; Ausbeute 92%. Zur Reinigung wird die
11 12
Substanz aus Wasser umkristallisiert, sie schmilzt bei mit Chloracetylchlorid erhält, werden mit 300 ml
154 bis 156° C. Benzol und 23 ml n-Butylamin 7 Stunden zum Sieden
In analoger Weise erhält man unter Verwendung erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser das
entsprechender Amine gebildete Butylaminhydrochlorid herausgewaschen,
das S-Diäthylaminoacetylamino^-carbomethoxy- 5 die Benzolphasen mit Natriumsulfat getrocknet und
4-methylthiophen-hydrochlorid, F. 157 bis 158° C; anschließend das Lösungsmittel und überschüssiges
das S-Piperidino-acelylamino^-carbomethoxy^-me- Butylamin abdestilliert. Der ölige Rückstand, der zum
thylthiophen vom F. 110 bis Hl0C (Hydrochlorid: Teil kristallisiert, wird in Äther aufgenommen und
F. 188° C); durch Einleiten von Chlorwasserstoff gas oder mittels
das 3-Pyrrolidino-acetylamino^-carbomethoxy- io methanolischer Salzsäure das Hydrochlorid des 3-n-
4-methylthiophen-hydrochlorid, F. 182 bis 183°C; Butylamino-acetylaminothiophensausgefällt.Ausbeute
das S-Isopropylamino-acetylamino^-carbomethoxy- 19 g. Das Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristal-
4-methyltb.iophen-hydrochlorid, F. 98 bis 99° C, lisieren aus i-Propanol bei 219 bis 220° C.
aus S-Chloracetylamino^-carbomethoxy^-methyl- In analoger Weise erhält man unter Verwendung
thiophen F. 137 bis 138°C; 15 entsprechender Amine
das 3-n-Butylamino-acetylamino-4-carbomethoxy- aus 3-Chloracetylamino-4-methylthiophen (F. 95
2-methylthiophen-hydrochlorid, das beim Umkristal- bis 960C), das man durch Decaiboxylierung des
lisieren aus Wasser und 1 Mol Kristallwasser kristalli- S-Amino-i-carboxy-^-methyl-thiophens (F. 1230C) und
siert; F. 142 bis 143° C; anschließende Umsetzung des dabei erhaltenen 3-Ami-
das S-Diäthylaminoacetylamino^-carbomethoxy- 20 no-4-methylthiophens (Kp. 45°C/0,05 mm) mit Chlor-
2-methylthiophen-hydrochlorid, F. 163 bis 164°C, acetylchlorid erhält,
aus 3-Chloracetylamino-5-carbomethoxy-2,4-dime- das S-n-Butylaminoacetylamino^-methylthiophen,
thylthiophen, F. 142 bis 143°C; Kp. 145 bis 15O°C/O,O5mm (F. des Hydrochlorids:
das S-n-Butylamino-acetylamino-S-carbomethoxy- 219 bis 22O0C);
2,4-dimethylthiophen-hydrochlorid, F. 2340C (Zers.); 25 das S-n-Propylaminoacetylamino^-methylthiophen,
das S-Diäthylaminoacetylamino-S-carbomethoxy- Kp. 144°C/0,15 mm (F. des Hydrochlorids 218 bis
2,4-dimethylthiophen-hydrochlorid, F. 112 bis 1140C, 219° C);
aus 3-<x-Chlorpropionylamino-2-carbomethoxy- das 3-Diäthylaminoacetylamino-4-methylthiophen,
4-methylthiophen, F. 99 bis 1010C; F. 52 bis 55°C (F. des Hydrochlorids: 118 bis 12O0C);
das S-n-Propylamino-a-propionylamino^-carbo- 30 das S-Cyclohexylaminoacetylamino^-methylthio-
methoxy-4-methyl-thiophen-hydrochlorid, F. 177 bis phen-hydrochlorid, F. 2500C (Zers.);
178°C (Kp. der Base: 162 bis 167°C/0,3 mm); aus S-Chloracetylamino-^-dimethylthiophen (F.
