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Verfahren zur Bromierung der 3 ß, 1'7 a-Dioxy-11_, 20-diketoderivate
des Pregnans und Allopregnans Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Bromierung
der 3ß, 17a-Dioxy-11, 20-diketoderivate des Pregnans oder Allopregnans in 21-Stellung.
Die Herstellung von 21-Brom-5a-pregnandiol-(3ß, 17a)-dion-(11, 20) durch Bromierung
von 5a-Pregnandiol-(3ß, 17a)-dion-(11, 20) ist von Chemerda, Chamberlin, Wilson
und Tishler in Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 73, 1951, S. 4052, und von Rosenkranz,
Pataki und Djerassi (a. a. O. S.4055) ganz allgemein beschrieben worden. Eine genauere
Beschreibung einschließlich experimenteller Einzelheiten findet sich bei Pataki,
Rosenkranz und Djerassi in Journ. Amer. Chem. Soc., Bd.74, 1952, S.5615, wonach
eine 0,3"/oige Lösung von 5a-Pregnandiol-(3ß, 17a)-dion-(11, 20) in Chloroform mit
Brom in Chloroform behandelt wird. Nach dem als zweckmäßig befundenen Waschen mit
Natriumbicarbonatlösung und `'Wasser wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand
mit Äther verrieben. Unter der Annahme, daß das gewonnene Produkt vollkommen rein
ist, beträgt die Ausbeute 65 °/a der Theorie.
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Die Annahme hinsichtlich der Reinheit des bromierten Produktes ist
jedoch unzutreffend, da die Verbindung bei der Behandlung mit Natriumjodid in Aceton
und anschließend mit Kaliumbicarbonat in Essigsäure zur Erzielung von 5a-Pregnantriol-(3ß,
17a, 21)-dion-(11, 20)-monoacetat-(21) vom F. = 235 bis 237° und [a] D =-I-66° (Aceton),
wie festgestellt wurde, kein reines Produkt liefert; das Produkt ist vielmehr eine
Mischung aus der gewünschten Acetoxyverbindung mit nicht bromierten Stoffen, woraus
hervorgeht, daß die bromierte Verbindung aus dem gewünschten 21-Brom-5a-pregnandiol-(3ß,
17a)-dion-(11, 20) und unverändertem Ausgangsmaterial bestand. Im allgemeinen führen
die in der oben beschriebenen Weise durchgeführten Bromierungen zu Mischungen, und
es ist deshalb erwünscht, ein Verfahren anzuwenden, das ein gleichmäßiges Produkt
mit einem möglichst hohen Gehalt an der gewünschten Verbindung liefert. Eine weitere
Schwierigkeit besteht darin, daß die Löslichkeit des Ausgangsmaterials (der 3ß,
17a-Dioxy-11, 20-diketoderivate des Pregnans und Allopregnans) in Chloroform so
gering ist, daß die Bromierung bei Konzentrationen oberhalb 0,3"/,) mit Suspensionen
des jeweiligen Ausgangsmaterials durchzuführen ist.
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Es wurde gefunden, daß die Bromierung der 3ß, 17a-Dioxy-11, 20-diketoderivate
des Pregnans oder Allopregnans gut durchführbar ist, wenn zuerst eine Komplexverbindung
zwischen dem Ausgangsmaterial und Bromwasserstoff oder Chlorwasserstoff gebildet
und dann diese Komplexverbindung in üblicher Weise bromiert wird. Bei Anwendung
dieses Verfahrens wird ein einheitlicheres Produkt erhalten, das höhere Mengenverhältnisse
der gewünschten Verbindung enthält, als dies bei den bekannten Verfahren der Fall
ist.
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Nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird daher zunächst
das Ausgangssteroid durch Umsetzung mit einer Lösung von Bromwasserstoff oder Chlorwasserstoff
in einem inerten, praktisch unpolaren Lösungsmittel, das eine geringe Menge eines
niedrigermolekularen aliphatischen Alkohols enthält, in eine Bromwasserstoff-oder
Chlorwasserstoffkomplexv erbindung übergeführt und diese Komplexverbindung anschließend
nach bekannten Methoden bromiert.
