DE2028033A1

DE2028033A1 -

Info

Publication number: DE2028033A1
Application number: DE19702028033
Authority: DE
Priority date: 1969-06-11
Filing date: 1970-06-08
Publication date: 1970-12-23
Also published as: US3674817A; IL34680A0; BE751743A; FR2052948A1; ZA703916B; GB1265446A; DK123095B; NL7007906A; AT293643B; ES380589A1; JPS4815285B1; AU1612070A; FR2052948B1

Description

PATENTANWÄLTE

dr. W.Schalk · dipl.-ing. P. Wirth ■ di.pl.-ing. G. Dannenberg

DR. V. SCHMIED-KOWARZIK · DR. P. WEIN HOLD · DR. D. G UDEL

6 FRANKFURT AM MAIN

GR, ESCHENHEIMER STBASSE 39

275

SOGIETA PARMACEUTICI ITALIA 1/2 Largo Guido Donegani I 20121 Mailand / Italien

Nitrosteroide und Verfahren zu deren Herstellung

009852/2 2 64

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Nitrosteroide und ein Verfahren zu deren Herstellung.Erfindungsgemäß v;erdon insbesondere pharmakologisch aktive 7 ξ-Nitro-l,3,5(10)-östratriene der allgemeinen Formel:

TJ"

R¹

RO

hergestellt,

worin R Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen ω-Halogenalkylrest mit I bis 2 Kohlenstoffatomen, einen cycloaliphatischen Rest mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen aliphatischen Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen cycloaliphatischen Acylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet; R¹ Wasserstoff; einen aliphatischen Acylrest mit 1 bis U Kohlenstoffatomen oder einen cycloaliphatischen Acylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt; R" Wasserstoff, Äthinyl oder Butinyl bedeutet oder OR' und R" zusammen 0 sein können, und

OH ^ ξ ΟΝΟ,

R die Bedeutung

'2

oder 0 hat,

ξ Η

Die Verbindungen können durch ein Verfahren hergestellt werden, das bei Steroiden angewendet werden kann, deren Ring A aromatisch ist und der eine Doppelbindung in Stellung 6 aufweist.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin_} daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

OR¹

-R"

, (II)

009852/2264

BAD ORIGINAL

worin K, R' und R" die oben angegebene Bedeutung haben, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diisopropyläther, Dioxan und Äthylcither, gelöst, mit einem Nitriermittel, wie rauchender Salpetersäure und Stickstoffdioxyd, bei einer Temperatur zwischen -20° und 5°C unter wasserfreien Bedingungen umgesetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert, die 'Mischung, die ein oder mehrere 7 ξ-Nit'ro-östratriene enthalt, mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat, Äthyl· üther und Benzol, extrahiert und das erhaltene Produkt durch Chromatographie zerlegt. Die oben erwähnten 7 ξ-Nitro-östraxriene zeigen eine interessante östrogene, antigonadotrope und antiovulatorische Aktivität. ,

Eine besonders hervorzuhebende Eigenschaft ist, daß sie sowohl oral als auch parenteral wirksam sind. Diese Eigenschaft besitzt keines der in der Therapie allgemein verwendeten östrogensteroide und insbesondere keine Verbindung ohne Alkylgruppe in Stellung 17 des Steroidmoleküls.

Die östrogene Aktivität wurde durch den Test der' Veränderungen der vaginalen Zellenlehre bei erwachsenen weiblichen Ratten, die ovariektomisiert worden waren, geprüft.

Das Produkt wurde in einer einzigen Dosis, oral oder subkutan, verabreicht. In der Tabelle ist die minimale wirksame Dosis (MED) angegeben, die die minimale notwendige Menge der Substanz, un\ bei einem von drei Tieren einen Proöstrus oder östrus herbeizuführen,-darstellt.-In derselben Tabelle ist außerdem das KED Verhültnis von oraler Verabreichung zu subkutaner Verabreichung angegeben.

Unter Berücksichtigung der chemischen Struktur wurde die östrogene Aktivität der erfindungsgerr.äS erhältlichen Verbindungen mit der Aktivität von östradiol und östron, die als Stancardverbindungen gelten, verglichen.