das S-n-Butylamino-a-propionylamino-i-carbo- 120 bis 122°C), das man bei der Umsetzung des durch
methoxy-^methylthiophen-hydrochlorid, F. 178 bis Verseifung und Decarboxylierung aus dem 3-Amino-
1800C; 35 5-carbome&oxy-2,4-dimetoylthiophen (F. 82 bis 84° C)
das 3-Diäthylamino-a-propionylamino-2-carbo- entstandenen 3-Amino-2,4-dimethylthiophens mit
methoxy-4-methylthiophen-hydrochlorid, F. 178 bis Chloracetylchlorid erhält,
1800C; das 3 -n-Buty lamino-acetylamino-^^-dimethylthio-
das S-Pyrrolidino-ft-propionylamino-^-carbometh- phen-hydrochlorid, F. 230 bis 223° C;
oxy-4-methyllhiophenchlorid vom Schmelzpunkt 190 40 das S-Diäthylaminoacetylamino-i^dimethylthio-
bis 195° C, phen-hydrochlorid, F. 174 bis 176° C;
aus 3-/?-Chlorpropionylamino-2-carbomethoxy- aus 3-«-Chlorpropionylamino-4-methylthiophen (F.
4-methylthiophen, F. 108 bis 1100C; 74 bis 750C), das aus 3-Amino-4-methylthiophen (Kp.
das 3-n-Butylamino-/3-propionylamino-2-carbo- 45°C/0,05mm) und «-Chlorpropionylchlorid darge-
methoxy-^methylthiophen-hydrochloridvornSchmelz- 45 stellt werden kann,
punkt 174 bis 175° C; das S-n-Propylamino-a-prcpionylamino-^methyl-
das S-n-Propylammo-ß-propionylamino^-carbo- thiophen, Kp. 140 bis 144°C/0,l mm (F. des Hydro-
methoxy-4-methylthiophen-hydrochlorid, F. 200 bis Chlorids 218 bis 219° C);
202cC; das S-n-Butylamino-a-propionylamino^-methyl-
das S-Diathylamiao-zS-propionylammo^-carbo- 50 thiophen, F. 660C (F. des Hydrochlorids: 130 bis
methoxy-4-methylÜiiopb.en-hydroclilorid, F. 101 bis 134° C);
102° C; aus S-^-Chlorpropionylamino-^methylthiophen (F.
das 3-Pyrrou'dino-/J-propionyiamino-2-carbo- 108 bis 109°C), erhalten aus S-Amino-^methylthio-
methoxy-4-methylthiophen-hydrochlorid, F. 138 bis phen und ^-Chlorpropionylchlorid,
139° C, 55 das S-n-Butylamino-^-propionylamino^methyl-
aus S-Chloracetylamino^-carbäthoxy^methylthio- thiophen-hydrochlorid, F. 170 bis 171°C;
phen, F. 103 bis 1040C; das 3-n-Propylamino-^-propionylamino-4-methyl·
das 3-n-Butylaminoacetylamino-2-carbäthoxy-4- thiophen-hydrochlorid, F. 159,5 bis 160,50C;
methylthiophen-hydrochlorid, F. 130 bis 1340C; das 3-PyrroHdylamino-/S-propionylamino-4-methyl
das S-Diäthylamino-acetylamino-l-carbäthoxy- 60 thiophen-hydrochlorid, F. 169 bis 1700C.
