DE1140581B - Process for the preparation of 1,3,8-trisubstituted 9-methylisoxanthines - Google Patents
Process for the preparation of 1,3,8-trisubstituted 9-methylisoxanthinesInfo
- Publication number
- DE1140581B DE1140581B DEC23775A DEC0023775A DE1140581B DE 1140581 B DE1140581 B DE 1140581B DE C23775 A DEC23775 A DE C23775A DE C0023775 A DEC0023775 A DE C0023775A DE 1140581 B DE1140581 B DE 1140581B
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- water
- benzyl
- methyl
- melting point
- trisubstituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- -1 1,3,8-trisubstituted Xanthines Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- VFLDSWMPDOYKJA-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-8-phenyl-1-propyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(C)C=2N=C1C1=CC=CC=C1 VFLDSWMPDOYKJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 description 1
- ROYIKHVLSZSGSF-UHFFFAOYSA-N C(CCCCC)N1C(=O)N(C=2N=C(NC=2C1=O)CC1=CC=CC=C1)C Chemical compound C(CCCCC)N1C(=O)N(C=2N=C(NC=2C1=O)CC1=CC=CC=C1)C ROYIKHVLSZSGSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical group 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Verfahren zur Herstellung 1,3, 8-trisubstituierter 9-Methylisoxanthine Zusatz zum Patent 1 113 696 Nach dem deutschen Patent 1113 696 werden 1,3-disubstituierte oder 1,3,8-trisubstituierte 9- Methylisoxanthine dadurch hergestellt, daß man 1 ,3-dialkylierte oder 1,3,8-trialkylierte Xanthine zunächst in 7-Stellung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R-CH5-X, in der R eine Phenylgruppe und X ein Halogenatom ist, umsetzt, dann in an sich bekannter Weise in 9-Stellung zum quaternären Ammoniumsalz methyliert und anschließend die Benzylgruppe in 7-Stellung durch katalytische Hydrierung entfernt. Process for the preparation of 1,3,8-trisubstituted 9-methylisoxanthines Addition to patent 1,113,696 According to German patent 1,113,696, 1,3-disubstituted substances are used or 1,3,8-trisubstituted 9-methylisoxanthines prepared by 1 , 3-dialkylated or 1,3,8-trialkylated xanthines initially in the 7-position with a Compound of the general formula R-CH5-X, in which R is a phenyl group and X is Halogen atom is converted, then in a manner known per se in the 9-position relative to the quaternary Ammonium salt methylated and then the benzyl group in 7-position by catalytic Removed hydrogenation.
Es wurde nun in weiterer Ausbildung des Verfahrens nach Patent 1113 696 gefunden, daß man zu 1,3-Dialkyl-9-methyl-8-aryl- oder -aralkylisoxanthinen gelangt, deren Arylgruppe gegebenenfalls durch einen Alkoxyrest substituiert ist, wenn man 1 3-Dialkyl-8-aryl- oder -aralkylxanthine, deren Arylgruppe gegebenenfalls durch einen Alkoxyrest substituiert ist, zunächst in der 7-Stellung mit einem Benzylhalogenid umsetzt, dann das erhaltene Produkt in an sich bekannter Weise in 9-Stellung zum quaternären Salz methyliert und anschließend die Benzylgruppe in 7-Stellung durch katalytische Hydrierung entfernt. It has now been developed in a further development of the method according to patent 1113 696 found that 1,3-dialkyl-9-methyl-8-aryl- or aralkylisoxanthines arrives whose aryl group is optionally substituted by an alkoxy radical, if 1 3-dialkyl-8-aryl- or aralkylxanthines, their aryl group, if appropriate is substituted by an alkoxy radical, initially in the 7-position with a benzyl halide converts, then the product obtained in a known manner in the 9-position to quaternary salt methylated and then the benzyl group in 7-position through catalytic hydrogenation removed.
