DE1037461B

DE1037461B - Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten

Info

Publication number: DE1037461B
Application number: DES43097A
Authority: DE
Inventors: Raymond Jacques Horclois
Original assignee: Rhone Poulenc SA
Current assignee: Rhone Poulenc SA
Priority date: 1954-04-27
Filing date: 1955-03-18
Publication date: 1958-08-28
Also published as: CH339205A; CH338460A; CH338457A; FR1167627A; BE537689A; CH338461A; US2902485A; GB780193A; CY208A; BE535922A; MY6000068A; CH339206A; NL89749C

Description

DEUTSCHES

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel

Y₁--

"N'

A —N'

N-R₁

In dieser Formel bedeutet A einen zweiwertigen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette und R₁ ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder eine Aryl- oder Aralkylgruppe; Y und Y₁ sind jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppe oder eine Aryl- oder Aryloxygruppe, die im Fall von Y vorzugsweise in 1- oder 3-Stellung (Numerierung nach Beilstein) stehen. Der Phenthiazinring kann außer Y und Y₁ noch andere Substituenten tragen, und ein oder mehrere der Kohlenstoffatome des Piperazinrings können mit einer Methylgruppe substituiert sein. Unter »niedrigmolekulare Alkylgruppe« soll eine Alkylgruppe verstanden werden, die nicht mehr als 6, vorzugsweise nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome enthält.

Die Erfindung betrifft nicht nur die Herstellung der Basen der allgemeinen Formel I, sondern auch von deren Salzen und quaternären Ammoniumderivaten.

Diese neuen Verbindungen können auf folgende Weisen hergestellt werden:

1. Durch Umsetzung eines Phenthiazinderivats der allgemeinen Formel

,S,

Yi-

—— Y

Verfahren zur Herstellung
von Phenthiazinderivaten

Anmelder:

Societe des Usines Chimiques
Rhöne-Poulenc, Paris

Vertreter: Dr. F. Zumstein, Patentanwalt,
München 2, Bräuhausstr. 4

Beanspruchte Priorität:

Großbritannien vom 27. April, 1. Juli 1954

und 21. Januar 1955

Raymond Jacques Horclois, Malakoff, Seine

(Frankreich),
ist als Erfinder genannt worden

Reste Y und Y₁ haben die oben angegebenen Bedeutungen. Eines oder mehrere der Kohlenstoffatome des Piperazinrings können durch eine Methylgruppe substituiert sein, und das Phenthiazingerüst kann außer Y und Y₁ auch noch andere Substituenten tragen.

2. Durch Umsetzung eines Phenthiazine der allgemeinen Formel

II

-μ γ

mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel

ην;⁷ n—r₂

III

X bedeutet den Rest eines reaktionsfähigen Esters (beispielsweise ein Halogenatom oder einen Rest eines Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesters, z. B. den p-Toluolsulfonsäurerest). A₁ hat entweder die für den Rest A in Formel I angegebene Bedeutung oder bedeutet eine zweiwertige Gruppe, die durch Reduktion in die Gruppe A übergeführt werden kann. R₂ hat entweder die für die Gruppe R₁ in Formel I angegebene Bedeutung oder bedeutet eine in den Rest R₁ überführbare Gruppe. Die

mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel

X-A₁-N

N-R,

In diesen Formeln besitzen die einzelnen Symbole die oben angegebene Bedeutung.

3. Wenn Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden sollen, in denen die Kohlenstoffatome des Piperazinrings keine Substituenten tragen, durch Umsetzung einer Phenthiazinverbindung der allgemeinen Formel

809 599/553

Y₁-

"N'

—'—Υ

, CH₂ — CH₂ — X

die durch Nitrosierung und Spaltung umgewandelt werden kann;

VI

c) Verbindungen mit der Gruppierung

₁—ν ;

CH₂-CH₂-X

mit einer Verbindung der Formel R₂NH₂, wobei den einzelnen Symbolen die oben angegebene Bedeutung zukommt.

Diese Verfahren können durchgeführt werden, indem die Reaktionsteilnehmer in Gegenwart oder Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, beispielsweise eines Alkalimetalls oder eines Derivats eines solchen, wie eines Hydroxyds, Hydrids, Amids oder Alkoholate und insbesondere in Gegenwart von Natriumhydroxyd oder Natriurnamid, erwärmt werden.

Als Beispiele für Verbindungen mit einer Gruppe, die in die Gruppe R₁ überführbar ist, wenn R₁ nicht ein Wasserstoffatom bedeutet, können die folgenden Zwischerverbindungen genannt werden, die nach den oben angegebenen Arbeitsweisen hergestellt und, wie weiter unten angegeben, umgewandelt werden können:

I₁

— Y

VII

A₁-N

:nh

y\,

— Y

VIII

A₁-N:

,N-CO-R₃

—a_x—n;

^N-CH₂C₆H₅

Δ D O

IX

b) Verbindungen mit der Gruppierung

— A₁ — N

* N-C-H,

Dieser Formel entsprechende Verbindungen können durch Alkylierung in die entsprechenden Derivate der allgemeinen Formel I, worin R₁ eine Alkylgruppe bedeutet, übergeführt werden.

40

45

In dieser Formel bedeutet R₃ eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe. Verbindungen dieser Art können durch Reduktion in die entsprechenden Verbindungen, worin die Gruppe R₁ eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, übergeführt werden.

Als Beispiele für Phenthiazinverbindungen mit einem in die Gruppe R₁ überführbaren Rest, wenn in der oben angegebenen allgemeinen Formel I R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet, seien in ΙΟ-Stellung durch folgende Gruppen substituierte Phenthiazinverbindungen aufgeführt, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt und, wie im folgenden beschrieben, umgewandelt werden können:

a) Verbindungen, die die Gruppe

enthalten, die durch Reduktion (Entbenzylierung) um- gewandelt werden können;

-A₁-N

N-COOR₄

worin R₄ einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, die durch Hydrolyse umgewandelt werden kann;

d) Verbindungen mit der Gruppierung

-A₁-N

.,N — CO- N(R₅)₂ XII

worin R₅ irgendeinen geeigneten Rest, beispielsweise einen Kohlenwasserstoffrest, bedeutet, die durch Hydrolyse umgewandelt werden kann. .

Als Beispiele für Verbindungen mit einer zweiwertigen Gruppe, die in die Gruppe A übergeführt werden kann und die gegebenenfalls eine in die Gruppe R₁ überführbare Gruppe enthält, seien Amide der folgenden Art genannt:

—γ

XIII

A₂-CO-N

a„—co—n;

N-R₉

XIV

:n—co—R,

In den Formeln XIII und XIV bedeutet A₂ einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. Den einzelnen weiteren Symbolen kommt die oben angegebene Bedeutung zu. Die Umwandlung erfolgt nach bekannten Reduktionsmethoden, beispielsweise unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid.

Wenn einer oder beide der Ausgangsstoffe eine oder mehrere wie oben beschriebene überführbare Gruppen enthalten, so umfaßt das erfindungsgemäße Verfahren auch noch die Maßnahmen zur Umwandlung derartiger Gruppen in das Atom oder die Gruppen, die der allgemeinen Formel I entsprechen.

Ein wahlweises Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht im Ringschluß eines geeigneten Diphenylsulfids der allgemeinen Formel

XV

Hal NH-A₁-N

— R,

70 worin HaleinHalogenatombedeutet und worin denanderen Symbolen die oben angegebenen Bedeutungen zukommen. Der Ringschluß wird vorzugsweise in einem substituierten Amid niedermolekularer aliphatischer Säuren als Lösungsmittel in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, wie eines Alkylhydroxyds oder -carbonats, und gegebenenfalls auch in Gegenwart eines zur Halogenwasserstoffabspaltung geeigneten Katalysators, wie Kupferpulver, bewirkt.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen, die der Formel I entsprechen, besitzen wertvolle pharmakodynämische Eigenschaften. Insbesondere wurde gefunden,

daß sie als Antiepileptika und Antiemetika sehr wirksam sind. Die entsprechenden diquaternären Diammoniumverbindungen sind sehr wirksame Hypotensoren.

Diejenigen der Verbindungen, bei denen Y ein Wasserstoff- oder Chloratom in 3-Stellung, Y₁ ein Wasserstoff- atom, A den Rest — (C H₂) ₃ —· und R₁ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet und deren Piperazinring gegebenenfalls mit einer Methylgruppe substituiert ist, besitzen besonders ausgeprägte antiemetische Eigenschaften.

In der Schrifttumstelle »Chemical Abstracts«, Bd. 45 (1951), Spalte621 la, und der britischen Patentschrift 666 457, Beispiele, ist zwar schon die Herstellung des 10-[4'-Methyl-piperazinyl-(l ')]-carbonyl-phenthiazins beschrieben worden. Wie aus den nachstehenden Versuchen hervorgeht, hat sich beim Vergleich dieser Verbindung mit den erfindungsgemäß erhältlichen Phenthiazinderivaten jedoch gezeigt, daß die erfindungsgemäß zugänglichen Verbindungen hinsichtlich ihrer antiemetischen Wirksamkeit der vorstehend erwähnten bekannten Verbindung deutlich überlegen sind.

