DE1140581B

DE1140581B - Verfahren zur Herstellung 1,3,8-trisubstituierter 9-Methylisoxanthine

Info

Publication number: DE1140581B
Application number: DEC23775A
Authority: DE
Inventors: Dr Heinz-Georg Von Schuh
Original assignee: Chemische Werke Albert
Current assignee: Hoechst AG Werk Kalle Albert
Priority date: 1959-08-21
Filing date: 1961-03-29
Publication date: 1962-12-06
Also published as: DE1113696B

Description

Verfahren zur Herstellung 1,3, 8-trisubstituierter 9-Methylisoxanthine Zusatz zum Patent 1 113 696 Nach dem deutschen Patent 1113 696 werden 1,3-disubstituierte oder 1,3,8-trisubstituierte 9- Methylisoxanthine dadurch hergestellt, daß man 1 ,3-dialkylierte oder 1,3,8-trialkylierte Xanthine zunächst in 7-Stellung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R-CH5-X, in der R eine Phenylgruppe und X ein Halogenatom ist, umsetzt, dann in an sich bekannter Weise in 9-Stellung zum quaternären Ammoniumsalz methyliert und anschließend die Benzylgruppe in 7-Stellung durch katalytische Hydrierung entfernt.
Es wurde nun in weiterer Ausbildung des Verfahrens nach Patent 1113 696 gefunden, daß man zu 1,3-Dialkyl-9-methyl-8-aryl- oder -aralkylisoxanthinen gelangt, deren Arylgruppe gegebenenfalls durch einen Alkoxyrest substituiert ist, wenn man 1 3-Dialkyl-8-aryl- oder -aralkylxanthine, deren Arylgruppe gegebenenfalls durch einen Alkoxyrest substituiert ist, zunächst in der 7-Stellung mit einem Benzylhalogenid umsetzt, dann das erhaltene Produkt in an sich bekannter Weise in 9-Stellung zum quaternären Salz methyliert und anschließend die Benzylgruppe in 7-Stellung durch katalytische Hydrierung entfernt.
Die so gewonnenen neuen Verbindungen sind therapeutisch verwertbar, sie besitzen z. B. diuretische und Gefäßwirkung und können als Zwischenprodukte für weitere Pharmazeutika dienen. Durch das Verfahren gemäß Erfindung ergeben sich neue interessante Variationsmöglichkeiten in der Herstellung substituierter Isoxanthine.
Beispiel 1 1 -Hexyl-3,9-dimethyl-8-phenylisoxanthin a) Eine Mischung von 28,4 g l-Propyl-3-methyl-8-phenylxanthin, 27,6 g Kaliumcarbonat, 16 g Benzylchlorid und 80 ccm Methyläthylketon wird 20 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von 25 ccm 4n-Natronlauge und Wasser wird Methyläthylketon und überschüssiges Benzylchlorid durch Destillation im Vakuum entfernt; 1-Propyl-3-methyl-7-benzyl-8-phenylxanthin kristallisiert dabei aus. Es wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Die Ausbeute beträgt 37 g (fast 1000/, der Theorie) vom Schmelzpunkt 137 bis 140° C. Nach dem Umkristallisieren aus 530 ccm Methanol verbessert sich der Schmelzpunkt auf 139 bis 140° C. Man erhält 32 g, das sind etwa 860/o der Theorie. b) 18,7 g 1 -n-Propyl-3-methyl-7-benzyl-8-phenylxanthin werden mit 15 ccm Dimethylsulfat 4 Stunden auf 1000 C erhitzt. Das entstandene quartäre Salz wird, ohne es zu isolieren, mit 300 ccm Methanol und 50 ccm Wasser aufgenommen, mit Aktivkohle versetzt und nach Zugabe von 10 ccm 100/0iger Palladiumchloridlösung in der Schüttelente hydriert. Beim Erwärmen auf etwa 40 bis 50° C wird die theoretische Menge Wasserstoff in 20 Minuten aufgenommen.
Nach Absaugen des Katalysators und Einengen des Filtrats, zuletzt im Wasserstrahlvakuum, auf etwa ein Drittel wird mit Wasser aufgenommen und mit Ammoniak gefällt. Nach Absaugen und Waschen mit Wasser ergeben sich 15,5 g, das sind 840/o der Theorie, des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 218 bis 221" C. Beim Umkristallisieren aus Butanol steigt der Schmelzpunkt auf 220 bis 222° C.