0 0 9 8 5 2 ' 2 2 6 L BAD ORIGINAL

TABELLE

Verbindung

Östrogene Aktivität (MED) weibliche Ratte

subkutan oral oral/subkutan

l,3,5(10)-Östratrien-3,17ß-diol (östradiol)

7C-Nitro-l,3-,5(10)-östratrien- -3 ,l7ß-diol-6-on-17-acetat

7 ζ-Nitro-l,3,5(10)-östratrien- -3,6 e47ß-triol-3,17-diacetat

7 ζ-Nitro-1,3,5(10)-östratrien- -3,17ß-diol-6-on-3,17-diacetat

7 Z-Nitro-1,3,5(10)-östratrien-3,6i,17ß-triol-3,17-diacetat- -6-nitrat

3-Kethoxy-7C-nitro-1,3,5(10)- -östratrien-6C,17ß-diol-17-ace- ! tat

3-Methoxy-7£-nitro-1,3,5(10)- -östratrien-17ß-ol-6-on-acetat

3-Kethoxy^ ^nitro-1,3,5(10)- -östratrien-^ß-ol-^a-äthinyl- -6-on

1,3,5(10)-östratrien-3-ol-17-on (östron)

7 ζ-Nitro-1,3,5(10)-östratrien- -3-ol-6,17-dion-3-acetat

3-Methoxy-7C-nitro-1,3,5(10)- -Östratrien-ö,17-dion

3-Methoxy-7c-nitro-1,3,5(10)-östratrien-6£-ol-17-on

3-Kethoxy-7e-nitro-17a-äthinyl- -1,3 ,5(10)-östratrien-17ß-ol-6- -on

0,3.
30
30

10

30

30
>100

100
.3

100

30

100

30

i 30

10-30

10

³⁰I

j 30!

ί i

! 100:

100

100 1

1-0,3

100 I i	1
100 j ί	33,3
ioo;
ioo!	1
30	1

Aus der Tabelle ist ersichtlich, daf6 alle Produkte der Klasse der obenbeschriebenen 7c-Nitroöstratrier.e dadurch gekennzeichnet sind, daß das Verhältnis von östrogener Aktivität bei oraler Verabreichung zur östroger.en Aktivität bei subkutaner Verabreichung bemerkenswert niederer ist als das Verhältnis tjei östradiol und ostrogen, die, chemisch gesehen, nahe verwandte Verbindungen sind»

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne daß diese jedoch hierauf beschränkt sein

Ξ c-

ε :

i e 1 1: Nitrierung des 1,3", S(IC) .6-östratetraen-3 ,17

Z*!£ 0 0 9 8 5 2/22 6. i

BAD ORIGiNAL

— -θ —

600 mg 1,3 ,5 (10) ,6-östrate1:raen-3 jl7 e-dlol-diaceta-t werden in 20 ml wasserfrei Äthyläther gelöst. Zu dieser auf 0⁰C abgekühlten Lösung werden unter Kühren 4,5 ml rauchende Salpetersäure (Dichte. 1,52) zugesetzt, wobei so gearbeitet wird, daß die Temperatur von 0⁰C nicht überstiegen wird. Nach Zufügen der Salpetersäure wird die Mischung noch 30 Minuten bei 0⁰C gerührt, die Lösung mit 5 %-igem Natriumbicarbonat neutralisiert und das Steroid' mit Äther extrahiert; die Extrakte werden mit 5 %-igem Natriumbicarbonat und mit Wasser bis zu Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Durch chromatographische Reinigung werden isoliert: 7c-Nitro-l,3,5(10)-östratrien-3,17 3-diol-6-on-diacetat, das aus-Aceton/Petroläther kristallisiert wird und bei 183-186°C schmilzt,

£° ⁰

_{e 10#180 und} 2.200; fal£° =

7ς-Nitro-l,3,5(10>-östratrien-3,6ξ,173-triol-3,17-diacetat-6-nitrat, das aus Äthy-läther/Petroläther kristallisiert wird und bei 168-17O°C schmilzt,

._{e 1100 und 1000}. 7₅_Nitro-l,3,5(10)-östramax '

trien-3,6 5,17ß-triol-3,17-diacetat, das aus Äthyläther/Cloroform/ Petroläther kristallisiert wird und bei 2O2-206°C schmilzt,

λ 275,5 und 278 myu; e700 und 830; und 7C-Nitro-1,3,5(10)-max · ■/

östratrien-3,17ß-diol-6-on-17-acetat, das bei 252-257°C schmilzt,

λ 264 m/U.
max f

Beispiel 2: Nitrierung des 1,3 ,5(10) , 6-östratetraen-3-ol-17-on-acetats

Zu 1,7 g 1,3,5(10),6-östratetraen-3-ol-17-on-acetat in 50 ml wasserfreiem Äthyläthftr, abgekühlt auf 0⁰C, werden 5 ml rauchende Salpetersäure (Dichte 1,52) während 10 Minuten zugesetzt. Die Lösung wird 15 Minuten lang bei 0°C gerührt, dann zu einer 5 %-igen Natriumbicarbonatlösung hinzugefügt und das Steroid mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedämpft.