Es wurde die antiemetische Wirkung des erfindungsgemäß erhältlichen 10-{2'-[4"-Methylpiperazinyl-(l")]-äthyl}-phenthiazins (Verbindung gemäß Beispiel 4) mit derjenigen des aus der britischen Patentschrift 666 457, Beispiel 8, bekannten 10-[4'-Methylpiperazinyl-(r)]-carbonyl-phenthiazins verglichen. Die Bestimmung der antiemetischen Aktivität wurde folgendermaßen durchgeführt: -

Man ruft Erbrechen bei Hunden durch subcutane Injektion von 0,1 mg/kg Apomorphin hervor. Die zu untersuchenden Verbindungen werden 30 Minuten vor der Injektion des Apomorphins verabreicht; man verabreicht sie subcutan in Form einer wäßrigen Lösung in geeigneten Dosen. In der folgenden Tabelle sind die erhaltenen Resultate wiedergegeben, wobei die verabreichten Dosen (ausgedrückt in mg/kg aktiver Substanz), die mittlere Anzahl der Vomitus, die während einer halben Stunde nach Verabreichung des Apomorphins (Mittelwert von vier oder fünf Hunden für jede Dosis) beobachtet wurden, und die prozentuale Verminderung der Vomitus gegenüber der Kontrolle wiedergegeben sind:

Produkt

Dosis in mg/kg subcutan	Anzahl der Vomitus	Vo .Ve	rmii
0	6		0
Cn to	3,5 3		43 50
O Cn to	5,3 4,1 4		11 31 33

Kontrolle

Verbindung gemäß Beispiel 4

Verbindung gemäß Beispiel 8, britisches Patent 666 457

Aus dieser Tabelle wird ersichtlich, daß die Ver- 35 propylj-phenthiazin (Verbindung gemäß Beispiel 15) mit bindung gemäß Beispiel 4 als Antiemetikum deutlich der Verbindung des britischen Patents 666 457, Beispiel 8, wirksamer ist als die bekannte Verbindung. verglichen wurde. Hierbei wurden unter denselben Ver-

Es wurde noch eine zweite Versuchsreihe durchgeführt, Suchsbedingungen wie oben angegeben die folgenden worin das 3-Chlor-10-{3'-[4"-methyl-piperazinyl-(l")]- Ergebnisse beobachtet:

Produkt	Dosis in mg/kg subcutan	Anzahl der Vomitus	°/o Verminderung
Verbindung gemäß Beispiel 15	0,25 0,50 1 2	i,s 0 0 0	75 100 100 100

Auch aus dieser Tabelle geht die überlegene antiemetische Wirkung der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindung gegenüber der bekannten Verbindung hervor.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.

Beispiel 1

78,5 g 10-(2'-Chloräthyl)-phenthiazin werden 4 Stunden mit 76 g wasserfreiem Piperazin in 75 ecm Methanol unter Rückfluß erhitzt. Man behandelt mit 100 ecm destilliertem Wasser und zweimal mit je 100 ecm Chloroform: Das abdekantierte Chloroform wird zweimal mit je 50 ecm Wasser gewaschen und dann mit 150 ecm 2n-Salzsäure verrührt. Es bilden sich 10,5 g eines Niederschlags, der abfiltriert wird. Der mit 60 ecm Butanol je g Substanz umkristallisierte Niederschlag ist das Dihydrochlorid des l,4-Di-[phenthiazinyl-(10')-äthyl]-piperazins, das einen Schmelzpunkt von 22O⁰C zeigt.

Die salzsaure wäßrige Lösung wird mit 100 ecm Natronlauge (d = 1,33) und viermal mit je 50 ecm Chloroform behandelt. Nach dem Trocknen des Chloroforms und Einengen im Vakuum erhält man 74 g 10-[2'-Piperazinyl-(l")-äthyl]-phenthiazin. Die mit Alkohol und einer

Lösung von Chlorwasserstoff in Äther behandelte Base lieferte das Dihydrochlorid, das mit 25 ecm Äthanol je g Substanz bei 90⁰C umkristallisiert wird; F. 26O⁰C.

In 12 ecm Pyridin gibt man 6,2 g 10-[2'-Piperazinyl-(l")-äthyl]-phenthiazin und dann in 5 Minuten 2 g Propionylchlorid. Man läßt 4 Tage stehen, gibt Wasser und Natronlauge zu, extrahiert mit Chloroform, trocknet die Chloroformlösung, dampft das Lösungsmittel ab und gewinnt 6,5 g 10-{2'-[4"-Propionyl-piperazinyl-(l")]-jithyl}-phenthiazin, dessen Hydrochlorid durch Einwirkung einer Salzsäurelösung auf die in Alkohol gelöste Base hergestellt wird. Man erhält 6 g Hydrochlorid vom F. 165° C.

Eine Lösung von 1,5 g 10-{2'-[4"-Propionylpiperazinyl-(l")]-äthyl}-phenthiazin in 8 ecm Tetrahydrofuran wird während 15 Minuten zu 10 ecm einer 2%igen ätherisehen Lösung von Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Dann wird 6 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt und über Nacht stehengelassen. Man behandelt mit 0,25 ecm Wasser, 0,25 ecm 15%iger Natronlauge, 7 ecm Wasser und schließlich 20 ecm Chloroform. Der Niederschlag wird abfiltriert und fünfmal mit je 5 ecm Chloro-

7 8

form gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat Wenn man das Jodid durch Methylbromid in Methanol

und Einengen werden durch Zugabe einer Lösung von ersetzt und 16 Stunden im geschlossenen Rohr auf 8O⁰C

Chlorwasserstoff in Äther 1,5 g 10-{2'-[4"-PrOPyI- erhitzt, so erhält man das 10-{2'-[4"-Methyl-piper-

piperazinyl-(l")]-äthyl}-phenthiazui-dihydrochlorid vom azinyl-(l")]-äthyl}-phenthiazin-dibrommethylat, das nach

F. 240° C wie gemäß Beispiel 39 erhalten. 5 dem Umkristallisieren aus Methanol bei etwa 25O⁰C

_ . . , .. schmilzt (Block Maquenne).

Beispiel 2 \ η ι

10 g Phenthiazin werden mit 2,25 g Natriumamid in Beispiel 5

75 ecm Xylol in das Natriumderivat übergeführt und mit Aus 5,25 g 10-(2'-Chloräthyl)-phenthiazin und 15,5 g

einer Lösung von 1-(2'-Chloräthyl)-4-carbobenzoxy- i° 1-Benzylpiperazin werden 8g 10-{2'-[4"-Benzylpiper-

piperazin in Xylol, das aus 16 g des entsprechenden azinyl-(l")]-äthyl}-phenthiazin erhalten. Die mit Alkohol

Hydrochlorids erhalten wurde, kondensiert. und ätherischem Chlorwasserstoff behandelte Base liefert

Durch Behandeln mit 100 ecm Wasser, Ausschütteln das Dihydrochlorid, das aus Wasser (7 cem/g Substanz)

mit zweimal je 50 ecm 2n-Salzsäure, Behandeln mit umkristallisiert wird. F. des Dihydrochlorids 23O⁰C.

Natronlauge, Extraktion mit Chloroform und Überführen *5 _ .

in das Hydrochlorid wird direkt das gleiche 10-[2'-Piper- Beispiel ö

azinyl-(l")-äthyl]-phenthiazin-dihydrochloridwie im Bei- Aus 5,25 g 10-(2'-Chloräthyl)-phenthiazin und 16,2 g

spiel 1 erhalten. 1-Phenylpiperazin werden 6,5 g des Monohydrochlorids

Das Hydrochlorid des l-(2'-Chloräthyl)-4-carbobenz- erhalten, das man aus einer Mischung von 20 ccmDimethyl-

oxy-piperazins vom Schmelzpunkt 130 bis 132° C wird ao formamid mit 10 ecm Wasser je g Substanz umkristalli-

durch Einwirkung von Thionylchlorid auf das Hydro- siert. Das 10-{2'-[4"-Phenylpiperazinyl-(l")]-äthyl}-phen-

chlorid des l-(2'-Oxyäthyl)-4-carbobenzoxypiperazins in thiazin-monohydrochlorid besitzt einen F. 245⁰C.

benzolischer Lösung erhalten. Das l-(2'-Oxyäthyl)- . .

4-carbobenzoxypiperazin vom Kp^ 286 bis 288°C wird Beispiel 7

durch Kondensation von Äthylenoxyd und 1-Carbo- 25 Bei einer Arbeitsweise gemäß Beispiel 3 werden aus

benzoxypiperazin in Methanol hergestellt. 5,25 g 10-(2'-Chloräthyl)-phenthiazin und 15,6 g 1,2,3,5,6-

Pentamethylpiperazin 5,2 g 10-{2'-[l",2",3",5",6"-Penta-

Beispiel ό methylpiperazinyl-(4")]-äthyl}-phenthiazin in Form eines

10,5 g 10-(2'-Chloräthyl)-phenthiazin werden mit 22,8 g viskosen Harzes erhalten. Das Pikrat dieser Base besitzt

1-Äthylpiperazm bei 18O⁰C 4 bis 5 Stunden erwärmt. 30 einen F. 228⁰C.

Nach dem Abkühlen werden 25 ecm Wasser zugegeben. Beispiel 8
Nach zweimaligem Extrahieren mit je 25 ecm Äther wird

die ätherische Lösung mit 60 ecm η-Salzsäure verrührt. Bei einer Arbeitsweise gemäß Beispiel 3 werden, aus-

Die saure Schicht wird abdekantiert und mit 15 ecm kon- gehend von 11g 10-(3'-Chlorpropyl)-phenthiazin und

zentrierter Natronlauge behandelt. Die Base wird mit 35 22,8 g 1 -Äthylpiperazin, 11,7 g 10-{3'-[4"-Äthylpipera-

zweimal je 20 ecm Äther extrahiert. Nach dem Trocknen zinyl-(l")]-propyl}-phenthiazin vom F. 52⁰C erhalten,

über Natriumsulfat und Einengen im Vakuum erhält man Das Pikrat dieser Base zeigt einen F. 258° C.