4-methylthiophen vom Kp.o,os 160 bis 1620C (Hydrochlorid: F. 130 bis 132° C);
_ . . , _ Beispiel 3
Beispiel 2
„_,„,_, ,.,., , ,, S-Diäthylaminoacetylamino^-carbomethoxy-
17,6 g 3-Chloracetylammothiophen, das man durch 65 ' 4-methylthiophen
Decarboxylierung des 3-Amino-2-carboxythiophens
und anschließende Umsetzung des dabei erhaltenen 9 g 3-Amino-2-carbomethoxy-4-methylthiophei
3-Aminothiophens vom Siedepunkt 50°C/0,06mm (F- 84 bis 850C) werden portionsweise unter Rührei
13 14
und Kühlen mit Eiswasser in eine Suspension von zwischen Wasser und Äther. Die wäßrige Phase wird 15 g Diäthylaminoessigsäurechlorid in 100 ml Aceton mit Natriumcarbonatlösung alkalisch gsmicht und eingetragen und anschließend 30 Minuten zum Sieden mehrmals mit Äther ausgeschüttelt. Nach dem Trockerhitzt. Nach dem Erkalten wird das 3-Diäthylamino- nen mit Natriumsulfat wird der Äther abgjzogsn und acetylamino^-carbomethoxy^-methylthiophen-hydro- 5 der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhilt 42 g chlorid abgesaugt. Zur Reinigung löst man das Hydro- Diäthylamino-acetylamino-4-m2thylthiophen vom Siechlorid in Wasser, schüttelt mit Äther aus und fällt depunkt 161 bis 165°C/O,1 mm. Hydrochlorid: F. 157 mit Kaliumcarbonatlösung die Base aus. Man nimmt bis 1580C.
dann die Base in Äther auf, trocknet mit Natriumsulfat und destilliert nach Verjagen des Äthers den io
Rückstand im Hochvakuum. Man erhält so 6 g 3-Di- Beispiel 6
äthylaminoacetylamino-Z-carbo^thoxy^-methylthio- 3-Diäthylamino-/?-butyrylamino-4-methylthiophen
phen vom Kp. 161 bis 165°C/0,l mm. Das Hydro- r j ι j v
chlorid schilzt aus Isopropanol/Diisopropyläther um- 10,5 g 3-Crotonylamino-4-mithylthiophen (F. 99
kristallisiert bei 157 bis 158°C. 15 bis 1000C), das aus 3-Amino-4-m?thylthiophen und
Crotonsäurechlorid erhalten wurde, werden in 34 ml Diäthylamin gelöst und 20 Stunden im Autoklav auf 140 bis 15O0C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das
Beispiel 4 überflüssige Diäthylamin abdestilliert, der Rückstand
ao in Äther gelöst und mit 2n-Salzsäure ausgeschüttelt.
S-Diäthylaminoacetylamino^-carbomethoxy- Nach dem Abtrennen der Ätherschicht fällt man aus
4-methylthiophen der wäßrigen Schicht die Base mit Natriurncarbonat-
lösung aus, nimmt sie in Äther auf und trocknet die
14,3 g S-Diäthylaminoacetylamino^-carbomethoxy- ätherische Lösung mit Natriumsulfat. Durch Zugabe 4-methyl-4,5-dihydrothiophen (Kp. 156 bis 161° C/ »5 von ätherischer Salzsäure fällt man das Hydrochlorid 0,05 Torr) werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst des3-Diäthyl-amino-/3-butyrylamino-4-methylthiophens und unter Rühren bei —5 bis —100C tropfenweise aus, das aus Äthanol/Äther umkristallisiert bei 164 bis mit einer Lösung von 8 g Brom in 25 ml Methylen- 1650C schmilzt. Ausbeute: 5 g.