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Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders für die Allopregnanderivate
von Bedeutung.
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Nach einer bevorzugten Durchführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird 5a-Pregnandiol-(3ß, 17a)-dion-(11, 20) in 21-Stellung bromiert, indem man diese
Verbindung mit einer Lösung von Brom- oder Chlorwasserstoff in einem inerten, praktisch
unpolaren organischen Lösungsmittel, das eine geringe Menge eines niedrigermolekularen
aliphatischen Alkohols enthält, umsetzt. Für diese Umsetzung geeignete inerte unpolare
organische Lösungsmittel sind beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie
Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachloräthan und Tetrachlorkohlenstoff, und unpolare
Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Petroläther. Bevorzugte Lösungsmittel sind Chloroform,
Methylenchlorid und Tetrachloräthan. Beispiele für nicht geeignete Lösungsmittel
sind ungesättigte Verbindungen, Äther und Acetonitril, da sie dazu neigen, selbst
bromiert zu «erden und deshalb nicht inert sind.
Derartige inerte,
praktisch unpolare Lösungsmittel enthalten vorzugsweise von 0,5 bis 100/, (Gewicht/
Volumen), vorteilhaft 1,0 bis 3,0"/, (Gewicht; Volumen) des obengenannten niedrigermolekularen
aliphatischen Alkohols, beispielsweise Äthanol. In diesem Zusammenhang sei erwähnt,
- daß -handelsübliches Chloroform normalerweise mit einer geringen Menge Äthanol
stabilisiert ist und daß dieses handelsübliche Material ohne Zugabe von weiterem
Alkohol verwendbar ist. Die gebildete Halogenwasserstoffkomplexverbindung wird dann
mit Brom behandelt. Bei Verwendung von reinem Ausgangsmaterial wird vorzugsweise
praktisch nur die theoretische Menge Brom zugesetzt, während bei Verwendung von
verunreinigtem Ausgangsmaterial die Anwendung eines geringen Überschusses über die
theoretisch berechnete Menge bevorzugt ist. Das erhaltene Produkt kann z. B. durch
Zugabe von Äther abgetrennt und der feste Niederschlag z. B. durch Filtrieren gewonnen
werden. Man erhält eine Mischung aus unverändertem Ausgangsmaterial und dem gewünschten
21-Brom-5a-pregnan-diol-(3ß,17a)-dion-(11, 20).
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Die Umsetzung kann bei Temperaturen zwischen 10 und 35°, vorzugsweise
bei Zimmertemperatur, durchgeführt werden.
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Die erfindungsgemäß erhaltenen 21-Bromverbindungen können auf beliebige
Weise in die entsprechenden 21-Ester, insbesondere die 21-Acetate, übergeführt werden,
beispielsweise durch Umsetzung der Bromverbindung mit dem Kaliumsalz der jeweiligen
Säure, z. B. Kaliumacetat.
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Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
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Beispiel 1 146 g 5a-Pregnandiol-(3ß, 17a)-dion-(11, 20) werden in
31 handelsüblichem Chloroform, das 40 g Bromwasserstoff enthält, suspendiert. Die
Mischung wird 10 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und dann unter fortgesetztem
Rühren bei Zimmertemperatur in gleichmäßiger Geschwindigkeit während 45 Minuten
mit einer Lösung von 75 g Brom in 750 ml handelsüblichem Chloroform versetzt. Unter
Rühren werden 31 Äther zugegeben. Die suspendierte feste Substanz wird abfiltriert,
mit 0,51 Äther gewaschen und luftgetrocknet. Auf diese Weise werden 155 g rohes
21-Brom-5 a-pregnandiol-(3ß,1 7a)-dion-(11, 20) erhalten, das eine geringe Menge
nicht umgesetztes 5a-Pregnandiol-(3ß, 17a)-dion-(11, 20) enthält und zur Überführung
in das 21-Acetat geeignet ist.