H,4glO-{2'-[4"-Äthyl-piperazinyl-(l")]-äthyl}-phen- Man erhitzt 3 g 10-{3'-[4"-Äthyl-piperazinyl-(l")l-

thiazin vom F. 72° C. Das Pikrat dieser Base besitzt einen propylj-phenthiazin mit 10 ecm Methanol und 10 ecm

Schmelzpunkt von 260⁰C. 40 Methyljodid 3 Stunden unter Rückfluß. Man verdampft

2 g 10-{2'-[4"-Äthylpiperazinyl-(l")]-äthyl}-phenthia- den Überschuß an Methyljodid und Alkohol und kristal-

zin werden mit 10 ecm Methyljodid 2 Stunden unter lisiert aus 250 ecm 98%igem Äthanol um. Man erhält

Rückfluß erhitzt. Der Überschuß an Methyljodid wird 2,3 g 10-{3'-[4"-Äthyl-piperazinyl-(l")]-propyl}-phenthia-

abdestilliert und das hinterbleibende Harz in 10 ecm zin-dijodmethylat vom F. 225° C. Das entsprechende

Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Kohle behandelt, 45 Dipikrat schmilzt bei 220⁰C.

abfiltriert und im Vakuum bei 20⁰C eingedampft. Nach . .

dem Umkristallisieren des Rückstands aus 50 ecm Beispiel 9

90%igem Äthanol werden 2,8 g des Dijodmethylats des Bei einer Arbeitsweise gemäß Beispiel 3 werden, aus-

10-{2'-[4"-Äthylpiperazinyl-(l")]-äthyl}-phenthiazins er- gehend von 5,5 g 10-(3'-Chlorpropyl)-phenthiazinund 5,1 g

halten, das einen Schmelzpunkt von 240⁰C besitzt. 50 l-Äthyl-2,3,5,6-tetramethylpiperazin,3gl0-{3'-[l"-Äthyl-

2",3",5",6"-tetramethyl-piperazinyl-(4")]-propyl}-phen-

isp thiazin in Form eines viskosen Harzes erhalten. Das

Ausgehend von 5,25 g 10-(2'-Chloräthyl)-phenthiazin Pikrat dieser Base zeigt einen F. 158° C.

und 10 g 1-Methylpiperazin werden beim Arbeiten gemäß . .

Beispiel3 5,6 g 10-{2'-[4"-Methylpiperazinyl-(l")]-äthyl}- 55 Beispiel IU

phenthiazin in Form eines viskosen Harzes erhalten. Bei einer Arbeitsweise gemäß Beispiel 3 werden, aus-

Das Pikrat dieser Base zeigt einen Schmelzpunkt von gehend von 11g 10-(2'-Chlorpropyl)-phenthiazin und 21 g

265⁰C. 1-Äthylpiperazin, 7,5 g 10-{2'-[4"-Äthylpiperazinyl-(l")]-

Man erhitzt 5 g 10-{2'-[4"-Methyl-piperazinyl-(l")]- propylj-phenthiazin vom F. 68⁰C erhalten. Das Pikrat

äthylj-phenthiazin mit 5 ecm Methanol und 10 ecm 60 dieser Base zeigt einen F. 25O⁰C.
Methyljodid 3 Stunden unter Rückfluß. Man filtriert die

Kristalle ab, wäscht zweimal mit je 5 ecm 20%igem Beispiel 11

Methanol und kristallisiert dann aus 85 ecm Methanol um. 5,5 g 10-(2'-Chlorpropyl)-phenthiazin werden mit 16,2 g

Man erhält 4,2 g 10-{2'-[4"-Methyl-piperazinyl-(l")]- 1-Phenylpiperazin 5 Stunden bei 20O⁰C erhitzt. Die

äthyl}-phenthiazin-dijodmethylat vom F. 230° C (Zer- 65 Mischung wird mit 50 ecm Wasser und mit 50 ecm Äther

Setzung). und dann mit 20 ecm Äther behandelt. Die ätherischen

Das entsprechende Dipikrat, das durch Einwirken von Lösungen werden mit 50 ecm 7°/₀iger Salzsäure verrührt.

Lithiumpikrat und Umkristallisieren aus Dimethylform- Es werden 4,5 g des wenig löslichen Hydrochlorids er-

amid/Wasser (1:1) erhalten wird, schmilzt bei 282°C halten, das aus 50 ecm einer 70°/₀igen wäßrigen Dimethyl-

(Block Maquenne). 70 formamidlösung umkristallisiert wird. Es werden 3,5 g

9 10

10-{2'- [/!"-Phenylpiperazmyl- (I")] -propylj-phenthiazin- Salzsäure und einer 5%igen wäßrigen Natriumbicarbonatmonohydrochlorid vom F. 245⁰C erhalten. lösung. Dann wird bei 20°C eingeengt.

_ . . , ... Beispiel 15

Beispiel 12 . ^F

5 Bei einer Arbeitsweise gemäß Beispiel 3 werden, aus-

9,3 g 3-Chlorphenthiazin werden mit 2 g Natriumamid gehend von 19 g 3-Chlor-10-(3'-chlorpropyl)-phenthiazin in 75 ecm Xylol in das Natriumderivat übergeführt. Dann und 15 g 1-Methylpiperazin, 15,8 g 3-Chlor-10-{3'-[4"-mewird mit 45 ecm einer Lösung von 8 g l-(2'-Chloräthyl)- thylpiperazinyl-(l")]-propyl}-pnenthiazin erhalten. Das 4-methyl-piperazin in Xylol durch 5stOTdiges Erhitzen Dihydrochlorid dieser Verbindung zeigt einen F. 195° C. zum Sieden unter Rückfluß kondensiert. Nach der üblichen i° Pikrat der Base F. 250⁰C.

Aufarbeitung werden 14,5 g 3-Chlor-10-{2'-[4"-methyl- 2 g 3-Chlor-10-{3'-[4"-methylpiperazinyl-(l")]-propyl}-

piperazinyl-(l")]-äthyl}-phenthiazin- dihydrochlorid er- phenthiazin werden 1 Stunde mit 10 ecm Methyljodid halten, die man aus absolutem Alkohol (10 ecm je g Sub- unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen, Lösen in stanz) umkristallisiert. F. 253 bis 255° C. Wasser, Abfiltrieren und Trocknen im Vakuum wird aus

Dasl-(2'-Chloräthyl)-4-methylpiperazin-dihydrochlorid 15 Methanol umkristallisiert. Man erhält 2 g 3-Chlorbesitzt einen F. 265°C. Es wird durch Einwirkung von 10-{3'-[4"-methylpiperazinyl-(l")]-propyl}-phenthiazin-Thionylchlorid auf l-(2'-Oxyäthyl)-4-methyl-piperazin in dijodmethylat vom F. 266°C.

Chloroform hergestellt „ . . , .,,

⁸ Beispiel 16

Beispiel 13 ₂₀ Bei der Umsetzung von 20 g 3-[3'-Chlor-phenthiazinyl-

27 g 3-Chlor-10-(3'-Chlorpropyl)-phenthiazin werden (10')]-propyl-p-toluolsulfonat mit 13,5 g 1-Methylpipera-

mit 22,4 g wasserfreiem Piperazin und 25 ecm Methanol zin gemäß Beispiel 14 werden 16 g Dimaleat des 3-Chlor-

5 Stunden auf dem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt. 10-j3'-[4"-methylpiperazinyl-(l")]-propylj-phenthiazins

Die Mischung wird dann mit 100 ecm Wasser und 100 ecm vom F. 228° C erhalten.

Chloroform behandelt. Die Chloroformlösung wird mit 25 Bei einer Arbeitsweise gemäß Beispiel 15, jedoch unter 100 ecm η-Salzsäure verrührt. Dann wird die saure Verwendung von Äthyljodid an Stelle von Methyljodid, Lösung mit 50 ecm Natronlauge (d = 1,33) alkalisch ge- wird 3-Chlor-10-{3'-[4"-methylpiperazinyl-(l")]-propyl}-macht und zweimal mit je 50 ecm Chloroform extrahiert. phenthiazin-dijodäthylat vom F. 268°C erhalten. Es werden 15,2 g der Base erhalten, die mit 10 g Maleinsäure und 200 ecm Äthylacetat umgesetzt wird. Das 30 Beispiel 17 maleinsäure Salz wird aus 750 ecm Äthanol umkristal- Bei einer Arbeitsweise gemäß Beispiel 3 werden, auslisiert. Man erhält 18 g saures Dimaleat des 3-Chlor- gehend von 11,7 g3-Chlor-10-(3'-chlorpropyl)-phenthiazin 10-[3'-piperazinyl-(l")-propyl]-phenthiazinsvomF. 186⁰C. und20 g 1-Äthylpiperazin, 10,6g3-Chlor-10-{3'-[4"-äthyl-Durch Einwirkung von 1,2 g Acetylchlorid auf 5 g piperazinyl-(l")]-propyl}-phenthiazin in Form eines vis-3-Chlor-10-[3'-piperazinyl-(l")-propyl]-phenthiazin in 35 kosen Harzes erhalten.