chlorid versetzt. Man läßt dann bei derselben Temperatur noch 1 Stunde nachrühren, entfernt über- 30
schüssiges Brom und gebildeten Bromwasserstoff,
indem man Luft durch die Lösung saugt, und verjagt ,
das Methylenchlorid anschließend im Wasserstrahl- Beispiel 7
vakuum. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und 3-n-Butylamino-acetylamino-4-methylthiophen
die wäßrige Lösung mit Äther ausgeschüttelt. Nach 35
Abtrennen des Äthers fällt man aus der bromwasser- 9,5 g N-Benzyloxycarbonyl-n-butylaminoessigsäure
stoffsauren Lösung die Base mit Natriumcarbonat- und 5 ml Triäthylamin werden in 50 ml Tetrahydrolösung aus, nimmt sie in Äther auf und trocknet die furan gelöst, bei —5°C tropfenweise unter Rühren ätherische Lösung mit Natriumsulfat. Nach Abdestil- mit 3,4 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt und lieren des Äthers wird der Rückstand im Hochvakuum 4° 15 Minuten bei dieser Temperatur nachgerührt. Dann bei 161 bis 165°C und 0,1 mm destilliert. Man erhält wird eine ebenfalls auf -50C abgekühlte Lösung von 7,7 g S-Diäthylaminoacetylamino^-carbomethoxy- 4 g 3-Amino-4-methylthiophen in 20 ml Tetrahydro-4-methylthiophen (Schmelzpunkt des Hydrochloride furan zugegeben und 2 Stunden gerührt. Während 157 bis 158°C). dieser Zeit läßt man das Gemisch sich langsam auf
Den Ausgangsstoff erhält man durch Umsetzung 45 Zimmertemperatur erwärmen. Dann wird Wasser von j-Chloracetylamino^-carbomethoxy^-methyl- zugegeben, um das Triätbylaminhydrochlorid heraus-4,5-dihydrothiophen (F. 84 bis 85°C; hergestellt durch zulösen, die wäßrige Phase nochmals mit Äther ausge-Umsetzung von 2-Carbomethoxy-4-methyl-thiopha- schüttelt und die vereinigten organischen Lösungen non-(3), Kp. 75°C/O,O5 Torr, und Chloracetylchlorid) mit Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Ab- und Diäthylamin. 5° destillieren des Lösungsmittels verbleibende Rück
stand wird mit 40 ml einer Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig (etwa 37%) 1 Stunde stehengelassen. Dabei fällt das Hydrobromid des 3-n-Butylamino-
Beispiel 5 acetyJamino-4-methylthiophens aus, das abgesaugt and
55 mit Äther gewaschen wird. Ausbeute: 7 g. F. 200 bis
S-Diäthylamino-acetylamino^-carbomethoxy- 2020C. Es wird unter Rühren in Natriumcarbonat-
4-methylthiophen lösung eingetragen und die freigesetzte Base in Äther
aufgenommen. Nach dem Tfocknsn der ätherischen
36 g 3-Isocyan-2-<arbomethoxy-4-methylthiophen Lösung wird mit ätherischer Salzsäure das Hydro-(F. 107 bis 1080C), das man aus 3-FormyIamino- 60 chlorid des 3-n-Butykmino-acetylamino^metliyltbJo-2-carbomethoxy-4-methyltbiophen (F. 130 bis 131°C) phens ausgefällt, F. 219 bis 2200C.
nach bekannten Methoden erhält (s. Neue Methoden
der präparativen organischen Chemie, Bd. IV, S. 43)f In analoger Weise erhält man:
25,8 ml Diäthylamin, 25 ml 30%ige Formaldehydlösung, 100 ml Aceton und 50 ml Wasser werden 65 aus N-Benzyloxycarbonyl-n-butylamraoessigsäure zusammengegeben und unter Kühlung mit 25 ml kon- uni 3-Aimno-5<^bomethoxy-2,4-dhnethylthiophen zentrierter Salzsäure versetzt. Man läßt 60 Stunden das S-n-Butylamino-acetylamino-S-carbomethoxy-
bei Raumtemperatur stehen und verteilt anschließend 2,4-dimethylthiophen-faydrochlorid, F. 234° C (Zers.).
