DE1145610B

DE1145610B - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroidverbindungen

Info

Publication number: DE1145610B
Application number: DEP22927A
Authority: DE
Inventors: Eugene Joseph Agnello; Gerald David Laubach
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1958-06-09
Filing date: 1959-06-09
Publication date: 1963-03-21

Description

Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroidverbindungen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroidverbindungen der allgemeinen Formel in der das eine Z Chlor, Brom oder Jod und das andere Z eine Hydroxylgruppe darstellt und X Wasserstoff oder Fluor ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man ein entsprechendes 21,22-Epoxyd in einem Lösungsmittel mit einem entsprechenden Halogenwasserstoff umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen isomeren Halogenhydrine trennt..
Die erfindungsgemäß als Ausgangsstoffe eingesetzten 21,22-Epoxyde erhält man durch Umsetzung der 21-Aldehyde mit Diazomethan bei 0 bis 25'C in einem inerten organischen Lösungsmittel. Für die Herstellung der Ausgangsverbindungen wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.
Zur Herstellung der Halogenhydrine in optimaler Ausbeute ist es zweckmäßig, den Halogenwasserstoff in mindestens äquimolarer Menge zu verwenden. Vorteilhaft ist ein etwa 2- bis 3molarer Überschuß. Der Überschuß kann aber auch 10 Mol und mehr betragen.
Die Umsetzung wird bei etwa -15 bis +30°C durchgeführt, vorzugsweise zwischen etwa -15 und +15°C. Geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung sind niedere halogenierte aliphatische Lösungsmittel, wie Methylen- oder Äthylendichlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff sowie niedere, chemisch gebundenen Sauerstoff enthaltende aliphatische Lösungsmittel, einschließlich Alkohol, wie Methanol und Äthanol und Säuren, wie Essigsäure und Propionsäure.
Die Reaktionszeit hängt von der Temperatur ab. Bei höheren Temperaturen ist die Umsetzung im wesentlichen nach 15 Minuten beendet. Bei niedrigeren Temperaturen können 2 bis 4 Stunden erforderlich sein. Im bevorzugten Temperaturbereich ergeben Reaktionszeiten von etwa 1 bis 3 Stunden im allgemeinen ausgezeichnete Ausbeuten.
Das Produkt kann durch einfaches Abdampfen des Lösungsmittels, vorzugsweise im Vakuum, gewonnen und durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie Äthylacetat-Chloroform, gereinigt werden. Wird eine organische Säure als Lösungsmittel verwendet, so ist es zweckmäßig, diese mit Wasser zu verdünnen und das Reaktionsgemisch mit einer alkalischen Substanz, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, zu neutralisieren. Dann wird mit einem geeigneten Lösungsmittel, a. B. einem niederen aliphatischen halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, extrahiert. Der Extrakt wird vorteilhaft mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann eingedampft. Das Produkt kann durch Verreiben mit einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. mit einem Gemisch aus Äther und Äthylacetat im Verhältnis 2 : 1, und durch Umkristallisation gereinigt werden. Man erhält auf diese Weise die a-Hydroxy-ß-halogenpropanoylverbindung. Die a - Halogen - ß - hydroxy - propanoylverbindung wird auf chromatographischem Wege aus der Mutterlauge, d. h. dem Filtrat der Umkristallisation, gewonnen. Ein besonders geeignetes Verfahren besteht darin, die Lösung über eine Säule aus synthetischem Magnesiumsilikat, das unter der Handelsbezeichnung »Florisil<c bekannt ist,-.zu führen (vgl. die USA.-Patentschrift 2 393 625). Das Verhältnis von adsorbierendem Material zu Steroid sollte etwa 30: 1 betragen. Die Säule wird zuerst mit Äthylenchlorid, dann mit Chloroform und schließlich mit. einem Chloroform-Methanol-Gemisch ausgewaschen, das zunehmende Mengen von etwa 5 bis etwa 50°/o Methanol enthält. Das Produkt wird aus den Chloroform-Methanol-Eluaten durch Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum gewonnen.
Der Steroidgehalt der Chloroform-Methanol-Fraktionen kann leicht auf übliche papierchromatograpbische Weise mit einem Chloroform-Formamid-System ermittelt werden.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen besitzen ausgeprägte entzündungswidrige Wirkung, ohne wie das 9a-Fluorhydrocortison und sein 1-Dehydroderivat, die auf Grund ihrer hohen Salzretention nur äußerlich angewandt werden können, die Salzausscheidung wesentlich zu beeinträchtigen. Kaliumsalze werden nach ihrer Verabreichung sogar in erhöhtem Maße ausgeschieden.