Die so gewonnenen neuen Verbindungen sind therapeutisch verwertbar, sie besitzen z. B. diuretische und Gefäßwirkung und können als Zwischenprodukte für weitere Pharmazeutika dienen. Durch das Verfahren gemäß Erfindung ergeben sich neue interessante Variationsmöglichkeiten in der Herstellung substituierter Isoxanthine. The new compounds obtained in this way can be used therapeutically, they have z. B. diuretic and vascular effects and can be used as intermediates for other pharmaceuticals. The method according to the invention results in new interesting possibilities of variation in the production of substituted isoxanthines.
Beispiel 1 1 -Hexyl-3,9-dimethyl-8-phenylisoxanthin a) Eine Mischung von 28,4 g l-Propyl-3-methyl-8-phenylxanthin, 27,6 g Kaliumcarbonat, 16 g Benzylchlorid und 80 ccm Methyläthylketon wird 20 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von 25 ccm 4n-Natronlauge und Wasser wird Methyläthylketon und überschüssiges Benzylchlorid durch Destillation im Vakuum entfernt; 1-Propyl-3-methyl-7-benzyl-8-phenylxanthin kristallisiert dabei aus. Es wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Die Ausbeute beträgt 37 g (fast 1000/, der Theorie) vom Schmelzpunkt 137 bis 140° C. Nach dem Umkristallisieren aus 530 ccm Methanol verbessert sich der Schmelzpunkt auf 139 bis 140° C. Man erhält 32 g, das sind etwa 860/o der Theorie. b) 18,7 g 1 -n-Propyl-3-methyl-7-benzyl-8-phenylxanthin werden mit 15 ccm Dimethylsulfat 4 Stunden auf 1000 C erhitzt. Das entstandene quartäre Salz wird, ohne es zu isolieren, mit 300 ccm Methanol und 50 ccm Wasser aufgenommen, mit Aktivkohle versetzt und nach Zugabe von 10 ccm 100/0iger Palladiumchloridlösung in der Schüttelente hydriert. Beim Erwärmen auf etwa 40 bis 50° C wird die theoretische Menge Wasserstoff in 20 Minuten aufgenommen. Example 1 1-Hexyl-3,9-dimethyl-8-phenylisoxanthine a) A mixture of 28.4 g of 1-propyl-3-methyl-8-phenylxanthine, 27.6 g of potassium carbonate, 16 g of benzyl chloride and 80 cc of methyl ethyl ketone is heated with stirring and reflux for 20 hours. To Addition of 25 cc of 4N sodium hydroxide solution and water becomes methyl ethyl ketone and excess Benzyl chloride removed by distillation in vacuo; 1-propyl-3-methyl-7-benzyl-8-phenylxanthine crystallizes out in the process. It is suctioned off and washed with water. The yield is 37 g (almost 1000 /, the theory) from the melting point 137 to 140 ° C. After the Recrystallization from 530 cc of methanol improves the melting point to 139 up to 140 ° C. 32 g are obtained, which is about 860% of theory. b) 18.7 g of 1-n-propyl-3-methyl-7-benzyl-8-phenylxanthine are heated to 1000 C for 4 hours with 15 cc of dimethyl sulfate. The resulting Quaternary Without isolating it, salt is absorbed with 300 cc of methanol and 50 cc of water, mixed with activated charcoal and after the addition of 10 ccm 100/0 palladium chloride solution hydrogenated in the shaker. When heated to around 40 to 50 ° C, the theoretical Amount of hydrogen absorbed in 20 minutes.
Nach Absaugen des Katalysators und Einengen des Filtrats, zuletzt im Wasserstrahlvakuum, auf etwa ein Drittel wird mit Wasser aufgenommen und mit Ammoniak gefällt. Nach Absaugen und Waschen mit Wasser ergeben sich 15,5 g, das sind 840/o der Theorie, des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 218 bis 221" C. Beim Umkristallisieren aus Butanol steigt der Schmelzpunkt auf 220 bis 222° C.After suctioning off the catalyst and concentrating the filtrate, last in a water jet vacuum, about a third is taken up with water and with Ammonia pleases. After suctioning off and washing with water, 15.5 g result are 840 / o of theory, of the desired product from melting point 218 to 221 " C. When recrystallizing from butanol, the melting point rises to 220 to 222 ° C.