Beispiele 8a bis 8g
Nach Verfahren a) werden weiterhin hergestellt:
a) S-Allylamino-a-propionylamino-l-carbomethoxy-4-methylthiophen-hydrochlorid, F. 170bis 171°C;
b) 3-Μθφ^1ώο-/^ρΓορϊο^ΐ3πΰηο-2-ι^Γΐ>οΐηεΛοχ}'-4-methylthiophen-hydrochlorid, F. 152 bis 153°C;
c) S-Diäthylamino-acetylamino-thiophenhydrochlo rid, F. 93 bis 95°C (Siedepunkt der Base 145°C bei 0,3 mm Hg);
d) 3-Piperidino-a(^lamino-2-carbomethoxy-4-methylthiophen-hydrochlorid, F. 198°C;
e) 3-Bis-(2-hydroxyäthyl)-amino-acetylamino-4-methylthiophen-hydrochlorid, F. 204 bis 2050C;
T) 3-(Piperidin-/i proFionylamino)-2-carbomethoxy-4-methyItfaiophen-hydrochIorid, F. 195 bis 196°C;
g) 3-[a-(n-Penrylamino)-a-propionylamino]-
^methyl^-carbomethoxy-thiophenhydrochlorid, F. 175 bis 176° C.
Beispiel 9
Verfahren d)
S-Diäthylamino-acetylamino-^methyUhiophen
1,7 g 3-AnünoacetylaTnino-4-methylthiophen (F. 73 bis 74°C) werden mit 3,9 g Diäthylsulfat and 3,4 g
ίο Natriumhydrogencarbonat in 50 ml Tolnol 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 2n-Salzsäure ausgeschüttelt. Die salzsaure Phase wird nochmals mit Methylenchlorid extrahiert, mit Aktivkohle filtriert und mit 2n-Natronlauge alkalisch gemacht. Das ausfallende 3-Diäthylamino-acetylamino-4-methylthiophen wird abgesaugt, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet (F. 53°C). Mit ätherischer Salzsäure erhält man daraus das Hydrochlorid, das bei 118 bis 1200C schmilzt

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Substituierte 3-Aminoacylaminothiophene der allgemeinen Formel
R1
R3 NH-C—A —N
(D
10
S R5
jn der R1 Wasserstoff, einen geradkettigen oder Verzweigten C1-Ce-Alkykest, Ra einen geradkettigen oder verzweigten C1-Ce-Alkylrest, einen C6-Ce-Cycloalkylrest oder einen C2-C4-Alkenyl- ao test, wobei R1 und R* gemeinsam mit dem N-Atom •tuch einen Pyrrolidino-, Morpholino- oder Piperiidino-Rest bedeuten können, R3 Wasserstoff, einen C1- C4-AIkViTeSt, die Carbomethoxy- oder Carbo-Üthoxygruppe, R* Wasserstoff, einen C1-C4-AIlCyI- as rest oder die Carbomethoxygruppe, R5 Wasserstoff, einen C1-C4-AUCyIrCSt oder eine niedere Carbalkoxygruppe und A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Amino-acylaminothiophenen der allgemeinen Formel
R1
35
NH-C—A—N
(D
R2
45
R4 S R5
dadurch gekennzeichnet, daß man
a) 3-Halogenacylaminothiophene der allgemeinen Formel
R3 NH-C —A —X
O (II)
R4 S R5
in der X Halogen, z. B. Chlor, Brom oder Jod, oder eine Alkoxy-, Aralkoxy- bzw. Aryloxygruppe bedeutet, mit einem primären oder sekundären Amin der allgemeinen Formel
55
60
R1
HN
(III)
umsetzt: oder
b) 3-Aminothiophene der allgemeinen Formel
(IV)
R4 S R5
bzw. deren Salze oder Grignardverbindungen mit einer Aminocarbonsäure der Formel
HOOC—A — N
R2
bzw. einem reaktionsfähigen Derivat derselbe! acyliert,
c) 3-Amino-4,5- bzw. -2,5-dihydrothiophene dei Formel
R3 NH-C—A —N (VIa)
O R2
R4 SR'
oder
R3 NH-C—A —N
R1
(VIb)
R2
R4 S R5
dehydriert oder
d) 3-Aminoacylaminothiophene der Formel
NH-C-A-NH2
(VII)
R4 S R5
in an sich bekannter Weise alkyliert oder
e) Verbindungen der Formel
R2 R3 NH-C—A —N (VIII)
O R6
R4 S Rs
in der R' eine Estergruppe darstellt, versei oder