Zur therapeutischen - Anwendung werden die Verfahrensprodukte gegebenenfalls zusammen mit geeigneten pharmazeutischen Trägern in die für die örtliche, orale und parenterale Verabreichung üblichen Dosierungsformen gebracht. Die angewandten Dosen entsprechen im allgemeinen denen des Hydrocortisons, wie auch der Anwendungsbereich der verfahrensgemäß herstellbaren Verbindungen dem des Hydrocortisons entspricht. Wegen ihrer starken adrenocorticoiden Wirkung können sie manchmal auch in geringeren Dosen als das Hydrocortison angewendet werden.
Die Verfahrensprodukte sind auch als Ausgangsstoffe für die Herstellung von Steroidverbindungen mit der Seitenkette -CO-CO-CH3 beziehungsweise -CO-CH2-CH20H und -CO-CHOH-CH" geeignet.
Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren, in dem die angewandten Maßnahmen an sich bekannt sind.
Beispiel 17ß-(a-Hydroxy-ß-chlor-propanoyl)-d 1, 4-androstadienl lß,17a-diol-3-on Zu einer Lösung von 500 mg 17ß-(a,ß-Oxido-propanoyl)-d 1, 4-androstadien-l lß,17a-diol-3-on in 50 ccm alkoholfreiem Chloroform wurden 50 ccm Eisessig, die einen 500°/jgen Überschuß an wasserfreiem Chlorwasserstoff enthielten, gegeben. Die Lösung wurde 11/2 Stunden auf 25'C gehalten. Dann gab man 125 ccm Chloroform zusammen mit 75 ccm Wasser zu. Die überschüssige Säure wurde mit festem Kaliumcarbonat neutralisiert und die organische Schicht abgetrennt. Sie wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äther-Äthylacetat (2: 1) verrieben, filtriert und die Fällung aus Äthylacetat-Chloroform umkristallisiert. Das gewünschte Produkt schmolz bei 199 bis 200°C (Zersetzung). 12 = 243 mp.; Ei*- = 351; p'S = 71' (Dioxan).
Analyse für C22H"0bC1: Berechnet ... C = 64,6,H = 7,15, Cl = 8,7; gefunden ... C = 64,8,H = 7,2, Cl = 8,1.
Das 17ß-(a-Chlor-ß-hydroxy-propanoyl)-d1,4-androstadien-llß,17a-diol-3-on wurde aus der Mutterlauge der Umkristallisation durch Eindampfen zur Trockne und Lösen des Rückstandes in Äthylenchlorid gewonnen. Die Äthylenchloridlösung wurde auf eine Säule aus so viel »Florisila gegeben, daß das Verhältnis Adsorptionsmittel zu Steroid 30: 1 betrug. Die Säule wurde mit frischem Äthylenchlorid und dann. mit Chloroform gewaschen, Das Produkt wurde mit 25-ccm-Portionen eines Chloroform-Methanol-Gemisches ausgewaschen, das 5, 10, 15, 25, 35 bzw. 50 °/o Methanol enthielt, und durch Vereinigen der Chloroform-Meihanol-Eluate, Eindampfen zur Trockne und Umkristallisieren des Rückstandes aus Äthylacetat Chloroform gewonnen. F. = 186 bis 187°C.
Nach dem obigen Verfahren wurden unter Verwendung des entsprechenden Halogenwasserstoffes ferner hergestellt: 17ß-(a-Hydroxy-ß-brom-propanoyl)-d 1#4-androstadien-1 lß,17x-diol-3-on; F. = 142 bis 143'C, 17ß-(a-Brom-ß-hydroxy-propanoyl)-d 1, 4-androstadien-1lß,17a-diol-3-on; F. = 171 bis 172'C, 17ß-(a-Hydroxy-ß-jod: propanoyl)-d1#4-androstadien-l1ß,17oc-diol 3-on; F. = 139 bis 140°C, 9x-Fluor- 17ß-(a-hydroxy-ß-chlor-propanoyl)-d 1# 4-androstadien-1 1ß,17a-diol-3-on; F. = 174 bis 176'C (Zersetzung), 9a-Fluor-17ß-(a-chlor-ß-hydroxy-propanoyl)-d1,4`androstadien-llß,l7a-diol-3-on; F. = 212°C (Zersetzung).

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroidverbindungen der allgemeinen Formel in der das eine Z Chlor, Brom oder Jod und das andere Z eine Hydroxylgruppe darstellt und X Wasserstoff oder Fluor ist, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise das entsprechende ca,ß-Propanoylepoxyd in einem Lösungsmittel mit einem entsprechenden Halogenwasserstoff umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen isomeren Halogenhydrine trennt. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung 1 bis 3 Stunden bei -15 bis -;-15 ° C durchführt. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Chloroform als Lösungsmittel verwendet. 4. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man einen 2- bis 3molaren Halogenwasserstoffüberschuß verwendet. In Betracht gezogene Druckschriften: 7ourn. Amer. Chem. Soc., 76, 1455 (1954); 77, 3166 (1955); Vitamins and Hormones, KV, 303 ff. (1958).