Beispiel 2 1 -n-Butyl-3,9-dimethyl-8-(m-methoxyphenyl)-isoxanthin a) Eine Mischung von 11 g l-n-Butyl-3-methyl-8-(m-methoxyphenyl)-xanthin, 50 ccm Methyläthylketon, 20 g Benzylchlorid und 10 g Kaliumcarbonat wird 10 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Example 2 1 -n-Butyl-3,9-dimethyl-8- (m-methoxyphenyl) -isoxanthine a) A mixture of 11 g of l-n-butyl-3-methyl-8- (m-methoxyphenyl) -xanthine, 50 cc Methyl ethyl ketone, 20 g of benzyl chloride and 10 g of potassium carbonate is taken for 10 hours Stir and reflux.
Nach Verdünnen mit Wasser werden im Vakuum Methyläthylketon und der Überschuß an Benzylchlorid abdestilliert, wobei die Substanz kristallisiert.After dilution with water, methyl ethyl ketone and the Excess benzyl chloride is distilled off, the substance crystallizing.
Nach Absaugen und Waschen mit Wasser erhält man 14,7 g 1 -n-Butyl-3-methyl-7-benzyl-8-(m-methoxyphenyl)-xanthin vom Schmelzpunkt 141 bis 1460 C.After filtering off with suction and washing with water, 14.7 g of 1-n-butyl-3-methyl-7-benzyl-8- (m-methoxyphenyl) -xanthine are obtained from melting point 141 to 1460 C.
Die Ausbeute ist theoretisch. Eine Probe zeigt beim Umkristallisieren aus Alkohol den Schmelzpunkt von 146 bis 148° C. b) 13 g 1-n-Butyl-3-methyl-7-benzyl-8-(m-methoxyphenyl)-xanthin und 13 ccm Dimethylsulfat werden zusammen 5 Stunden auf 100" C erhitzt. Anschließend löst man das Reaktionsgemisch in 150 ccm Methanol, gibt Aktivkohle und 1C ccm 1 00/0ige Palladiumchlorid- lösung zu und hydriert in der Schüttelente. In 40 Minuten werden 800 ccm Wasserstoff aufgenommen. Nach Absaugen des ISatalysators dampft man im Wasserstrahlvakuum ein, nimmt mit Wasser auf und fällt mit überschüssigem Ammoniak. Nach Absaugen und Auswaschen mit Wasser erhält man 10 g der gewü:lschten Substanz vom Schmelzpunkt 149 bis 153 C, das sind 940/o der Theorie. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol liegt der Schmelzpunkt bei 154 bis 156° C.The yield is theoretical. One sample shows when recrystallizing from alcohol the melting point of 146 to 148 ° C. b) 13 g of 1-n-butyl-3-methyl-7-benzyl-8- (m-methoxyphenyl) -xanthine and 13 cc of dimethyl sulfate are heated together for 5 hours to 100 ° C. Then the reaction mixture is dissolved in 150 cc of methanol, activated charcoal and 1C cc of 1 are added 00/0 palladium chloride solution to and hydrogenated in the shaker. 800 cc of hydrogen are absorbed in 40 minutes. After suctioning off the I-catalyst it is evaporated in a water jet vacuum, taken up with water and precipitated with excess Ammonia. After suctioning off and washing with water, 10 g of the desired are obtained Substance with a melting point of 149 to 153 ° C, which is 940 / o of theory. After recrystallization from alcohol, the melting point is 154 to 156 ° C.