f) an ungesättigte Acylaminothiophene der Form
R1 NH-C —A' —H
/\ X R4 S R5
(IX)
in der A' einen geraden oder verzweigten C2-C4-Alkenylrest bedeutet, Amine der allgemeinen" Formel
zur Herstellung von substituierten 3-Amino-acylaminothiophenen der allgemeinen Formel
R1
HN
anlagert oder
g) Thiophen-isonitrile der allgemeinen Formel
R3 NC
2i
IO R'
DE1967F0052885 1967-07-07 1967-07-07 3-aminoacylaminothiophene und verfahren zu ihrer herstellung Granted DE1643325B2 (de)

Priority Applications (45)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1967F0052885 DE1643325B2 (de) 1967-07-07 1967-07-07 3-aminoacylaminothiophene und verfahren zu ihrer herstellung
YU155668A YU33871B (en) 1967-07-07 1968-07-02 Process for preparing novel, substituted 3-aminoacyl-amino-thiophenes
CH1196970A CH506546A (de) 1967-07-07 1968-07-04 Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Aminoacylaminothiophenen
CH1001468A CH504451A (de) 1967-07-07 1968-07-04 Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Aminoacylaminothiophenen
CH1196470A CH498850A (de) 1967-07-07 1968-07-04 Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Aminoacylamino-thiophenen
CH1196670A CH507971A (de) 1967-07-07 1968-07-04 Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Aminoacylaminothiophenen
CH1196870A CH498852A (de) 1967-07-07 1968-07-04 Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Aminoacylamino-thiophenen
CH1196570A CH498851A (de) 1967-07-07 1968-07-04 Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Aminoacylamino-thiophenen
CH1196770A CH505128A (de) 1967-07-07 1968-07-04 Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Aminoacylaminothiophenen
AT616069A AT284833B (de) 1967-07-07 1968-07-05 Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 3-Aminoacylamino-thiophenen und ihren Salzen
CS527668A CS150585B2 (de) 1967-07-07 1968-07-05
CS527968A CS150588B2 (de) 1967-07-07 1968-07-05
AT06161/69A AT282615B (de) 1967-07-07 1968-07-05 Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 3-aminoacylamino-thiphenen und ihren salzen
FI194668A FI50879C (fi) 1967-07-07 1968-07-05 Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien substituoitujen 3-aminoasyyliam ino-tiofeenien valmistamiseksi.
CS527868A CS150587B2 (de) 1967-07-07 1968-07-05
AT615869A AT282613B (de) 1967-07-07 1968-07-05 Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 3-Aminoacylamino-thiophenen und ihren Salzen
AT615969A AT282614B (de) 1967-07-07 1968-07-05 Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 3-Aminoacylaminothiophenen und ihren Salzen
AT615669A AT281810B (de) 1967-07-07 1968-07-05 Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 3-Aminoacylamino-thiophenen und ihren Salzen
CS528071A CS150589B2 (de) 1967-07-07 1968-07-05
CS527768A CS150586B2 (de) 1967-07-07 1968-07-05
AT615769A AT282612B (de) 1967-07-07 1968-07-05 Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 3-Aminoacylamino-thiophenen und ihren Salzen
DK330768A DK120029B (da) 1967-07-07 1968-07-05 Analogifremgangsmåde til fremstilling af substituerede 3-aminoacylaminothiophener eller salte deraf.