Der Rückstand wird durch Chromatographie gereinigt, wobei 7 C-Nitro-1,3₎5(10)-östratrien-3-ol-6,17-dion-acetat, das aus Aceton/Äthyläther/Petroläther kristallisiert wird und bei

009852/226%

251-253°C schmilzt, ■ :

A^At0H 255 und 305 m,u; ε 10.300 und 2.300, ^ra I²⁰ = +143,5°

max ' -"

(CHCl₃); 7§-Nitro-l,3,5(10)-östratrieh-3,65-diol-17-on-3-acetat und 75-Nitro-l,3,5(10)-östratrien-3,6c-diol-l7-on-3-acetat-5-nitrat, erhalten werden.

Beispiel 3: Nitrierung des 3-Methoxy-l,3,5(10),6-östratetraen-17ß-ol-acetats

Das Verfahren wird wie in Beispiel 2 durchgeführt, wobei als Ausgangsmaterial 3-Methoxy-l,3,5(10),ß-östratetraen-lVß-ol-acetat verwendet wird,· das bei 99-101⁰C schmilzt (erhalten durch Reaktion des 1,3,5(10),6-östratetraen-3,17ß-diol-17-acetats mit Diazomethan) . Durch chromatographische Reinigung über Florisil (registrierte Schutzmarke) werden 3-Methoxy-7£-nitro-l,3,5(10)-östratrien-17ö-ol-6-on-acetat, das aus Aceton/Äthyläther/Petroläther kristallisiert wird und bei 178-18O°C schmilzt,

λ 262 und 331,5 m^u, ε 8200 und 2870; 3-Methoxy-75-nitro-

ÄtOH
max

1,3,5(10)-03ΐΓαΐΓίβη-6ξ,17β-αίο1-17-3θβΐ3ΐ, das aus Aceton/Petroläther kristallisiert wird und bei 189-192°C schmilzt,

\„' 280 und 288 m.u; ε 2100 und 1900; und 3-Methoxy-7?-nitrol,3,5(10)-östratrien-6c, 170-diol-17-acetat-6-nitrat isoliert.

Beispiel H: Nitrierung des 3-Methoxy-l,3,5(10),6-östratetraen-17-ons

Das Verfahren wird, wie in Beispiel 2 beschrieben, durchgeführt, wobei als Ausgangsmaterial 3-Methoxy-l,3,5(10),6-östratetraen-17-on verwendet wird. Nach Chromatographie über Florisil werden isoliert: 3-Ketho,xy-7.£-nitro-l ,3 ,5(10)-östratrien-6 ,17-dion , das aus Aceton/Äthyläther/Petroläther kristallisiert wird und bei 2O3-2O5°C schmilzt,

_{m e 95OO und} 3_16O. 3_Methoxy-7C-nitro-

l,3,5(10)-östratrien-65_ol-17-on, das aus Aceton/Petroläther kristallisiert wird und bei 2O3-2O5°C schmilzt,

^A2ax ^{278 und 283 m}/^u' ^ε ^18S0 ^{und 178}°; und 3-Methoxy-7c-nitro-1,3,5(10)-östratrien-6c-ol-17-on-6-nitrat.

■■>- ■ .;■/,. Q09852/226A

SAD ORIGINAL

Beispiel 5: Nitrierung des 3-i1ethoxy-17a-äthinyl- 1 .3 ,SCO) ,6-cstratctraen-17B-ols

Zu einer Lösung vor. 1,6 g 3-Methoxy-17a-äthinyl-l,3,5(10),6-östratetraen-17S-ol in 50 ml wasserfreiem Äther, abgekühlt auf 0 C, werden unter Rühren während 10 Minuten 4,95 ml rauchende Salpetersäure (Dichte 1,52) zugesetzt. Nach weiteren 10 Minuten bei 0⁰C wird die Lösung in 300 ml 5 %-iges wässeriges Natriumbicarbonat ger,ossen und dann mit Äthyläther extrahiert. Die Extrakte v/erden mit V.'tisser bis zur Neutralität gewaschen. Nach Abdampfen des Äthylilthers wird der erhaltene Rückstand über 60 g Florisil chromato-Craphiert, es werden 3-Kethoxy-7£-nitro-17a-äthinyl-l,3,5(10)-östratrien-17ö-ol-6-on, das nach Reinigung durch Silikagel und Kristallisierung aus Aceton/Petroläther bei 108-111⁰C schmilzt,

ÄtCH

λ 261 (ε 4925) und 322 (ε 1435) m,u\ IR 3420, 3300, 1700, max I

1135 c~~^x; und 3-Methoxy-7S-nitro-17o-£thinyl-l,3,5(10)-östratrien-6ζ-ΐ7β-άΐο1,

-1

ÄtOK

'" max

261 ir^u, Reflexion 288 jn^u; IR 3400, 3300, 1550 cm , isoliert.

