DE1245375B

DE1245375B - Verfahren zur Herstellung von 6alpha-Amino-4-pregnen-3, 20-dion oder dessen N-Acylaten

Info

Publication number: DE1245375B
Application number: DES86136A
Authority: DE
Inventors: Kanzo Sasaki
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1962-07-17
Filing date: 1963-07-12
Publication date: 1967-07-27

Description

Bundesrepublik Deutschland

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07C co7j

Deutsche Kl.: 12 ο-25/05

Nummer: 1245 375

Aktenzeichen: S86136IVb/12o

Anmeldetag: 12. Juli 1963

Auslegetag: 27. Juli 1967

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6a-Amino-4-pregnen-3,20-dion oder dessen N-Acylaten, welche durch die Strukturformel

NHR '5

veranschaulicht werden können, in welcher Formel R ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkanoylgruppe, z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Valeryl, ist. Diese Verbindungen sind physiologisch aktiv. Sie werden aus 5a-Hydroxy-6/i-aminopregnan-3,20-dion und dessen N-Acylaten oder deren 3,20-Bisäthylenketalderivaten (H) sowie 6ß-Amino-4-pregnen-3,20-dion und dessen N-Acylaten (III) gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:

CH₃
C = X

HO I

NHR

oder

(IU)

NHR Verfahren zur Herstellung von 6««Amino-4-pregnen-3,20-dion oder dessen N-Acylaten

Anmelder:

Shionogi & Co. Ltd., Osaka (Japan)

Vertreter:

Dr. H. Wittek, Patentanwalt, Heidelberg-Schlierbach, Im Grund

Als Erfinder benannt: Kanzo Sasaki, Osaka (Japan)

Beanspruchte Priorität:

Japan vom 17. Juli 1962 (30 498)

worin R die obengenannte Bedeutung besitzt und X ein Sauerstoffatom oder der Athylcnketalrest ist.

7MCW5S1

Das als Ausgangsmaterial verwendete 5a-Hydroxy-6jS-aminopregnan-3,20-dion und dessen N-Acylate oder deren 3,20-Bisäthylenketalderivate (II) sowie 6jS-Amino-4-pregnen-3,20-dion und dessen N-Acylate (III) sind neu und können aus 5a,6a-Epoxypregnan-3,20-dion-3,20-bisäthylenketal (Bowers und Mitarbeiter, Tetrahedron, 7, S. 138 [1959]) so hergeste'lt werden, daß man die letztere mit Natriumazid in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei to einer Temperatur von 80 bis 15O⁰C, in einem geschlossenen Rohr umsetzt und das erhaltene 5«-Hydroxy-6^-azidopregnan - 3,20- dion - 3,20-bisäthylenketal mit Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei einer Temperatur von Zimmertemperatur, das ist von 15 bis 30° C, bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels reduziert und dann, falls notwendig, auf übliche Weise entketalisiert und/oder acyliert und/oder dehydratisiert. Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.

Gemäß dem vorliegenden erfindungsgemäßen Verfahren wird das als Ausgangsmaterial verwendete 5a-Hydroxy-6/?-aminopregnan-3,20-dion und dessen N-Acylate oder deren 3,20-Bisäthylenketalderivate (II) sowie 6/?-Arnino-4-pregnen-3,20-dion und dessen N-Acylate (III) in an sich bekannter Weise mit einer Säure behandelt, wobei das Ausgangsmaterial (II) dehydratisiert und gleichzeitig isomerisiert und das entsprechende 60-Amin (I) erhalten wird, oder das Ausgangsmaterial (III) wird isomerisiert, und es wird das entsprechende 6a-Amin (I) erhalten. Als Säure kann eine übliche organische sowie anorganisehe Säure, woe Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Essigoder p-Toluolsulfonsäure, verwendet werden. Die Reaktion geht leicht vor sich durch Behandlung des Ausgangsmaterials (II) oder (III) mit der geeigneten Säure in einem weiten Temperaturbereich, z.B. von —20 bis 100⁰C, vorzugsweise unter Kühlung mit Eis, falls notwendig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Äther, Dioxan, Aceton, Benzol oder Essigsäure.

Im allgemeinen ist das freie Aminprodukt (I, R- H) verhältnismäßig unstabil und kann schwer gereinigt werden. Es kann aber in üblicher Weise acyliert werden, z. B. durch Behandlung mit einem Gemisch eines niederen Alkancarbonsäureanhydrids und Pyridin, wobei die entsprechenden N-Acylate (I, R = Acyl) erhalten werden, welche beständiger sind und leichter auf übliche Weise durch Extraktion und Kristallisieren gereinigt werden können.

Die gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren erzeugten Verbindungen sind als Sedative für das zentrale Nervensystem nützlich. Zum Beispiel verursacht das 6a-Acetylamino-4-pregnen-3,20-dion einen anästhetischen Zustand während 6 bis 8 Stunden bei Mäusen vom Gewicht von etwa 16 g nach Verabreichung einer Dosis von 0,3 mg pro Maus auf intraperionealem Wege.