NL6809539A NL156405B (nl) 1967-07-07 1968-07-05 Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met lokaal-anesthetische werking, aldus verkregen gevormde geneesmiddelen, alsmede werkwijze voor het bereiden van daarvoor geschikte actieve verbindingen.
CS527568A CS150584B2 (de) 1967-07-07 1968-07-05
CS498368A CS150583B2 (de) 1967-07-07 1968-07-05
AT648968A AT281809B (de) 1967-07-07 1968-07-05 Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 3-Aminoacacylamino-thiophenen und ihren Salzen
ES355858A ES355858A1 (es) 1967-07-07 1968-07-06 Procedimiento para la preparacion de 3 - amino acilamino- tiofenos sustituidos.
NO271568A NO122432B (de) 1967-07-07 1968-07-08
FR1584764D FR1584764A (de) 1967-07-07 1968-07-08
BE717788D BE717788A (de) 1967-07-07 1968-07-08
SE937268A SE352639B (de) 1967-07-07 1968-07-08
GB3243868A GB1234833A (en) 1967-07-07 1968-07-08 3-aminoacylamino-thiophens and process for preparing them
FR168764A FR8214M (de) 1967-07-07 1968-10-04
YU256473A YU33964B (en) 1967-07-07 1973-09-27 Process for preparing novel 3-amino-acylamino thiophenes
YU256373A YU34043B (en) 1967-07-07 1973-09-27 Process for preparing novel 3-amino-acylamino-thiophens
YU256573A YU33965B (en) 1967-07-07 1973-09-27 Process for preparing novel 3-amino-acylamino thiophenes
YU256273A YU33963B (en) 1967-07-07 1973-09-27 Process for preparing novel 3-amino-acylamino thiophenes
YU256073A YU33961B (en) 1967-07-07 1973-09-27 Process for preparing novel 3-amino-acylamino thiophenes
YU256173A YU33962B (en) 1967-07-07 1973-09-27 Process for preparing novel 3-amino-acylamino thiophenes
IN1731/CAL/75A IN141964B (de) 1967-07-07 1975-09-10
IN1729/CAL/75A IN141962B (de) 1967-07-07 1975-09-10
IN1730/CAL/75A IN141963B (de) 1967-07-07 1975-09-10
IN1733/CAL/1975A IN141966B (de) 1967-07-07 1975-09-10
IN1732/CAL/1975A IN141965B (de) 1967-07-07 1975-09-10
IN1728/CAL/1975A IN141961B (de) 1967-07-07 1975-09-10

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1967F0052885 DE1643325B2 (de) 1967-07-07 1967-07-07 3-aminoacylaminothiophene und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE1643325A1 DE1643325A1 (de) 1971-03-25
DE1643325B2 true DE1643325B2 (de) 1976-05-06

Family

ID=7105818

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1967F0052885 Granted DE1643325B2 (de) 1967-07-07 1967-07-07 3-aminoacylaminothiophene und verfahren zu ihrer herstellung

Country Status (14)

Country Link
AT (7) AT281810B (de)
BE (1) BE717788A (de)
CH (1) CH504451A (de)
CS (7) CS150584B2 (de)
DE (1) DE1643325B2 (de)
DK (1) DK120029B (de)
ES (1) ES355858A1 (de)
FI (1) FI50879C (de)
FR (2) FR1584764A (de)
GB (1) GB1234833A (de)
NL (1) NL156405B (de)
NO (1) NO122432B (de)
SE (1) SE352639B (de)
YU (7) YU33871B (de)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5166346A (en) * 1987-12-11 1992-11-24 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the preparation of thiophene derivatives and also new dihydrothiophene 1-oxides
CA62573S (en) 1989-02-20 1989-02-28 Raymond Rodenburgh Double unit for retaining wall
DE4244069A1 (de) * 1992-12-24 1994-06-30 Hoechst Ag Cephalosporinsalze und Verfahren zu deren Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
YU33871B (en) 1978-06-30
YU256573A (en) 1978-02-28
NO122432B (de) 1971-06-28
YU155668A (en) 1977-12-31
YU256373A (en) 1978-05-15
YU34043B (en) 1978-10-31
YU256273A (en) 1978-02-28
YU256473A (en) 1978-02-28
CS150584B2 (de) 1973-09-04
YU33964B (en) 1978-09-08