00985 2/--2."2BA _BAD

Claims

Patentansprüche: Verfahren zur Herstellung von Nitrosteroiden der allgemeinen

Formel

RO

ucrin R Wasserstoff, einen Alkylrcst nit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen ω-iialogenalkylrcst mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, einen cyclo-aliphatischen Rest mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen aliphatischen Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen cycloaliphatischen Acylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet: R¹ 'Wasserstoff, einen aliphatischen Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen cycloaliphatischen Acylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt; R" Wasserstoff, Äthinyl oder Butinyl bedeutet oder OR¹ und R" zusammen 0 sein können, und R₁ die Bedeutung .ζOH .ξ0NO₀

oder 0 hat, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

Nh

, (II)

worin R, R¹ und R" die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem geeigneten Nitrierr.ittel aus der Gruppe rauchende Salpetersäure ur.c Stickstoffdioxyd bei einer Temperatur von -20° bis 5°C umgesetzt und darauf die so erhaltenea Nitrosteroide abgetrennt'werden

00985272264

2. Nitrosteroide der Formel:

OR¹

, CI)

v/crin R Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen ω-Halogenalkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, einen cycloaliphatischen Rest mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen aliphatischen Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen cycloaliphatischen Acylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet: R¹ Wasserstoff, einen aliphatischen Acylrest mit 1 bis 4'Kohlenstoffatomen oder einen cycloaliphatischen Acylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt; R" Wasserstoff, Äthinyl oder Butinyl bedeutet oder OR¹ und R" zusammen 0 sein können, und R₁ die Bedeutung

oder 0 hat.

3. 7ζ-Nitro-l,3,5(10)-östratrien-3 ,173-diol-6-on-diacetat.

4. 7 5-Nitro-l,3,5(10)-östratrien-3,δ ξ _s17 ß-triol-3,17-diacetat-6-nitrat. -

5. 7 ζ-Nitro-l,3,5(10)-östratrien-3,6 ξ,17 ß-triol-3,17-diacetat.

7. 7 C-Nitro-1,*3,5 (10) -östratrien-3,17 ß-diol-6-on-17-acetat.

8. 7C-Nitro-l,3,5(10)-östratrien-3,6C-diol-17-on-3-acetat.

S-. 7ξ-Nitro-l,3,5(10)-östratrien-3,6ξ-diol-17-on-3-acetat-6-nitrat, '

10. 3-Methoxy-7 ξ-nitro-l, 3 ,5 (10)östratrien;rl7ß-ol-6-dn-acetat-.. _w

11. 3-M^:ethoxy■-7ξ-nitro-l,3,5(lό)-·östt^ί■ätrien-6ξ■,17 0-diol-17- "' ■'* acetat. ' - " " ' '^i''."·* ..■*>■ -\, ■ ■ "--.·. ■■-■_■■■ -- ■■

"Ί'2". 3-Methoxy-7c-nitro-l_J3,5(10)-östratrien-6c,17ß-diol-17- . acetat-6-nitrat.

0 0 9 8 5 2>2^s2'6%^as ^h°^

- ίο -

13 . 3-Methoxy-7 4-nitro-l,3 , 5(10)-östratrien-6 , 17-ciion. I¹K 3-Methoxy-7c-nitro-l,3,5(10)-östratr»ien-6 5-ol-17-Gr:.

15. 3-Methoxy-7c-nitro-l,3,5(10)-östratrien-oC-ol-17-or.-£- nitrat.

16 . 3-Methoxy-7g-nitro-17a-äthinyl-l ₃3 j5C10)-östrati?ien-l7i;-G

17. 3-Methoxy-7 5-nitro-17a-äthinyl-l₃3,5ClO)-östraxr'ier_i-D5 ,17 3-diol.

18. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltene eine oder r.ehrere Verbindungen gemäß den Ansprüchen 2 bis 17 in Mischung mit einer geeigneten pharrr.azeutisch verwendbaren Substanz.

-Q09852/2264 BAD