Beispiel 3 I -Hexyl-3,9-dimethyl-8-benzylisoxanthin a) Eine Mischung von 34 g l-Hexyl-3-methyl-8-benzylxanthin, 27,6 g Kaliumcarbonat, 16 g Benzylchlorid und 100 ccm Methyläthylketon wird unter Rühren und Rückfluß 8 Stunden erhitzt. Nach Zugabe von Wasser wird Methyläthylketon und überschüssiges Benzylchlorid im Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Die auskristallisierte Substanz wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Man erhält die theoretische Ausbeute von 43 g l-Hexyl-3-methyl-7,8-dibenzylxanthin vom Schmelzpunkt 101 bis 103° C. Example 3 I-Hexyl-3,9-dimethyl-8-benzylisoxanthine a) A mixture of 34 g of 1-hexyl-3-methyl-8-benzylxanthine, 27.6 g of potassium carbonate, 16 g of benzyl chloride and 100 cc of methyl ethyl ketone is heated with stirring and reflux for 8 hours. To Addition of water is methyl ethyl ketone and excess benzyl chloride in a water jet vacuum distilled off. The substance which has crystallized out is filtered off with suction and washed with water. The theoretical yield of 43 g of 1-hexyl-3-methyl-7,8-dibenzylxanthine is obtained from melting point 101 to 103 ° C.
Zur Reinigung wird aus 50 ccm Methanol umkristallisiert; der Schmelzpunkt erhöht sich auf 102 bis 104" C, die Ausbeute beträgt 41 g (95 0/o der Theorie). b) Eine Mischung voil 21,5 g 1-Hexyl-3-methyl-7,8-dibenzylxanthin und 11 ccm Dimethylsulfat wird 5 Stunden auf 1000 C erhitzt. Anschließend nimmt man mit 250 ccm Methanol und 60 ccm Wasser auf, gibt Aktivkohle und 10 ccm einer 100/0eigen Palladiumchloridlösung hinzu und hydriert bei etwa 40 bis 50° C. Es wird die theoretische Menge Wasserstoff in etwa 30 Minuten aufgenommen. Nach Absaugen des Katalysators wird etwa die Hälfte des Lösungsmittels abgedampft; man versetzt mit Wasser und macht mit Ainmoniak alkalisch, dabei fällt die gewünschte Substanz, die nach Absaugen Waschen mit Wasser und Trocknen mit 930/,iger Ausbeute (16,5 g) erhalten wird. Der Schmelzpunkt liegt bei 180 bis 1820 C, durch Umkristallisieren aus Methanol wird er auf 181 bis 183° C erhöht.For purification, it is recrystallized from 50 cc of methanol; the melting point increases to 102 to 104 ° C., the yield is 41 g (95% of theory). b) A mixture of 21.5 g of 1-hexyl-3-methyl-7,8-dibenzylxanthine and 11 cc of dimethyl sulfate is heated to 1000 C for 5 hours. Then you take with 250 ccm of methanol and 60 ccm of water, activated charcoal and 10 ccm of a 100/0 palladium chloride solution added and hydrogenated at about 40 to 50 ° C. It becomes the theoretical amount of hydrogen recorded in about 30 minutes. After suctioning off the catalyst, about half is the solvent is evaporated; water is added and ammonia is used to make alkaline, in the process, the desired substance falls, which after suction washing with water and drying is obtained with a yield of 930% (16.5 g). The melting point is 180 to 1820 C, it is increased to 181 to 183 ° C by recrystallization from methanol.
Beispiel 4 ] -Hexyl-3,9-dimethyl-8-diphenylmethylisoxanthin a) Eine Mischung von 20 g l-Hexyl-3-methyl-8-diphenylmethylxanthin, 50 ccm Methyläthylketon, 10 g Benzylchlorid und 15 g Kaliumcarbonat wird ]O Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Example 4] -Hexyl-3,9-dimethyl-8-diphenylmethylisoxanthine a) One Mixture of 20 g of l-hexyl-3-methyl-8-diphenylmethylxanthine, 50 ccm of methyl ethyl ketone, 10 g of benzyl chloride and 15 g of potassium carbonate are stirred and refluxed for 0 hours heated.