5,9 g wasserfreiem Pyridin erhält man, wenn man, Die mit Alkohol und ätherischem Chlorwasserstoff be-

wie im Beispiel 1 beschrieben, arbeitet, 5,8 g 3-Chlor- handelte Base liefert das Dihydrochlorid, das aus abso-

10-{3'-[4"-acetylpiperazinyl-(l")]-propyl}-phenthiazin, lutem Alkohol, 25 ccm/1 g Substanz, umkristallisiert wird,

dessen Hydrochlorid (5,2 g) bei 215° C schmilzt. F. 22O⁰C. Pikrat F. 265° C.

Eine Lösung von 0,6 g 3 - Chlor -10 - {3'- [4" - acetyl- 40 1,2 g 3-Chlor-10-{3'-[4"-äthylpip_erazinyl-(l")]-propyl}-

piperazinyl-(l")]-propyl}-phenthiazin in 8 ecm Tetra- phenthiazin werden mit 10 ecm Äthyljodid 2 Stunden

hydrofuran wird während einer halben Stunde in 10 ecm unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen auf dem

einer 2%igen ätherischen Lösung von Lithiumaluminium- Wasserbad wird das erhaltene Harz in 10 ecm Wasser

hydrid eingeführt. Dann wird 7 Stunden unter Rühren gelöst. Nach dem Abkühlen werden 1,5 g Kristalle er-

und Rückfluß erhitzt. Durch übliche Aufarbeitung wird 45 halten, die aus 25 ecm 80°/₀igem Äthanol umkristallisiert

das 3-Chlor-10-{3'-[4"-äthylpiperazinyl-(l")]-propyl}- werden. Man erhält 0,8 g 3-Chlor-10-{3'-[4"-äthyl-

phenthiazin-dihydrochlorid vom F. 220 bis 225° C er- piperazinyl-(l")]-propvl}-phenthiazin-dijodäthylat vom

halten. F. 26O⁰C.

Beispiel 14 ²S 3-Chlor-10-{3'-[4"-äthyl-piperazinyl-(l")]-propyl}-

50 phenthiazin werden mit 3 g Methyljodid und 10 ecm

20 g 3-[3'-Chlorphenthiazinyl-(10')]-propyl-p-toluolsul- Aceton I¹J₂ Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem

fonat werden mit 11,6 wasserfreiem Piperazin und 35 ecm Einengen, Lösen in Wasser, Abfiltrieren und Trocknen

Methanol 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Be- im Vakuum bei einer Temperatur von 20°C wird aus

handeln mit 35 ecm Wasser und 70 ecm Chloroform wird 10 ecm Methanol umkristallisiert. Man erhält 0,6 g des

die erhaltene Chloroformlösung mit 50 ecm 10%iger Salz- 55 Dijodmethylats des 3-Chlor-10-{3'-[4"-äthyl-piperazinyl-

säure verrührt. Die saure Lösung wird mit 50 ecm (l")]-propyl}-phenthiazins vom F. 260 bis 265⁰C. Natronlauge (d = 1,33) alkalisch gemacht und die Base

mit 50 ecm Chloroform extrahiert. Die so gewonnenen Beispiel 18 6,5 g Base werden mit 5 g Maleinsäure und 100 ecm

Äthylacetat umgesetzt. Es werden 8 g saures Dimaleat 60 Bei einer Arbeitsweise gemäß Beispiel 3 werden, ausdes 3-Chlor-10-[3'-piperazinyl-(l")-propyl]-ph.enthiazins gehend von 12,4 g 3-Chlor-10-(2'-chlorpropyl)-phenthiazin erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei und22,8gl-Äthylpiperazin,8,3g3-Chlor-10-{2'-[4"-äthyl-186⁰C schmilzt. piperazinyl-(l")]-propyl}-phenthiazin in Form eines vis-20 g 3-[3'-Chlorphenthiazinyl-(10')]-propyl-p-toluol- kosen Harzes erhalten. Das Pikrat dieser Base zeigt einen sulfonat werden hergestellt indem man 14,6 g 3-[3'-Chlor- 65 Schmelzpunkt von 254° C. phenthiazinyl-(10')]-propanol in 73 g wasserfreiem Pyridin . . mit 10,5 g p-Toluolsulfochlorid behandelt, das während Beispiel 19 einer Stunde bei einer Temperatur von etwa 5⁰C zugefügt Bei einer Arbeitsweise gemäß Beispiel 11 werden, auswird. Man läßt 48 Stunden bei O⁰C stehen und wäscht gehend von 6,2 g 3-Chlor-10-(2'-chlorpropyl)-phenthiazin dann in Gegenwart von Äther mit Eiswasser, verdünnter 70 und 16,2 g Phenylpiperazin, 3,4 g 3-Chlor-10-{2'-

11 12

^"-phenylpiperazinyl-il'^j-propylj-phenthiazin-mono- piperazinyl-(l")]-äthyl}-phenthiazins zeigt einen Schmelz-

hydrochlörid vom F. 225° C erhalten. punkt von 262° C.

Beispiel 23
Beispiel 20

⁵ 7 g 3-Chlorphenthiazin werden mit 1,4 g Natriurnamid

Eine Mischung aus 6,65 g Phenthiazin, 2 g Natrium- in 50 ecm Xylol in die Natriumverbindung übergeführt,

amid (85°_;oig) und 40 ecm Xylol wird 1 Stunde unter In 10 Minuten werden 7 g l-(2'-Chlor-äthyl)-4-butyl-

Rückfluß erhitzt. Unter weiterem Erhitzen unter Rück- piperazin in 30 ecm Xylol zugefügt. Man erhitzt 2 Stunden

fraß werden 11g l-(2'-Phenylallyl)-4-(3'-chlorpropyl)- unter Rückfluß und erhält nach der üblichen Aufarbeitung

piperazin zugefügt und weitere 4 Stunden erhitzt. Man i° 11,9g 3-Chlor-10-{2'-[4"-butyl-piperazinyl-(l")]-äthyl}-

nimmt mit 80 ecm Wasser auf und dekantiert das Xylol phenthiazin-dihydrochlorid vom F. 208⁰C.

ab. Die Xylolschicht wird mit 90 ecm η-Salzsäure be- l-(2'-Chloräthyl)-4-butylpiperazin-dihydrochlorid hat

handelt. Das Hydrochlorid des 10-{3'-[4"-(2"'-Phenyl- einen Schmelzpunkt von 245°C und wird durch Ein-

allyl)-piperazinyl-(l")]-propyl}-phenthiazins fällt in Form wirkung von Thionylchlorid auf die entsprechende Oxy-

eines Öls aus. Das Hydrochlorid wird durch Zugabe von 15 verbindung in Chloroform erhalten.

10 ecm Natronlauge (d = 1,33) und 25 ecm Äthylalkohol l-(2'-Oxyäthyl)-4-butylpiperazin vom Kp._x 98 bis

in die Base übergeführt, die zweimal mit je 80 ecm Äther 100⁰C werden durch 2stündiges Erhitzen von I-(2'-Oxy-

extrahiert wird. Die ätherische Lösung wird über äthyl)-piperazin mit n-Butyl-p-toluol-sulfonat auf dem

Natriumsulfat getrocknet und der Äther auf dem Wasser- Wasserbad, behandeln mit Natronlauge und Chloroform

bad abgedampft. Man erhält so 14 g 10-{3'-[4"-(2'"- 20 _Und Destillation erhalten.

Phenylallyl)-piperazinyl-(l")]-propyl}-phenthiazin, das ,

man über das Oxalat in Aceton reinigt. Das Hydrochlorid Beispiel 24

der gereinigten Base schmilzt bei 200 bis 202⁰C. Zu einer Lösung von 44 g 3-Chlorphenthiazin in

Das als Ausgangsmaterial dienende l-(2'-Phenylallyl)- 250 ecm Toluol, die bei etwa 120° C gehalten wird, werden

4-(3'-chlorpropyl)-piperazin wird durch Umsetzung von 25 8,2 g Natriumamid gegeben und dann nach und nach

l-Chlor-3-brom-propan mit l-(2'-Phenylallyl)-piperazin während 40 Minuten 37 g l-(3'-Chlorpropyl)-4-methyl-

in Äther hergestellt. piperazin zugegeben. Dann wird weitere 40 Minuten unter

Beisüiel 21 Rückfluß erhitzt, abgekühlt, in 200 ecm Wasser aufgenommen und mit 40 ecm Salzsäure (d — 1,19) angesäuert.