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Beispiel 2 500 g 5a-Pregnandiol-(3ß, 17a)-dion-(11, 20) werden in
7,51 Chloroform, das 1,4°/o Alkohol (Gewicht/Volumen) und 52,5 g Chlorwasserstoff
enthält, suspendiert. Die iKischung wird 5 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt
und unter fortgesetztem starkem Rühren mit einer Lösung von 230 g Brom in 2,51 Chloroform
mit solcher Geschwindigkeit versetzt, daß ein geringer Überschuß an Brom in der
Suspension aufrechterhalten wird. Die Gesamtdauer der Zugabe beträgt 50 Minuten.
Nach Zugabe von 7,51 Äther unter Rühren wird die suspendierte feste Substanz abfiltriert,
mit 21 Äther gewaschen und luftgetrocknet. Auf diese Weise werden 628 g rohes 21-Brom-5a-pregnandiol-(3ß,
17a)-dion-(11, 20) erhalten. Durch zweimaliges Waschen der vereinigten Mutterlaugen
mit je 51 Wasser zur Entfernung der Halogenwasserstoffe und Eindampfen zur Trockne
im Vakuum auf einem Dampfbad wird eine zweite Ausbeute erhalten. Der Rückstand wird
mit 0,21 Aceton ausgelaugt und liefert nach Abfiltrieren der hinterbleibenden festen
Substanz und Trocknen an der Luft 20 g der 21-Bromverbindung. Die vereinten Ausbeuten
an Bromverbindung (648 g) werden in 12,5 1 Aceton mit 800 g wasserfreiem Kaliumacetat
suspendiert. Die Mischung wird unter mechanischem Rühren 1 Stunde zum Sieden unter
Rückfluß erhitzt. Die anorganischen Salze werden abfiltriert und mit 1 1 Aceton
gewaschen. Das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte Filtrat wird durch Destillation
auf einem Dampfbad auf ein Volumen von etwa 800 ml eingeengt. Nach Zugabe von 121
Wasser und gründlichem Vermischen wird die Suspension abfiltriert und das feste
Produkt nach gutem Waschen mit Wasser bei 80° getrocknet. Auf diese Weise werden
541 g rohes 5a-Pregnantriol-(3ß, 17a, 21)-dion-(11, 20) -monoacetat-(21) vom F.
= 229 bis 232° gewonnen. Die Infrarotuntersuchung ergibt eine Reinheit von 940/,.
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Durch Umkristallisieren aus 5,51 Methanol und Trocknen des kristallinen
Produkts im Vakuum bei 120° werden 411 g gereinigtes 21-Acetat vom F. = 232 bis
235° erhalten. Die Infrarotanalyse ergibt einen Reinheitsgrad von 98 l)/, Die Mutterlaugen
werden durch Destillation auf etwa 1 1 eingeengt, mit 50 ml Essigsäure und 20 g
»Girardreagens P,r versetzt, und die Lösung wird 30 Minuten zum Sieden unter Rückfluß
erhitzt. Man bringt die Lösung bei 0° zum Kristallisieren, wäscht die gesammelte
kristalline Substanz mit 100 ml Methanol und trocknet im Vakuum bei 120°. Dabei
werden 66 g 21 .Acetat vom F. = 233 bis 235° erhalten. Die Infrarotanalyse ergibt
einen Reinheitsgrad von 97 °;' o.
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Beispiel 3 10 g 5a-Pregnandiol-(3ß, 17a)-dion-(11, 20) werden in 150
ml Tetrachloräthan suspendiert und unter Rühren bei Zimmertemperatur mit 6,2 ml
5 n-äthanolischem Chlorwasserstoff versetzt. Unter fortgesetztem starkem Rühren
werden während 17 Minuten 40,2 ml einer 1,42n-Bromlösung in Tetrachloräthan zugegeben.
Die suspendierte feste Substanz wird abfiltriert, mit 100 ml Äther gewaschen und
luftgetrocknet. Auf diese Weise werden 11,55 g rohes 21-Brom-5a-pregnandiol-(3ß,
17a)-dion-(11, 20) erhalten. Eine zweite Ausbeute von 1,65 g wird durch Waschen
der Mutterlaugen mit Wasser, Eindampfen zur Trockne im Vakuum und Ausziehen mit
Aceton gewonnen.