Man gibt 50 ccm Methyläthylketon und 50 ccm Wasser zu, worauf zwei Schichten entstehen. Wenn sich die anorganischen Salze gelöst haben, wird mit weiteren 50 ccm Wasser verdünnt. Im Wasserstrahlvakuum wird das Methyläthylketon abdestilliert; dabei tritt Kristallisation ein. Nach Absaugen wird mit Wasser gewaschen. Die Ausbeute von 25 g 1 - Hexyl - 3 - methyl - 7 - benzyl-8-diphenylmethylxanthin ist quantitativ, wobei die Substanz noch etwas Benzylchlorid enthält, was aber für die weitere Umsetzung nicht entfernt zu werden braucht. Der Schmelzpunkt liegt bei 135 bis 1380 C und steigt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol auf 137 bis 139t C. b) 16 g 1 -Hexyl-3-methyl-7-benzyl-8-diphenylmethylxanthin werden mit 16 ccin Dimethylsulfat 10 Stunden auf 120 bis 130"C erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in 200 ccm Methanol gelöst und mit Aktivkohle und 10 ccm einer 100/0eigen Palladiumchloridlösung bei etwa 40 bis 50- C hydriert; im Verlauf von 90 Minuten werden 700 ccm Wasserstoff aufgenommen. Nach Absaugen des Katalysators wird das Filtrat amrnoniakalisch gemacht und im Vakuum stark eingeengt. Dabei kristallisiert das gewünschte Produkt. Nach Absaugen und Waschen mit Wasser erhält man 13,2 g desselben vom Schmelzpunkt 205 bis 207"C, das sind 970/o der Theorie.50 cc of methyl ethyl ketone and 50 cc of water are added, followed by two Layers arise. When the inorganic salts have dissolved, more will be used Diluted 50 cc of water. The methyl ethyl ketone is distilled off in a water jet vacuum; crystallization occurs in the process. After suctioning off, it is washed with water. The yield of 25 g of 1 - hexyl - 3 - methyl - 7 - benzyl-8-diphenylmethylxanthine is quantitative, whereby the substance still contains some benzyl chloride, but what for the further implementation does not need to be removed. The melting point is 135 to 1380 C and increases after recrystallization from alcohol to 137 to 139t C. b) 16 g of 1-hexyl-3-methyl-7-benzyl-8-diphenylmethylxanthine are heated with 16 cc of dimethyl sulfate for 10 hours at 120 to 130 ° C. Then the reaction mixture is dissolved in 200 cc of methanol and with activated charcoal and 10 cc hydrogenated a 100/0 palladium chloride solution at about 40 to 50 ° C .; in the course 700 cc of hydrogen are absorbed over a period of 90 minutes. After suctioning off the catalyst the filtrate is made ammoniacal and strongly concentrated in vacuo. This crystallizes the desired product. After filtering off with suction and washing with water, 13.2 g of the same are obtained from a melting point of 205 to 207 "C, that is 970 / o of theory.
Nach Umkristallisieren aus Alkohol steigt der Schmelzpunkt auf 208 bis 210 C.After recrystallization from alcohol, the melting point rises to 208 up to 210 C.