Eine Mischung aus 7,6 g Phenthiazin, 4,5 g Natrium- 3° Nach dem Abtrennen der organischen Schicht wird die

amid (85°₀ig) und 150 ecm wasserfreiem Xylol wird wäßrige Schicht mit 200 ecm Äther gewaschen. Die

2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. wäßrige Schicht wird mit 50 ecm Natronlauge (d = 1,33)

Nach dem Abkühlen auf etwa 3O⁰C werden 15 g alkalisch gemacht und mit 300 ecm Äther extrahiert. Der

Monohydrobromiddesl-(4'-Brombutyl)-4-äthylpiperazins Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, der

zugefügt. Dann wird allmählich bis zum Rückfluß erhitzt 35 Äther verdampft und dann rektifiziert. Man erhält so

und das Sieden unter Rückfluß 8 Stunden fortgesetzt. 57 g 3-Chlor-10-{3'-[4"-methylpiperazinyl-(l")]-propyl}-

Nach dem Abkühlen wird der Überschuß an Natrium- phenthiazin vom Kp.₂ 260 bis 275° C, dessen Hydrochlorid

amid mit 20 ecm Wasser zersetzt und die Xylolschicht bei etwa 200 bis 210³C schmilzt.

zweimal mit je 50 ecm η-Salzsäure ausgeschüttelt. Die Das l-(3'-Chlorpropyl)-4-methylpipsrazin vom

salzsauren Extrakte werden mit 15 ecm Natronlauge 40 Kp.₃ 82 bis 83°C kann beispielsweise durch Umsetzung

(d = 1,33) alkalisch gemacht, und die sich in Form eines von l-Chlor-3-brom-propan mit 4-Methylpiperazin her-

Öles abscheidende Base wird mit dreimal je 100 ecm Äther gestellt werden,

extrahiert. Nach dem Trocknen der ätherischen Lösung Beispiel 25
über Natriumsulfat wird der Äther bei normalem Druck

abdestilliert und der Rückstand im Vakuum rektifiziert. 45 Zu einer bei 80° C gehaltenen Lösung von 23,4 g 3-Chlor-

Man erhält so 5,5 g 10-{4'-[4"-Äthylpiperazinyl-(l")]- phenthiazin in 300 ecm Toluol werden 12,9 g Natrium-

butyl}-phenthiazin vom Kp._0>4 210 bis 215⁰C. Das Di- amid gegeben. Man erhitzt bis etwa zum Siedepunkt

hydrochlorid schmilzt bei 218 bis 220⁰C. (110⁰C) und gibt dann während einer Stunde nach und

Das l-(4'-Brombutyl)-4-äthylpiperazin-hydrobromid, nach27,5 g l-(3'-Chlorpropyl)-4-methylpiperazin-dihydro-

das bei dieser Umsetzung als Ausgangsmaterial ver- 50 chlorid zu. Nach beendeter Zugabe wird das Erhitzen

wendet wird, wird durch Bromierung von l-(4'-Oxybutyl)- noch 3 Stunden fortgesetzt. Nach dem Abkühlen wird

4-äthylpiperazin vom Kp.₁₀,₃ 110 bis 115°C mit Thionyl- mit 250 ecm Wasser behandelt und mit 30 ecm Salzsäure

bromid in Chloroform erhalten; die Oxybutylverbindung (d = 1,19) gegen Kongorot angesäuert. Die Toluolschicht

ihrerseits wird durch Erhitzen von 1 Mol 4-Chlorbutanol wird abgetrennt und die wäßrige Lösung mit 250 ecm

mit 2 Mol 1-Äthylpiperazin während 10 Stunden bei 55 Äther gewaschen und dann mit 35 ecm Natronlauge

100⁰C hergestellt/ (d = 1,33) gegen Phenolphthalein alkalisch gemacht. Die

Beispiel 22 ?!^c^ ^scheidende Base wird mit Äther extrahiert, der

Äther verjagt und der Rückstand rektifiziert. Man erhält

Bei einer Arbeitsweise gemäß Beispiel 12, jedoch aus- so 27,3 g 3-Chlor-10-{3'-[4"-methylpiperazinyl-(l")]-

gehend von 3-Chlorphenthiazin und l-(2'-Chloräthyl)- 60 propyl}-phenthiazin, dessen Dihydrochlorid bei etwa

4-äthylpiperazin, erhält man 3-Chlor-10-{2'-[4"-äthyl- 195°C schmilzt.

piperazinyl-(l")]-äthyl}-phenthiazin- dihydrochlorid vom Roic^iVl Oh

F. 228 bis 23O⁰C. Beispiel zo

1,7 g 3-Chlor-10-{2'-[4"-äthylpiperazinyl-(l")]-äthyl}- 8 g 3-Chlorphenthiazin, 35 ecm wasserfreies Xylol und

phenthiazin werden 4 Stunden mit 10 ecm Methyljodid 65 1,52 g 95°/_oiges Natriumamid werden V₂ Stunde unter

unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Über- Rückfluß erhitzt.

Schusses des Methyljodids wird das Harz in 20 ecm Wasser In die siedende Suspension des so erhaltenen Natriumgelöst, über Tierkohle nitriert, im Vakuum bei 20⁰C ein- derivates des 3-Chlorphenthiazins läßt man während geengt und aus 12 ecm 80 "/ßigem Äthanol umkristallisiert. 15 Minuten eine Lösung von 9 g l-(3'-Chlorpropyl)-Das erhaltene Dijodmethylat des 3-Chlor-10-{2'-[4"-äthyl- 70 4-butylpiperazin in 18 ecm wasserfreiem Xylol einfließen

13 14

und setzt das Erhitzen unter Rückfluß noch 2¹Z₂ Stunden l-Chlor-3-brompropan mit 1-Äthylpiperazin hergestellt

fort. werden.

Der Überschuß an Natriumamid wird mittels 30 ecm "Beisüiel 32

Wasser zersetzt, die wäßrige Schicht abdekantiert und "

die Xylolschicht zweimal mit je 50 ecm ungefähr 1 r.-Salz- 5 Bei einer Arbeitsweise gemäß Beispiel 26 werden, aussäure ausgeschüttelt. Die salzsauren Extrakte werden gehend von 12 g 3-Methoxyphenthiazin und 11,5g mit 15 ecm Natronlauge (d = 1,33) alkalisch gemacht l-(3'-Chlorpropyl)-4-äthylpiperazin, 12,5 g 3-Methoxy- und die sich in öliger Form ausscheidende Base dreimal 10-{3'-[4"-äthylpiperazinyl-(l")]-propyl}-phenthiazinvom mit je 80 ecm Äther extrahiert. Nach dem Trocknen über Kp.₀₎₇ 238 bis 243⁰C erhalten, dessen Dihydrochlorid bei Natriumsulfat wird der Äther bei normalem Druck ab- io 229⁰C schmilzt,
destilliert und der Rückstand rektifiziert. Man erhält
so 9,45 g 3-Chlor-10-{3'-[4"-butylpiperazinyl-(l")]-propyl}-phenthiazin vom Kp.₀,₆ 237 bis 246⁰C, dessen Bei einer Arbeitsweise gemäß Beispiel 26, jedoch aus-Dihydrochlorid bei 232 bis 234° C schmilzt. gehend von 3-Methoxyphenthiazin und l-(3'-Chlorpropyl)-

Das bei dieser Umsetzung als Ausgangsmaterial ver- 15 4-butylpiperazin, wird das 3-Methoxy-10-{3'-[4"-butyl-

wendete l-(3'-Chlorpropyl)-4-butylpiperazin wird durch piperazinyl-(l")]-propyl}-phenthiazin vom Kp._0;35 230

Umsetzung von l-Chlor-3-brompropan mit 1-Butyl- bis 243⁰C in einer Ausbeute von 56% der Theorie er-

piperazin in Äther unter Rückfluß erhalten. Kp._0j8 85 bis halten. Das Dihvdrochlorid dieser Verbindung schmilzt

87⁰C. bei 252 bis 254°"C.

Beispiel 27 ²⁰ Beispiel 34

Bei einer Arbeitsweise gemäß Beispiel 12, jedoch aus- Zu einer auf etwa 100⁰C erwärmten Lösung von 5,5 g

gehend von 1-Chlorphenthiazin und l-(2'-Chloräthyl)- 1-Phenylphenthiazin in 55 ecm Xylol werden 0,9 g 4-äthylpiperazin, wird das Dihydrochlorid des 1-Chlor- Natriumamid gegeben. Dann wird ungefähr bis zum 10-{2'-[4"-äthylpiperazinyl-(l")]-äthyl}-phenthiazinsvom 25 Sieden (120 bis 130⁰C) erhitzt und langsam eine Lösung F. 238" bis 240⁰C erhalten. von 3,9 g l-(3'-Chlorpropyl)-4-methylpiperazin in 8 ecm

Xylol zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wird das ErBeispiel 28 ' wärmen noch 1 ¹J₂ Stunden fortgesetzt. Nach dem Abkühlen behandelt man mit 55 ecm Wasser und säuert

Bei einer Arbeitsweise gemäß Beispiel 26, jedoch aus- 30 dann mit 6 ecm Salzsäure (d = 1,19) gegen Kongorot an. gehend von 1-Chlorphenthiazin und l-(3'-Chlorpropyl)- Die organische Schicht wird abgetrennt, die wäßrige 4-äthylpiperazin,wirdl-Chlor-10-{3'-[4"-äthylpiperazin3d- Lösung mit 50 ecm Äther gewaschen und dann mit (l")]-propyl}-phenthiazin vom Kp.₀,_2ä 213 bis 23O⁰C in 6,5 ecm Natronlauge (d = 1,33) gegen Phenolphthalein einer Ausbeute von 55% der Theorie erhalten. Das Di- alkalisch gemacht. Die sich ausscheidende Base wird hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 200 bis 35 dreimal mit insgesamt 150 ecm Äther extrahiert. Nach 202° C. dem Verdampfen des Äthers wird im Vakuum destilliert.

Beispiel 29 ^{Man erhält so 5}'² ? l-Phenyl-10-{3'-[4"-methylpiper-

azinyl-(l")]-propyl}-phenthiazin vom Kp._x 275 bis 285°C,

Bei einer Arbeitsweise gemäß Beispiel 26, jedoch aus- dessen Dihydrochlorid bei etwa 21O⁰C schmilzt,
gehend von 1-Chlor-phenthiazin und l-(3'-Chlorpropyl)- 40 .