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Die vereinigten Ausbeuten der Bromverbindung (13,2g) werden durch
Behandlung mit 15g wasserfreiem Kaliumacetat in 200 ml Aceton durch einstündiges
Sieden unter Rückfluß in 5a-Pregnantriol-(3ß, 17a, 21)-dion-(11, 20)-monoacetat-(21)
übergeführt. Es werden 11,0 g rohes 21-Acetat vom F. = 224 bis 227° gewonnen, dessen
Infrarotanalyse einen Reinheitsgrad von 96 °/o anzeigt. Durch Reinigung mittels
"Girardreagens Pu werden 10,04 g gereinigtes 21-Acetat vom F. = 231 bis 235° und
einem Reinheitsgrad von 98 °/o (Infrarotanalyse) erhalten. Beispiel 4 100 g 5a-Pregnandiol-(3ß,
17a)-dion-(11, 20) werden in 1,41 Methylenchlorid suspendiert und unter Rühren bei
Zimmertemperatur mit 37,6 ml einer 8,5 n-äthanolischen Chlorwasserstofflösung versetzt.
Unter fortgesetztem Rühren wird während 26 Minuten eine Lösung von 15,4 ml Brom
in 500 ml Methylenchlorid zugegeben. Die feste Substanz wird abfiltriert, mit 500
ml Äther gewaschen und luftgetrocknet. Auf diese Weise werden 100,2 g rohes 21-Brom-5a-pregnandiol-(3ß,
17a)-dion-(11, 20) erhalten. Durch Vereinigung der Mutterlaugen mit dem Waschäther,
Waschen mit Wasser, Eindampfen zur Trockne im Vakuum und Ausziehen mit Aceton wird
eine zweite Ausbeute von 11,5 g gewonnen.
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Die vereinten Ausbeuten an Bromverbindung (111,7 g) werden, wie im
Beispiel 2 beschrieben, in 5 a-Pregnantriol-(3ß, 17u, 21)-dion-(11, 20)-monoacetat-(21)
übergeführt.
Es werden 95,5 g rohes 21-Acetat vom F. = 220 bis 224°
gewonnen. Die Reinigung mittels -Girardreagens P« liefert 69,4 g gereinigtes 21-Acetat
vom F. = 237 bis 241' und einen Reinheitsgrad von 98 °/o (Infrarotanalyse).
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Beispiel 5 10 g 5a-Pregnandiol-(3ß, 17a)-dion-(11, 20) werden in 150
ml Petroläther (Siedebereich 80 bis 100°), der vorher mit konzentrierter Schwefelsäure
und Wasser gewaschen, getrocknet, destilliert und dann mit technischem, mit Methanol
denaturiertem Alkohol gesättigt wurde, suspendiert. In die gut gerührte Suspension
wird gasförmiger Chlorwasserstoff eingeleitet, bis nichts mehr absorbiert wird.
46,5 ml einer 1,24n-Lösung von Brom in gereinigtem Petroläther werden tropfenweise
nach Maßgabe des Verschwindens der Bromfarbe zugegeben. Der überstehende Petroläther
wird von der erhaltenen Schmiere abgegossen, die dann mit 50 ml Aceton und 50 ml
Äther verrieben wird und eine rötliche feste Substanz liefert. Auf diese Weise werden
7,8 g rohes 21-Brom-5a-pregnandiol-(3ß, 17a)-dion-(11, 20) gewonnen.
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Durch Umsetzung mit trockenem Kaliumacetat in unter Rückfluß siedendem
Aceton und anschließende Abtrennung und Reinigung kann die Bromverbindung in 3,4
g 5a-Pregnantriol-(3ß, 17a, 21)-dion-(11, 20)-monoacetat-(21) vom F. = 231 bis 234°
und einem Reinheitsgrad von 980/, (Infrarotanalyse) übergeführt werden. Beispiel
6 10g 5a-Pregnandiol-(3ß, 17a)-dion-(11, 20) werden in 150 ml Benzol suspendiert
und mit 6,2 ml 5 n-äthanolischem Chlorwasserstoff versetzt. Unter heftigem Rühren
der Suspension werden 44,5 ml einer 1,29n-Lösung von Brom in Benzol tropfenweise
in dem Maße zugegeben, wie die Bromfarbe verschwindet. Die suspendierte feste Substanz
wird gesammelt, mit etwas Äther gewaschen und luftgetrocknet. Auf diese Weise werden
11,2 g rohes 21-Brom-5a-pregnandiol-(3ß, 17a)-dion-(11, 20) erhalten, das sich zur
Überführung in 5 a-Pregnantriol-(3ß, 17a, 21)-dion-(11, 20)-monoacetat-(21) eignet.