Beispiel 5 1 -Äthyl-3,9-dimethyl-8-phenäthylisoxanthin a) Eine Mischung von 1-Äthyl-3-methyl-8-phenäthylxanthin, 100 ccm Methyläthylketon, 20 g Benzylbromid und 20 g Kaliumcarbonat wird unter Rühren 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Wasser destilliert man Methyläthylketon und den Überschuß an Benzylbromid im Vakuum azeotrop ab und erhält nach Absaugen, Waschen mit Wasser und Trocknen 25,8 g l-Athyl-3-methyl-7-benzyl-8-phenäthylxanthin vom Schmelzpunkt 124 bis 127 C (99 0/o der Theorie). Nach Umknstallisierea einer Probe aus Methanol beträgt der Schmelzpunkt 127 bis 129° C. b) Eine Mischung von 20 g 1-Äthyl-3-methyl-7-benzyl-8-phenäthylxanthin und 14 ccm Dimethylsulfat wird 5 Stunden auf 100" C erhitzt. Man nimmt nun in 200 ccm Methanol auf und hydriert nach Zugabe von Aktivkohle und 10 ccm 100/0iger Palladiumchloridlösung in der Schüttelente bei etwa 40° C. Es werden 1,2 1 Wasserstoff in 75 Minuten aufgenommen. Dabei kristallisiert die Substanz aus. Example 5 1-Ethyl-3,9-dimethyl-8-phenethylisoxanthine a) A mixture of 1-ethyl-3-methyl-8-phenethylxanthine, 100 cc of methyl ethyl ketone, 20 g of benzyl bromide and 20 g of potassium carbonate is refluxed with stirring for 7 hours. To Adding water, methyl ethyl ketone and the excess benzyl bromide are distilled azeotropically in a vacuum and obtained after suction, washing with water and drying 25.8 g of l-ethyl-3-methyl-7-benzyl-8-phenethylxanthine with a melting point of 124 to 127 C (99 0 / o of theory). After converting a sample from methanol, the Melting point 127 to 129 ° C. b) A mixture of 20 g of 1-ethyl-3-methyl-7-benzyl-8-phenethylxanthine and 14 cc of dimethyl sulfate is heated to 100 ° C. for 5 hours ccm of methanol and hydrogenated after the addition of activated charcoal and 10 ccm of 100/0 palladium chloride solution in the shaking duck at about 40 ° C. 1.2 liters of hydrogen are absorbed in 75 minutes. The substance crystallizes out in the process.
Katalysator und Substanz werden abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Aus dem Filtrat erhält man beim Aufarbeiten praktisch keine weitere Substanz.The catalyst and substance are filtered off with suction and washed with methanol. Practically no further substance is obtained from the filtrate on working up.
Aus dem Katalysator wird das Verfahrensprodukt durch Digerieren mit 100 ccm 85°/Oiger Ameisensäure gelöst; nach Eindampfen des Filtrats zur Trockne und Aufnehmen mit Wasser erhält man 15,5 g der gewünschten Verbindung vom Schmelzpuakt 215 bis 2190 C (940/o der Theorie). Nach Umkristallisieren aus viel Methanol zeigt eine Probe einen Schmelzpunkt von 220 bis 222° C. The process product is converted from the catalyst by digestion with 100 ccm of 85% formic acid dissolved; after evaporation of the filtrate to dryness and taking up with water gives 15.5 g of the desired compound from the melt package 215 to 2190 C (940 / o of theory). After recrystallization from a lot of methanol shows a sample has a melting point of 220 to 222 ° C.
Claims (1)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEC19652A DE1113696B (en) | 1959-08-21 | 1959-08-21 | Process for the preparation of 1,3-disubstituted or 1,3,8-trisubstituted 9-methylisoxanthines |
| DEC23775A DE1140581B (en) | 1959-08-21 | 1961-03-29 | Process for the preparation of 1,3,8-trisubstituted 9-methylisoxanthines |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEC19652A DE1113696B (en) | 1959-08-21 | 1959-08-21 | Process for the preparation of 1,3-disubstituted or 1,3,8-trisubstituted 9-methylisoxanthines |
| DEC23775A DE1140581B (en) | 1959-08-21 | 1961-03-29 | Process for the preparation of 1,3,8-trisubstituted 9-methylisoxanthines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1140581B true DE1140581B (en) | 1962-12-06 |
Family
ID=33098954
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEC19652A Pending DE1113696B (en) | 1959-08-21 | 1959-08-21 | Process for the preparation of 1,3-disubstituted or 1,3,8-trisubstituted 9-methylisoxanthines |