4-butylpiperazin, wird l-Chlor-10-{3'-[4"-butylpiper- Beispiel 05

azinyl-(l")]-propyl}-phenthiazin vomKp._0jl236bis245°C Bei einer Arbeitsweise gemäß Beispiel 34, jedoch ausin einer Ausbeute von 71 % der Theorie erhalten. Das gehend von 27 g 3-Methylphenthiazin und 24,5 g Dihydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 255 bis l-(3'-Chlorpropyl)-4-methylpiperazin, werden 40 g 256° C. 45 3 - Methyl -10 - {3' - [4" - methylpiperazinyl - (1")] - propyl}-

-D- -i ßQ phenthiazin vom Kp._0l9 230 bis 245°C erhalten, dessen

^bp Dihydrochlorid bei etwa 200°C schmilzt.

Bei einer Arbeitsweise gemäß Beispiel 21, jedoch aus- . · ■> o*.

gehend von 1-Chlor-phenthiazin und l-(4'-Brombutyl)- Beispiel ob

4-äthylpiperazin, wird l-Chlor-10-{4'-[4"-äthylpiperazinyl- 50 Bei einer Arbeitsweise gemäß Beispiel 34, jedoch aus-(l")]-butyl}-phenthiazin vom Kp._0l3 180 bis 21O⁰C in gehend von 23,4 g 3-Methoxyphenthiazin und 20 g einer Ausbeute von 40% der Theorie erhalten. Das Di- l-(3'-Chlorpropyl)-4-methylpiperazin, werden 28 g 3-Methhydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 225 bis oxy-10-{3'-[4"-methylpiperazinyl-(l")]-propyl}-phen-230° C. thiazin vom Kp₁₁245 bis 255° C erhalten, dessen Dihydro-

_..,-, 55 chlorid bei etwa 225⁰C schmilzt.

Beispiel 31

21,3 g 3-Methylphenthiazin werden mit 4,5 g Natrium- Beispiel 37

amid in 180 ecm siedendem Xylol in die Natrium ver- Bei einer Arbeitsweise gemäß Beispiel 34 werden aus bindung übergeführt. Dann wird durch Erhitzen unter 20 g 3-Phenylphenthiazin, 200 ecm Xylol, 3,1 g Natrium-Rückfluß während 3 Stunden mit 22,9 g l-(3'-Chlor- 60 amid und 14 g l-(3'-Chlorpropyl)-4-methylpiperazin, propyl)-4-äthylpiperazin kondensiert. Man nimmt mit 25 g 3-Phenyl-10-{3'-[4"-methylpiperazinyl-(l")]-propyl}-Wasser auf und extrahiert die Xylollösung mit 2 η-Salz- phenthiazin vom Kp.₀₍₉ 275 bis 285⁰C erhalten, dessen säure. Die wäßrige Schicht wird alkalisch gemacht und Dihydrochlorid bei etwa 22O⁰C schmilzt,
dann mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird ge- . . .
trocknet, der Äther verjagt und dann rektifiziert. Man 65 Beispiel OH
erhält so 30 g 3-Methyl-10-{3'-[4"-äthylpiperazinyl- Bei einer Arbeitsweise gemäß Beispiel26, jedoch aus-(l")]-propyl}-phenthiazin vom Kp.₀,₂ 233 bis 235⁰C, gehend von 22,7 g 2,3-Dimethylphenthiazin, 5 g Natriumdessen Dihydrochlorid bei 242 bis 244⁰C schmilzt. amid (85%ig), 210 ecm Xylol und 19,4 g l-(3'-Chlor-

Das l-(3'-Chlorpropyl)-4-äthylpiperazin vom Κρ.χ 83 propyl)-4-methylpiperazin in 50 ecm Xylol, werden

bis 84⁰C kann beispielsweise durch Umsetzung von 70 24,75 g 2,3-Dimethyl-10-{3'-[4"-methylpiperazinyl-(l")]-

propylj-phenthiazin vom Kp._0i2 215 bis 225⁰C erhalten, dessen Dihydrochlorid bei 238° C schmilzt.

Das bei dieser Umsetzung als Ausgangsmaterial verwendete 2,3-Dimethyl-phenthiazin vom F. 204⁰C wird durch Umsetzung von 3,4-Dimethyl-diphenylamin mit Schwefel in Gegenwart von Jod hergestellt.

Beispiel 39

9,3 g des nach Beispiel 1 erhaltenen 10-[2'-Piperazinyl-(l")-äthyl]-phenthiazins werden unter Rühren mit 9,6 g n-Propyl-p-toluolsulfonat, 2,4 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 15 ecm absolutem Alkohol unter Rückfluß erhitzt. Nach 6 Stunden langem Erhitzen wird der Alkohol abdestilliert, dann behandelt man mit 45 ecm n-Natronlauge und 100 ecm Äther. Dann wird abdekantiert und die wäßrige Schicht mit 60 ecm Äther gewaschen. Die ätherischen Lösungen werden mit 50 ecm n-Salzsäure behandelt. Die saure Lösung wird mit 20 ecm Natronlauge (d = 1,33) und zweimal mit je 50 ecm Äther verrührt. Dann wird getrocknet und eingeengt. Man erhält 6 g Base. Das Hydrochlorid wird in einem Äther-Alkohol-Medium hergestellt. Es werden 7,7 g 10-{2'-[4"-Propylpiperazinyl-(l")]-äthyl}-phenthiazin-dihydrochlorid erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus 5 Teilen Alkohol einen Schmelzpunkt von 24O⁰C zeigt.

Beispiel 40

6,2 g des nach Beispiel 1 erhaltenen 10-[2'-Piperazinyl-(l")-äthyl]-phenthiazins, 6,9 g n-Butyl-p-toluolsulfonat, 1,6 g wasserfreies Natriumcarbonat und 10 ecm Äthanol werden 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Behandeln mit 30 ecm η-Natronlauge und zweimal mit je 50 ecm Äther wird die ätherische Lösung zweimal mit je 20 ecm η-Salzsäure ausgeschüttelt. Die saure Schicht wird mit 10 ecm Natronlauge (d = 1,33) behandelt und zweimal mit je 50 ecm Äther extrahiert. Nach dem Einengen wird die Base mit Alkohol und chlorwasserstofihaltigem Äther behandelt. Man erhält 4,5 g 10-{2'-[4"-Butylpiperazinyl-(l")]-äthyl}-phenthiazin-dihydrochlorid vom F. 226° C.

Beispiel 41

0,4 g des nach Beispiel 14 erhaltenen 3-Chlor-10-[3'-piperazinyl-(l")-propyl]-phenthiazins werden bei normalem Druck und einer Temperatur von 20⁰C während einer Stunde mit 0,3 g 30°/₀igem Formaldehyd und 10 ecm Essigsäure in Gegenwart von 0,2 g vorher reduziertem Adamsplatin hydriert. Man filtert ab und wäscht viermal mit je 10 ecm Wasser, dann wird mit Natronlauge (d = 1,33) alkalisch gemacht, dreimal mit je 25 ecm Äther und dreimal mit je 25 ecm Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen werden die Lösungsmittel abdestilliert und durch Behandeln mit chlorwasserstoffhaltigem Äther 3-Chlor-10-{3'-[4"-methylpiperazinyl-(l")-propyl]}-phenthiazin-dihydrochlorid vom F. 195 bis 200X hergestellt.

Beispiel 42

1,8 g 3-Chlor-10-[3'-di-(2"-chloräthyl)-aminopropyi]-phcnthiazin-hydrochlorid werden im geschlosst nen Rohr mit 9 ecm einer wäßrigen Lösung von Monomethylamin (29OgI) 4 Stunden bei 14O⁰C gehalten. Der Inhalt des Rohrs wird mit 40 ecm Chloroform behardelt. Nach Abdekantieren der wäßrigen Schicht wird die Chlo.O'ormschicht erst mit 15 ecm und dann mit 2 ecm r.-Salzsäure verrührt. Die wäßrige Lösung wird mit 10 ecm Natronlauge (d = 1,33) und 20 ecm Chloroform behandelt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels werden 1,5 g Base erhalten. Man gibt eine Lösung von 1 g Maleinsäure in 5 ecm Äthanol zu und erhält nach dem Umkristallisieren aus Wasser 3-Chlor-10-{3'-[4"-methylpiperaziny-(l")]-propyl}-phenthiazin-dimaleat vom F. 228⁰C.

Beispiel 43

0,4 g des nach Beispiel 5 erhaltenen 10-{2'-[4"-Benzylpiperazinyl - (1")] - äthyl} - phenthiazin - dihydrochloride werden in 7 ecm Essigsäure mit 0,5 g Palladiumschwarz (10°/₀ Palladium) bei 20⁰C und normalem Druck hydriert.

ίο Die Hydrierung ist nach 2 Stunden beendet. Es wird abfiltriert mit Wasser, das mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gemacht ist, gewaschen und die Base mit viermal je 10 ecm Äther extrahiert. Mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther werden 0,2 g 10-[2'-Piperazinyl-(l")-äthyl]-phenthiazin-dihydrochlorid erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus absolutem Alkohol einen Schmelzpunkt von 26O⁰C zeigt.

Beispiel 44

1,15g des nach Beispiel 6 erhaltenen 10-{2'-[4"-Phenylpiperazinyl- (1")] -äthyl} - phenthiazin-hydrochlorids in 20 ecm Dimethylformamid und 2 ecm Salzsäure (d = 1,19) werden unter Rühren mit einer Lösung von 0,2 g Natriumnitrit in 2 ecm Wasser versetzt, wobei man die Temperatur unterhalb von O⁰C hält.