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11,2 g Bromverbindung werden 1 Stunde mit 15 g trockenem Kaliumacetat
in 200 ml Aceton zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Die anorganischen Salze werden
abfiltriert und mit etwas Aceton gewaschen. Die vereinigten Acetonfiltrate werden
im Vakuum auf etwa 50 ml eingeengt. Nach Zugabe von 500 ml Wasser wird die gefällte
feste Substanz gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 80° getrocknet. Auf diese
Weise werden 8,8 g rohes 5a-Pregnantriol-(3ß, 17a, 21)-dion-(11, 20)-monoacetat-(21)
vom F. = 221 bis 224° und einem Reinheitsgrad von
900/, (Infrarotanalyse)
erhalten.
| Ein- |
| gesetzte Zusatz zu der Chloro- Ausbeute Ausbeute Ausbeute |
| Ver- 17-Oxy- verwendeten Bemerkungen |
| such ver- Chloroformmenge form- zur Bromierung an 21-Brom-
an rohem an reinem |
| Nr. bindung (150 ml) Charge verbindung 21-Acetat 21-Acetat |
| in g |
| 2 10,0 - A weniger als 3 % Aufnahme - - - |
| in 1 Stunde |
| 11 10,0 - B weniger als 5 °/o Aufnahme - - - |
| in 1 Stunde |
| 19 10,0 - C weniger als 5 °/o Aufnahme - - - |
| in 11/2 Stunden |
| 1 10,0 2 % Äthanol A Ende der Aufnahme nach 12,19 g 10,45 g
nicht |
| 25 Minuten hergestellt |
| 21 10,0 2 l/, Äthanol C Ende der Aufnahme nach 11,35 g 9,90
g nicht |
| 20 Minuten hergestellt |
| 18 10,0 0,4 % Äthanol C vollständige Aufnahme in 12,42 g 10,62
g nicht |
| 1 Stunde hergestellt |
| 3 10,0 2 Methanol A Ende der Aufnahme nach 11,71 g 10,25 g
nicht |
| 20 Minuten hergestellt |
| 4 10,0 2 n-Propanol A Ende der Aufnahme nach 11,81 g 10,10
g nicht |
| 45 Minuten hergestellt |
| 8 10,0 2 % n-Butanol A Ende der Aufnahme nach 11,50 g 10,55
g 6,78 g |
| 11/1 Stunden |
| 14 10,0 2 % n-Butanol B Ende der Aufnahme nach 11,50 g 9,80
g nicht |
| 15 Minuten hergestellt |
| 10 10,0 2 % n-Amyl- B Ende der Aufnahme nach 10,31 g 9,0 g
nicht |
| alkohol 23 Minuten hergestellt |
| 12 10,0 2 °/o iso-Amyl- B Ende der Aufnahme nach 11,48 g 9,7
g nicht |
| alkohol 25 Minuten hergestellt |
| 5 10,0 2 % iso-Propyl- A weniger als 20 °/o Aufnahme - - - |
| alkohol in 11/2 Stunden |
| 17 10,0 2 % iso-Propyl- C vollständige Aufnahme in 9,72
g 2,06 g 3,88 g |
| alkohol 21/2 Stunden 17-0H |
| 6,75 g |
| 9 10,0 2°/o sec-Butanol A 65o/oige Aufnahme in - - - |
| 6 Stunden |
| 22 10,0 2 % sec-Butanol C vollständige Aufnahme in 9,90 g 0,40
g 4,23 g |
| 11/2 Stunden 17-0 H |
| 7,15 g |