Beispiel 2 1 -n-Butyl-3,9-dimethyl-8-(m-methoxyphenyl)-isoxanthin a) Eine Mischung von 11 g l-n-Butyl-3-methyl-8-(m-methoxyphenyl)-xanthin, 50 ccm Methyläthylketon, 20 g Benzylchlorid und 10 g Kaliumcarbonat wird 10 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt.
Nach Verdünnen mit Wasser werden im Vakuum Methyläthylketon und der Überschuß an Benzylchlorid abdestilliert, wobei die Substanz kristallisiert.
Nach Absaugen und Waschen mit Wasser erhält man 14,7 g 1 -n-Butyl-3-methyl-7-benzyl-8-(m-methoxyphenyl)-xanthin vom Schmelzpunkt 141 bis 1460 C.
Die Ausbeute ist theoretisch. Eine Probe zeigt beim Umkristallisieren aus Alkohol den Schmelzpunkt von 146 bis 148° C. b) 13 g 1-n-Butyl-3-methyl-7-benzyl-8-(m-methoxyphenyl)-xanthin und 13 ccm Dimethylsulfat werden zusammen 5 Stunden auf 100" C erhitzt. Anschließend löst man das Reaktionsgemisch in 150 ccm Methanol, gibt Aktivkohle und 1C ccm 1 00/0ige Palladiumchlorid- lösung zu und hydriert in der Schüttelente. In 40 Minuten werden 800 ccm Wasserstoff aufgenommen. Nach Absaugen des ISatalysators dampft man im Wasserstrahlvakuum ein, nimmt mit Wasser auf und fällt mit überschüssigem Ammoniak. Nach Absaugen und Auswaschen mit Wasser erhält man 10 g der gewü:lschten Substanz vom Schmelzpunkt 149 bis 153 C, das sind 940/o der Theorie. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol liegt der Schmelzpunkt bei 154 bis 156° C.
Beispiel 3 I -Hexyl-3,9-dimethyl-8-benzylisoxanthin a) Eine Mischung von 34 g l-Hexyl-3-methyl-8-benzylxanthin, 27,6 g Kaliumcarbonat, 16 g Benzylchlorid und 100 ccm Methyläthylketon wird unter Rühren und Rückfluß 8 Stunden erhitzt. Nach Zugabe von Wasser wird Methyläthylketon und überschüssiges Benzylchlorid im Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Die auskristallisierte Substanz wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Man erhält die theoretische Ausbeute von 43 g l-Hexyl-3-methyl-7,8-dibenzylxanthin vom Schmelzpunkt 101 bis 103° C.
Zur Reinigung wird aus 50 ccm Methanol umkristallisiert; der Schmelzpunkt erhöht sich auf 102 bis 104" C, die Ausbeute beträgt 41 g (95 0/o der Theorie). b) Eine Mischung voil 21,5 g 1-Hexyl-3-methyl-7,8-dibenzylxanthin und 11 ccm Dimethylsulfat wird 5 Stunden auf 1000 C erhitzt. Anschließend nimmt man mit 250 ccm Methanol und 60 ccm Wasser auf, gibt Aktivkohle und 10 ccm einer 100/0eigen Palladiumchloridlösung hinzu und hydriert bei etwa 40 bis 50° C. Es wird die theoretische Menge Wasserstoff in etwa 30 Minuten aufgenommen. Nach Absaugen des Katalysators wird etwa die Hälfte des Lösungsmittels abgedampft; man versetzt mit Wasser und macht mit Ainmoniak alkalisch, dabei fällt die gewünschte Substanz, die nach Absaugen Waschen mit Wasser und Trocknen mit 930/,iger Ausbeute (16,5 g) erhalten wird. Der Schmelzpunkt liegt bei 180 bis 1820 C, durch Umkristallisieren aus Methanol wird er auf 181 bis 183° C erhöht.
Beispiel 4 ] -Hexyl-3,9-dimethyl-8-diphenylmethylisoxanthin a) Eine Mischung von 20 g l-Hexyl-3-methyl-8-diphenylmethylxanthin, 50 ccm Methyläthylketon, 10 g Benzylchlorid und 15 g Kaliumcarbonat wird ]O Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt.