Nach 1 Stunde werden 3 ecm. Natriumbisulfit (d = 1,33) zugefügt, dann über Nacht stehengelassen. Man behandelt mit 6 ecm Natronlauge (d = 1,33), 20 ecm Wasser und rührt zweimal mit je 25 ecm Chloroform. Durch Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther werden 0,9 g 10- [2'-Piperazinyl-(l") -äthyl] -phenthiazin-dihydrochlorid vom F. 260° C erhalten.

Beispiel 45

a) 10-{2'-[4''-Carbäthoxypiperazinyl-(l'')]-äthyl}-phenthiazin wird hergestellt, indem man 10,5 g 10-(2'-Chloräthyl)-phenthiazin mit 31,6 g 1-Carbäthoxypiperazin 4 Stunden auf 195°C erhitzt. Dann wird mit 30 ecm Wasser und zweimal mit je 20 ecm Äther behandelt. Die ätherische Lösung wird mit 35 ecm 10°/₀iger Salzsäure verrührt. Nach dem Behandeln mit Natronlauge und Äther werden 16,5 g 10-{2'-[4"-Carbäthoxypiperazinyl-(l")]-äthyl}-phenthiazin vom F. 95°C isoliert.

b) 1 g 10-{2'-[4"-Carbäthoxypiperazinyl-(l")]-äthyl}-phenthiazin werden 24 Stunden mit 15 ecm alkoholischer Kalilauge (250 g/l) unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen der Lösung wird mit 5 ecm Wasser und viermal mit je 10 ecm Äther behandelt. Durch Zugabe von ätherischem Chlorwasserstoff werden 0,7 g 10-[2'-Piperazinyl-(l")-äthyl]-phenthiazin-dihydrochlorid erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Alkohol einen augenblicklichen Schmelzpunkt von 260° C zeigt.

Beispiel 46

a) 10 - {2' - [4" - Diäthylcarbaminyl -piperazinyl - (1")]-äthylj-phenthiazin wird erhalten, indem man 5,2 g 10-(2'-Chloräthyl)-phenthiazin mit 18,5 g 1-Diäthylcarbaminyl-piperazin 5 Stunden auf 200° C erhitzt. Nach dem üblichen Aufarbeiten werden 6 g 10-{2'-[4"-Diäthylcarbaminyl - piperazinyl - (1")] - äthyl} - phenthiazin -hydrochlorid vom F. 182 bis 184^CC erhalten.

b) 0,3 g 10-i2'-[4''Diäthylcarbaminyl-piperazinyl-(l")] äthyl}-phenthiazin-hydrochlorid werden während 30 Stunden mit 7 ecm Salzsäure (d = 1,19) unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von 20 ecm Wasser wird von geringen Mengen Unlöslichem abfiltriert und die wäßrige Lösung mit 8 ecm Natronlauge (d = 1,33) versetzt. Nach zweimaligem Extrahieren mit je 20 ecm Chloroform und Trocknen über Natriumsulfat wird eingeengt. Mittels einer Lösung

17 18

von Chlorwasserstoff in Äther werden 0,15 g 10-[2'-Piper- und mit 30 ecm Natronlauge (d = 1,33) versetzt. Die Base

azinyl-(l")-äthyl]-phenthiazin-dihydrochlorid erhalten, wird zweimal mit je 20 ecm Chloroform extrahiert. Nach

die aus Alkohol umkristallisiert werden; F. 260°C. dem Verdampfen des Chloroforms werden 5,9 g rohe Base

Die folgenden Verbindungen können in analoger Weise, isoliert. Beim Behändem mit 4,2 g Maleinsäure in 50 ecm

wie oben beschrieben, hergestellt und umgewandelt 5 Äthylaeetat werden 8,1 g 10-[2'-Piperazinyl-(l")-propyl]-

werden. phenthiazin-dimaleat vom F. 160°C erhalten. Die Ver-

10-{2' - [4" - Dimethylcarbaminyl - piperazinyl - (1")]- bindung kann aus Äthanol Timkristallisiert werden, äthylj-phenthiazin-hydrochlorid, F. 215°C;

10 - {2'- [4" - Phenylcarbaminyl - piperazinyl - (1")]- Beispiel 51

äthylj-phenthiazin, F. 16O⁰C; io

10 -12'[4" - Carbaminylpiperazinyl - (1")] - äthyl}-phen- 7,5 g 10-(3'-Chlorpropyl)-phenthiazin werden mit 7 g

thiazin-hydrochlorid, F. 18O⁰C. wasserfreiem Piperazin in 10 ecm Methanol 5¹I₂ Stunden

. . unter Rückfluß erhitzt. Dann werden 30 ecm Wasser und

Beispiel 47 zweimal je 20 ecm Chloroform zugesetzt. Die Chloroform-

29,6 g 3-Chlor-10-(2'-chloräthyl)-phenthiazin werden 15 schicht wird mit 20 ecm 9 %iger Salzsäure verrührt. Man

6 Stunden mit 26 g wasserfreiem Piperazin und 30 ecm macht mit 10 ecm Natronlauge (d = 1,33) alkalisch und

Methanol unter Rückfluß erhitzt. Dann wird mit 100 ecm extrahiert die Base zweimal mit je 20 ecm Chloroform.

Chloroform und 100 ecm Wasser behandelt und abfiltriert. Nach dem Einengen werden 6,7 g der Base isoliert, die

Die Chloroformschicht wird mit 100 ecm 10%iger Salz- man mit 6 g Maleinsäure und 150 ecm Äthylaceatat um-

säure gerührt und die wäßrige Schicht mit 40 ecm Natron- 20 setzt. Man erhält 7,7 g 10-[3'-Piperazinyl-(l")-propyl]-

lauge (d = 1,33) versetzt. Die Base wird zweimal mit je phenthiazin-dimaleat vom F. 185°C. 50 ecm Chloroform extrahiert. Nach dem Verdampfen

des Chloroforms werden 27,7 g rohe Base erhalten. Man Beispiel 52 verdünnt mit 200 ecm Äthylaeetat und gibt eine lauwarme

Lösung von 20,8 g Maleinsäure in 600 ecm Äthylaeetat 25 8 g Phenthiazin werden mit 1,8 g Natriumamid in

zu. Das erhaltene Maleat wird aus 1200 ecm Äthanol um- 100 ecm Xylol 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Eine

kristallisiert. Es werden 34,8 g 3-Chlor-10-[2'-piperazinyl- Lösung von l-(3'-Chlorpropyl)-4-methylpiperazin in

(1")- äthylj-phenthiazin-dimaleat vom F. 195°C erhalten. 20 ecm Xylol wird tropfenweise während 2 Stunden zuge-

. . . ο setzt. Dann wird weitere 5 Stunden unter Rückfluß

Beispiel 48 _{30 er}j_ai_{tzt) m}j_t ^QO ecm Wasser und dann mit 100 ecm Äther

5,7 g 3-Äthylphenthiazin werden 1 Stunde mit 3,6 g behandelt. Die aus Äther und Xylol bestehende Schicht

Natriumamid in 150 ecm Xylol unter Rückfluß erhitzt. wird mit 60 ecm und zweimal je 20 ecm 7°/₀iger Salzsäure

Nach Zugabe von 7,5 g l-Methyl-4-(3'-chlor-propyl)-pi- verrührt. Man macht mit 40 ecm Natronlauge (d = 1,33)

perazin-dihydrochlorid während einer Viertelstunde wird alkalisch und extrahiert die Base dreimal mit je 50 ecm

das Erhitzen unter Rückfluß noch 6 Stunden fortgesetzt. 35 Äther.

Dann werden 100 ecm Wasser zugegeben und die Xylol- Nach dem Einengen werden 13 g Base gewonnen, die schicht mit 50 ecm, dann mit 25 ecm 7%iger Salzsäure man mit 9 g Maleinsäure und 230 ecm Äthylacetat umverrührt. Die wäßrige Schicht wird mit 25 ecm Natron- setzt. Das rohe Maleat wird aus 750 ecm Wasser in der lauge (d = 1,33) versetzt. Die Base wird zweimal mit je Siedehitze umkristallisiert. Man erhält 15 g 10-{3'-[4"-25 ecm Äther extrahiert. Nach dem Verdampfen des 40 Methylpiperazinyl-(l")]-propyl}-phenthiazin-dimaleatvom Äthers werden 9 g rohe Base erhalten. Durch Behandeln F. 210⁰C.

mit einer lauwarmen Lösung von 5,8 g Maleinsäure in Man erhitzt 10 g 10-{3'-[4"-Methyl-piperazinyl-(l")]-

150 ecm Ätbylacetat werden 12 g 3-Äthyl-10-{3'-[4"-me- propylj-phenthiazin mit 30 ecm Methanol und 30 ecm

thylpiperazinyl-(l")]propyl}-phenthiazin-dimaleat vom Methyljodid 3 Stunden unter Rückfluß. Man filtriert die

F. 200⁰C erhalten, das sich aus Wasser Umkristallisieren 45 Kristalle ab und wäscht zweimal mit je 25 ecm Aceton,

läßt. Man kristallisiert aus 350 ecm 96 %igem Methanol um

Beispiel 49 ^{und erhält 1}J-⁵S 10-{3'-[4"-Methyl-piperazinyl-(l")]-

propylj-phenthiazin-dijodmethylat vom F. 256° C. Das

6,9 g 2,5-Dimethylpiperazin werden 7 Stunden mit entsprechende Dipikrat schmilzt bei 268° C (Block 8,9 g 3-Chlor-10-(3'oxypropyl)-phenthiazin-p-toluolsul- 50 Maquenne). fonat und 10 ecm Methanol unter Rückfluß erhitzt. Man

behandelt mit 100 ecm Chloroform und 100 ecm Wasser Beispiel 53

und rührt die Chloroformschicht mit 25 ecm 10 %iger

Salzsäure. Die wäßrige Schicht wird abfiltriert und mit Man erhitzt unter Rühren 11,7g 3-Chlorphenthiazin