YU256173A (en) 1978-02-28
AT282614B (de) 1970-07-10
FR8214M (de) 1970-09-21
CS150589B2 (de) 1973-09-04
CS150588B2 (de) 1973-09-04
AT281809B (de) 1970-06-10
FR1584764A (de) 1970-01-02
SE352639B (de) 1973-01-08
CS150586B2 (de) 1973-09-04
NL156405B (nl) 1978-04-17
YU33961B (en) 1978-09-08
AT282615B (de) 1970-07-10
FI50879C (fi) 1976-08-10
ES355858A1 (es) 1970-04-01
BE717788A (de) 1969-01-08
CH504451A (de) 1971-03-15
YU33965B (en) 1978-09-08
DK120029B (da) 1971-03-29
GB1234833A (en) 1971-06-09
AT284833B (de) 1970-09-25
CS150587B2 (de) 1973-09-04
YU256073A (en) 1978-02-28
YU33962B (en) 1978-09-08
NL6809539A (de) 1969-01-09
DE1643325A1 (de) 1971-03-25
CS150583B2 (de) 1973-09-04
CS150585B2 (de) 1973-09-04
YU33963B (en) 1978-09-08
AT281810B (de) 1970-06-10
FI50879B (de) 1976-04-30
AT282612B (de) 1970-07-10
AT282613B (de) 1970-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2537070C2 (de)
DE2426149B2 (de) 7-Fluor-substituierte Phenothiazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
AT200578B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen N-Aminoalkylderivaten von Azepinen
DE2514673C2 (de) Benzo[b]bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10a)diene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende anorektische Mittel
DE1643325B2 (de) 3-aminoacylaminothiophene und verfahren zu ihrer herstellung
EP0389425B1 (de) Neue Benzothiopyranylamine
DE1643325C3 (de) 3-Aminoacylaminothiophene und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3300522C2 (de)
CH630902A5 (en) Process for preparing novel derivatives of 1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo(f)isoquinoline.
DE2653251A1 (de) Azabicyclo eckige klammer auf 3.1.o eckige klammer zu hexan-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE1035150B (de) Verfahren zur Herstellung von N-monosubstituierten ª‡-(tert.-Aminoalkyl)-ª‡-phenyl-acetamiden
DE1038047B (de) Verfahren zur Herstellung von N-aminoalkylierten Iminodibenzylen und deren Salzen
DE2202486A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Ketonen des 10,11-Dihydro-dibenzo [b,f] azepins
DE2745280A1 (de) Tricyclische verbindungen
CH473821A (de) Verfahren zur Herstellung von Iminodibenzyl-Derivaten
AT273985B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen azabicycloaliphatischen Verbindungen und ihren Salzen
AT320147B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Penicillinen und Cephalosporinen
AT243268B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Benzochinolizin-Derivaten
DE1235922B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten 4-Phenyl-piperidin-4-carbon-saeureaethylesterabkoemmlingen
AT235836B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Polymethylentetrahydrochinolinen
AT324342B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 6-aza-3h-1,4-benzodiazepinen und ihren salzen
DE1670105A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Benzofuryl (3)-alkylaminen und deren Salzen
AT358042B (de) Verfahren zur herstellung neuer 1-amino-2- -hydroxy-3-heterocyclyloxy-propane und ihrer salze
DE1670011C3 (de) Am Kohlenstoff des Heterocyclus alkylierte NJV&#39;-disubstituierte Diazacycloalkane und diese enthaltende Arzneimittel
AT367404B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 1,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-benz(f)isochinolinderivaten und ihren saeureadditionssalzen

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977