Man gibt 50 ccm Methyläthylketon und 50 ccm Wasser zu, worauf zwei Schichten entstehen. Wenn sich die anorganischen Salze gelöst haben, wird mit weiteren 50 ccm Wasser verdünnt. Im Wasserstrahlvakuum wird das Methyläthylketon abdestilliert; dabei tritt Kristallisation ein. Nach Absaugen wird mit Wasser gewaschen. Die Ausbeute von 25 g 1 - Hexyl - 3 - methyl - 7 - benzyl-8-diphenylmethylxanthin ist quantitativ, wobei die Substanz noch etwas Benzylchlorid enthält, was aber für die weitere Umsetzung nicht entfernt zu werden braucht. Der Schmelzpunkt liegt bei 135 bis 1380 C und steigt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol auf 137 bis 139t C. b) 16 g 1 -Hexyl-3-methyl-7-benzyl-8-diphenylmethylxanthin werden mit 16 ccin Dimethylsulfat 10 Stunden auf 120 bis 130"C erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in 200 ccm Methanol gelöst und mit Aktivkohle und 10 ccm einer 100/0eigen Palladiumchloridlösung bei etwa 40 bis 50- C hydriert; im Verlauf von 90 Minuten werden 700 ccm Wasserstoff aufgenommen. Nach Absaugen des Katalysators wird das Filtrat amrnoniakalisch gemacht und im Vakuum stark eingeengt. Dabei kristallisiert das gewünschte Produkt. Nach Absaugen und Waschen mit Wasser erhält man 13,2 g desselben vom Schmelzpunkt 205 bis 207"C, das sind 970/o der Theorie.
Nach Umkristallisieren aus Alkohol steigt der Schmelzpunkt auf 208 bis 210 C.
Beispiel 5 1 -Äthyl-3,9-dimethyl-8-phenäthylisoxanthin a) Eine Mischung von 1-Äthyl-3-methyl-8-phenäthylxanthin, 100 ccm Methyläthylketon, 20 g Benzylbromid und 20 g Kaliumcarbonat wird unter Rühren 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Wasser destilliert man Methyläthylketon und den Überschuß an Benzylbromid im Vakuum azeotrop ab und erhält nach Absaugen, Waschen mit Wasser und Trocknen 25,8 g l-Athyl-3-methyl-7-benzyl-8-phenäthylxanthin vom Schmelzpunkt 124 bis 127 C (99 0/o der Theorie). Nach Umknstallisierea einer Probe aus Methanol beträgt der Schmelzpunkt 127 bis 129° C. b) Eine Mischung von 20 g 1-Äthyl-3-methyl-7-benzyl-8-phenäthylxanthin und 14 ccm Dimethylsulfat wird 5 Stunden auf 100" C erhitzt. Man nimmt nun in 200 ccm Methanol auf und hydriert nach Zugabe von Aktivkohle und 10 ccm 100/0iger Palladiumchloridlösung in der Schüttelente bei etwa 40° C. Es werden 1,2 1 Wasserstoff in 75 Minuten aufgenommen. Dabei kristallisiert die Substanz aus.
Katalysator und Substanz werden abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Aus dem Filtrat erhält man beim Aufarbeiten praktisch keine weitere Substanz.
Aus dem Katalysator wird das Verfahrensprodukt durch Digerieren mit 100 ccm 85°/Oiger Ameisensäure gelöst; nach Eindampfen des Filtrats zur Trockne und Aufnehmen mit Wasser erhält man 15,5 g der gewünschten Verbindung vom Schmelzpuakt 215 bis 2190 C (940/o der Theorie). Nach Umkristallisieren aus viel Methanol zeigt eine Probe einen Schmelzpunkt von 220 bis 222° C.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung 1,3,8-trisubstituierter 9-Methylisoxanthine durch Einführung eines Benzylrestes in die 7-Stellung von 1,3,8-trisubstituierten Xanthinen mittels eines Benzylhalogenids, Methylierung in 9-Stellung zum quaternären Salz und Abspaltung des Benzylrestes in 7-Stellung durch katalytische Hydrierung nach Patent 1 113 696, dadurch gekennzeichnet, daß man als 1,3,8-trisubstituiertes Xanthin ein 1,3-Dialkyl-8-aryl- oder -aralkylxanthin, wobei die Arylgruppe auch durch einen Alkoxyrest substituiert sein kann, verwendet.