10 ecm Natronlauge (d — 1,33) versetzt. Die Base wird 55 mit 2,7 g Natriumamid in 50 ecm Xylol 2 Stunden unter dreimal mit je 25 ecm Chloroform extrahiert. Nach dem Rückfluß. Dann wird in 40 Minuten eine Lösung von 10 g Verdampfen des Chloroforms hinterbleiben 4 g rohe Base. l-Chlor-2-methyl-3-[4'-methyl-piperazinyl-(l")]-propan Beim Behandeln mit trockenen Chlorwasserstoff enthal- in 30 ecm Xylol zugegeben und 18 Stunden unter Rück-

tendem Äther werden 2,7 g 3-Chlor-10-{3'-[2",5"-dime- fluß erhitzt. Man gibt 50 ecm Wasser und 50 ecm Äther thylpiperazinyl-(l")]-propyl}-phenthiazin-dihydrochlorid 60 zu, dekantiert die wäßrige Schicht, rührt die organische

vom F. 195°C isoliert. Schicht zweimal mit je 25 ecm 10°/₀iger Salzsäure und

_ . . dekantiert. Dann gibt man zu der wäßrigen sauren Schicht

Beispiel 50 25 ecm Natronlauge (d = 1,33). Man extrahiert die Base

Eine Mischung aus 13,8 g 10-(2'-Chlorpropyl)-phen- zweimal mit je25 ecm Chloroform, trocknet über Natrium-

thiazin und 13 g wasserfreiem Piperazin werden ge- 65 sulfat und engt ein.

schmolzen, indem man diese Mischung in einem Ölbad Wenn man die Base mit einer lauwarmen Lösung von

Stunden auf einer Temperatur von 160⁰C hält. Dann 11 g Maleinsäure in 440 ecm Äthylaeetat behandelt, so wird mit 40 ecm Wasser und 60 ecm Chloroform be- erhält man 18 g saures Dimaleat des 3-Chlor-10-{3'-[4"-handelt. Die Chloroformschicht wird mit 40 ecm 10%iger methyl-piperazinyl-(1")] -2'-methyl-propyl-(l')}-phen-Salzsäure verrührt, die wäßrige Schicht wird abfiltriert 70 thiazins, das nach dem Umkristallisieren aus mit 25%

Wasser verdünntem Äthanol bei 230⁰C schmilzt. Das entsprechende Dipikrat schmilzt bei 268° C.

Beispiel 54

Wenn man wie im Beispiel 53 arbeitet, jedoch ausgehend von 10,6 g 3-Methyl-phenthiazin und 10 g 1-Chlor-2-methyl-3-[4'-methyl-pipepazinyl-(l')J-propan, so erhält man 10 g 3-Methyl-10-{3'-[4"-methyl-piperazinyl-(l")]-2'-methyl-propyl-(l')}-phenthiazin vom Kp.₂ 230 bis 235° C. Das Dimaleat dieser Base schmilzt nach dem Um- *° kristallisieren aus 90°lagern Äthanol bei 204° C.

Beispiel 55

Wenn man wie in den vorhergehenden Beispielen arbeitet, jedoch ausgehend von 11,3 g 3-Äthyl-phenthiazin ¹S und 10 g l-Chlor-2-methyl-3-[4'-methyl-piperazinyl-(l')lpropan, so erhält man 8,5 g 3-Äthyi-10-{3'-[4"-inethylpiperazinyl-(l")]-2'-methyl-propyl-(l')}-phenthiazin, das bei Kp₁₁230 bis 235° C siedet. Das Dimaleat dieser Base schmilzt nach dem Umkristallisieren aus 90°/₀igem Äthanol bei 202° C.

Beispiel 56

Wenn man wie in den vorhergehenden Beispielen arbeitet, jedoch ausgehend von 11,4g 3-Methoxy- as phenthiazin und 10 g l-Chlor-2-methyl-3-[4'-methylpiperazinyl-(l')]-propan, so erhält man 9 g 3-MethoxylO-{3'-[4"-methyl-piperazinyl-(l")]-2'-methyl-propyl-(l')fphenthiazin, das bei Kp._2>5 230⁰C siedet. Das Dimaleat dieser Base schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 193⁰C.

Beispiel 57

Man erhitzt eine Mischung aus 5,8 g 3-[3'-Chlor-phenthiazinyl-(10')]-2-methyl-propyl-(l)-p-toluolsulfonat vom F. 100°Cund4,4 gl-Äthyl-piperazin8 Stundenauf 16O⁰C. Man gibt 25 ecm Wasser und 40 ecm Äther zu. Man verrührt die ätherische Schicht mit 20 ecm W/giger Salzsäure und dekantiert. Man gibt 10 ecm Natronlauge (d = 1,33) zu der wäßrigen sauren Schicht. Die Base wird zweimal mit je 20 ecm Äther extrahiert. Man trocknet, engt ein und stellt das Dimaleat mit 3 g Maleinsäure in 60 ecm Äthylacetat her. Man erhält 7 g saures Dimaleat des 3-Chlor-10-{3'-[4"-äthyl-piperazinyl-(l")]-2'methylpropyl-(l')}-phenthiazins, das nach dem Umkristallisieren aus Wasser bei 200⁰C schmilzt.

Beispiel 58

Man erhitzt eine Mischung aus 5,9 g 3-[3'-Chlor-phenthiazinyl-(10')]-2-methyl-propyl-(l)-p-toluolsulfonat vom F. 100° C und 3,3 g wasserfreiem Piperazin in 8 ecm Propanol 7 Stunden auf 120⁰C. Man gibt 50 ecm Äther und 20 ecm 8 °/oige Natronlauge zu. Die ätherische Schicht wird mit 20 ecm lO^o/oiger Salzsäure verrührt. Man dekantiert und gibt zu der wäßrigen sauren Schicht 10 ecm Natronlauge (d = 1,33). Man extrahiert die Base zweimal mit je 25 ecm Äther, Man trocknet, engt ein und stellt das Dimaleat mit 2,5 g Maleinsäure in 50 ecm Äthylacetat her. Man erhält 6 g saures Dimaleat des 3-Chlor-10-[3'-piperazinyl-(1")-2'-methyl-propyl-(1')]-phenthia- zins, das nach dem Umkristallisieren aus 90°/₀igem Methanol bei 222⁰C schmilzt.

Für die Herstellung der Ausgangsverbindungen wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Phenthiazins der allgemeinen Formel

a—n;

—R₁

worin A einen zweiwertigen aliphatischen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit gerader oder verzweigter Kette und 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, R₁ ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine Aryl- oder Aralkylgruppe, Y und Y₁ ein Wasserstoffoder Halogenatom oder eine niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppe oder eine Aryl- oder Aryloxygruppe bedeuten, die im Fall von Y vorzugsweise in 1- oder 3-Stellung (Numerierung nach Beilstein) stehen und wobei der Phenthiazinring außer Y und Y₁ noch andere Substituenten tragen kann und wobei eines oder mehrere der Kohlenstoffatome des Piperazinrings mit einer Methylgruppe substituiert sein können, von Salzen dieser Verbindungen und deren quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel

_ γ

TSf

x/'

A₁-X

worin X den Rest eines reaktionsfähigen Esters, wie ein Halogenatom, oder den Rest eines Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesters, wie den Rest der p-Toluolsulfonsäure, bedeutet und A₁ die Gruppe A oder eine zweiwertige Gruppe, die durch Reduktion in die Gruppe A übergeführt werden kann, bedeutet und worin Y und Y₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HN

NR,

worin R₂ entweder dieselbe Bedeutung wie R₁ besitzt oder eine Gruppe bedeutet, die in R₁ überführbar ist, umsetzt, oder daß man ein Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel

ill

-hY

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

X-A₁-N:

:n —

worin die einzelnen Symbole die oben angegebenen Reste besitzen, umsetzt, oder daß man zur Herstellung von Verbindungen obiger allgemeiner Formel, in denen die Kohlenstoffatome des Piperazinrings keine Substituenten tragen, ein Phenthiazinderivat der Formel

Yi-

21

A₁-N;

C£l2 {-Ί"ΐ2 -Λ-

CH, — C H, —

mit einem Amin R₂NH₂ umsetzt, wobei A₁, R₂, X, ίο Y und Y₁ die obige Bedeutung haben, oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

S,

Hal NH-A₁-N'

,N-R₉

worin A₁, R₂, Y und Y₁ die obige Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom bedeutet, cyclisiert, vorzugsweise durch Erhitzen in einem substituierten Amid niedrigmolekularer aliphatischer Säuren als Lösungsmittel in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, wie eines Alkalihydroxyds oder -carbonats, und gegebenenfalls in Gegenwart eines zur Halogenwasserstoffabspaltung geeigneten Katalysators, wie Kupferpulver, wobei bei diesen Ausführungsformen gegebenenfalls die Gruppe A₁ und/oder R₂ in die Gruppen A und/oder R₁ übergeführt werden, und daß man gegebenenfalls die so erhaltenen Basen in ihre Salze oder quaternären Ammoniumderivate überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Britische Patentschrift Nr. 666 457;
Chemical Abstracts, Bd. 45 [1951], Spalte 6211a.

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist 1 Prioritätsbeleg ausgelegt worden.

© 809 599/553 8.58