Beispiel 1

Durch eine Lösung von 240 mg 5a-Hydroxy-6^-aminopregnan-3,20-dion-p-toluolsulfonsäuresalz in 8 ml Eisessigsäure wurde trockener Chlorwasserstoff während 40 Minuten perlen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann zu einer wäßrigen Lösung von NatriumhydrÖxyd zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird mit Natriumchlorid gesättigt und mit Dichlormethan geschüttelt. Die Dichlormethanphase wird dann mit 5%iger Chlorwasserstoffsäure geschüttelt und die Chlorwasserstoffsäurephase mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Dicblormethanextrakt wird hernach mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und abgedampft; man erhält 54 mg 6a-Amino-4-pregnen-3,20-dion als gelbe Kristalle mit F. 140 bis 148°C (Zersetzung). IR: ν ££"' = 3388, 3308, 1703, 1660, 1610 cm-¹. UV: λ^"^ο{ = 240 πΐμ (ε = 12 400).

5a-Oxy-6/?-aminopregnan-3,20-dion wird auf die oben beschriebene Weise reagieren gelassen, wobei 6a-Amino-4-pregnen-3,20-dion erhalten wird.

6a-Amino-4-pregnen-3,20-dion wird mit Essigsäureanhydrid in Pyridin bei Zimmertemperatur, das ist bei 15 bis 30°C, acetyliert, was zu 6a-Acetylamino-4-pregnen-3,20-dion in Form von Kristallen mit F. = 122 bis 124°C führt; [a]f --= +118±2° (c, 0,996 in Chloroform). UV: λ ä«.·»»»¹ =- 240 ηψ (ί= 13 700). IR: * chloroform ^ ₃₄₃₆₎ 33_26>
J703;

1675, 1664, 1621, 1513, 1506, 1361cm-¹.
Analyse fur C23H33O3N:

Berechnet ... C 74,36, H 8,75, N 3,77;

gefunden ... C 74,39, H 9,00, N 3,58.

Beispiel 2

Durch eine Lösung von 43 mg 5a-Hydroxy-6/?-acerylaminopregnan-3,20-dion in 2 ml Eisessig wird trockener Chlorwasserstoff während 30 Minuten unter Eiskühlung geleitet und dann während 2 Stunden, gleichfalls unter Eiskübhmg, stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 2 ml Wasser versetzt und das erhaltene Gemisch mit Dichlormethan geschüttelt. Die Dichlormethanphase wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert und aus einem Gemisch von Aceton und Äther umkristallisiert und liefert 23 mg 6a-Acetylamino-4-pregnen-3,20-dion, F. = 122 bis 124⁰C; [α]!" = +118±2° (c, 0,996 in Chloroform), UV: ^i?"⁰' = 240 ηΐμ (ε = 13 700); IR: v™°^rororm = 3436, 3326, 1703, 1675,..1664, 1621, 1513, 1506, 1361 cm"¹.

Beispiel 3

Durch eine Lösung von 1,05 g 5a-Hydroxy-6/?-acetylaminopregnan - 3,20 - dion - 3,20 - bisäthylenketal in 20 ml Eisessigsäure wird trockener Chlorwasserstoff während 45 Minuten unter Eiskühlung geleitet. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser vereinigt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Chloroform geschüttelt. Die Chloroformphase wird dann mit 5°/oigem Natriumcarbonat und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck abgedampft. Der ölige Rückstand wird aus einem Gemisch von Aceton und Äther kristallisiert und liefert 513 mg 6a-Acetylamino-4-pregnen-3,20-dion in Form von Kristallen mit F. = .122 bis 124⁰C.

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 80 mg 5a-Hydroxy-6/3-acetylaminopregnan - 3,20 - dion - 3,20 - bisäthylenketal in

einem Gemisch von 2 ml Aceton und 1 ml Dioxan werden 90 mg p-Toluolsulfonsäure zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur, das ist bei 15 bis 30⁰C, während 17 Stunden gerührt. Danach wird das das Sa-Hydroxy-o/J-acetylaminopregnan-3,20-dion enthaltende Gemisch bei 70⁰C während 10 Minuten erhitzt, wobei eine klare Lösung erhalten wird. Nach Rühren bei derselben Temperatur während 3 Stunden wird Wasser zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird dann mit Chloroform geschüttelt und die Chloroformphase mit 5%iger Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und abgedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Aceton und Äther kristallisiert und liefert 35 mg oa-Acetylamino-^-pregnen-3,20-dion in Kristallen mit F. = 122 bis 124°C.

Beispiel 5

Durch eine Lösung von 50 mg 6ß-Acetylamino-4-pregnen-3,20-dion in 1,5 ml Eisessig wird trockener Chlorwasserstoff während 40 Minuten unter Eiskühlung geleitet. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser vermengt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Chloroform geschüttelt. Die Chloroformphase wird dann mit 5%iger Natriumcarbonatlösung

CH₃

C = X

oder und dann mit Wasser gewaschen und abgedampft. Der ölige Rückstand wird aus einem Gemisch von Aceton und Äther kristallisiert und liefert 40 mg 6a-Acetylamino-4-pregnen-3,20-dion in Form von Kristallen mit F. = 120 bis 124°C.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 6a-Amino-4-pregnen-3,20-dion oder dessen N-Acylaten der allgemeinen Formel

C = O

NHR

worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkanoylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃

O =

NHR

NHR

worin R dieselbe Bedeutung hat wie oben und X ein Sauerstoffatom oder der Äthylenketalrest ist, in an sich bekannter Weise mit einer Säure umsetzt und gegebenenfalls in ebenfalls an sich bekannter Weise acyliert.

In Betracht gezogene Druckschriften: USA.-Patentschrift Nr. 2 985 650.