| DEC23775A Pending DE1140581B (en) | 1959-08-21 | 1961-03-29 | Process for the preparation of 1,3,8-trisubstituted 9-methylisoxanthines |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEC19652A Pending DE1113696B (en) | 1959-08-21 | 1959-08-21 | Process for the preparation of 1,3-disubstituted or 1,3,8-trisubstituted 9-methylisoxanthines |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (2) | DE1113696B (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1990000056A1 (en) * | 1988-07-01 | 1990-01-11 | Marion Laboratories, Inc. | 1,3-unsymmetrical straight chain alkyl-substituted 8-phenylxanthines |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4533493A (en) * | 1981-08-27 | 1985-08-06 | Miles Laboratories, Inc. | Theophylline immunogens, antibodies, labeled conjugates, and related derivatives |
-
1959
- 1959-08-21 DE DEC19652A patent/DE1113696B/en active Pending
-
1961
- 1961-03-29 DE DEC23775A patent/DE1140581B/en active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1990000056A1 (en) * | 1988-07-01 | 1990-01-11 | Marion Laboratories, Inc. | 1,3-unsymmetrical straight chain alkyl-substituted 8-phenylxanthines |
| US5032593A (en) * | 1988-07-01 | 1991-07-16 | Marion Merrell Dow Inc. | Method of treating bronchoconstriction with 1,3-unsymmetrical straight chain alkyl-substituted 8-phenylxanthines |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE1113696B (en) | 1961-09-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2824781C3 (en) | 1-Alkyl ^ -hydroxymethyl-SAStrihydroxy-piperidine derivatives | |
| DE2110445C3 (en) | 1-Benzyl-tetrahydro-2- (1H) pyrimidone | |
| DE1144279B (en) | Process for the preparation of 3-aryl-3-hydroxypyrrolidines and their salts | |
| DE1140581B (en) | Process for the preparation of 1,3,8-trisubstituted 9-methylisoxanthines | |
| DE1084718B (en) | Process for the manufacture of secosteroids | |
| CH535236A (en) | 6-nor-lysergic acid derivs - with pharmacological activity | |
| AT242150B (en) | Process for the preparation of new, substituted dihydroquinoxalones (2) and their salts and quaternary ammonium compounds | |
| DE1205094B (en) | Process for the preparation of 17alpha-aminosteroids of the androstene series | |
| DE2201804C3 (en) | Phenylethylbenzylamines and process for their preparation | |
| DE896945C (en) | Process for the production of basic ethers | |
| DE929425C (en) | Process for the preparation of diphenylamides | |
| DE1963597C3 (en) | New neriifolin derivatives, processes for producing the same and pharmaceuticals containing them | |
| DE910057C (en) | Process for the preparation of 1- (m-oxyphenyl) -1-oxy-2-aralkylamino-propanes | |
| DE1470243C (en) | Ergoline-I derivatives and a process for their preparation | |
| DE1695580C (en) | Quaternary compounds of benzil acid beta piperidino ethyl ester and a process for their preparation | |
| DE1620247C (en) | 5,8-alkano-5,6,7,8-tetrahydro-lHnaphtho square bracket on 2,3-square bracket to imidazole derivatives and a process for their preparation | |
| DE1293148B (en) | Process for the production of new 1-benzyl-3-isopropyl-carbazinate | |
| DE1022574B (en) | Process for the preparation of 1-amino-1-deoxy-2-ketoses and their salts | |
| DE1112515B (en) | Process for the preparation of 1-(ª-phenylethyl)-4-phenyl-4-carbalkoxy-piperidines and salts thereof | |
| CH407126A (en) | Process for the preparation of epimeric α-amino-benzylpenicillins | |
| CH393352A (en) | Process for the preparation of 6,7B-epoxy-3a-hydroxy-tropane derivatives | |
| DE1470243B1 (en) | Ergoline-I derivatives and a process for their preparation | |
| CH496001A (en) | 5-oxo-5 6 7 8-tetrahydroquinazolines intermediates | |
| DE1240856B (en) | Process for the preparation of 4-fluoro-3-oxo-delta 4-steroids | |
| DE1169941B (en) | Process for the preparation of new N-alkyl-piperidine-monocarboxylic acid and N-alkyl-pyrrolidine-ª-monocarboxylic acid arylides |