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Verfahren zur Herstellung von 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbalkoxy-piperidinen
und Salzen derselben Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer
Piperidinderivate; nämlich von 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbalkoxy-piperidinen
und Salzen derselben. Diese neuen Verbindungen besitzen eine überlegene analgetische
Aktivität.
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Die Salze der 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbalkoxy-piperidine lassen
sich durch folgende Strukturformel darstellen:
worin R ein Alkylrest und HA eine Säure ist.
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Die chemische Verwandtschaftvon 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbomethoxy-piperidin
und 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin mit dem bekannten Analgeticum
N-Methyl-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin-hydrochlorid zeigt sich deutlich bei einem
Vergleich obiger Formel mit der Formel dieses Analgeticums
Obgleich N-Methyl-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidinhydrochlorid als Analgeticum in
weitem Umfang angewandt wird, ist seine Toxizität in vielen Fällen nachteilig. Zahlreiche
Analoga dieses Analgeticums mit anderen N-Substituenten wurden bisher in der Erwartung
hergestellt, eine Verbindung aufzufinden, die hinsichtlich der analgetischen Aktivität
mit N-Methyl-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin-hydrochlorid vergleichbar ist und eine
verminderte Toxizität aufweist; die bisher aufgefundenen Verbindungen erfüllten
aber nicht die in sie gesetzten Erwartungen. Die bisherigen Erfahrungen ließen nicht
erwarten, daß die Forschungsarbeit zur Auffindung eines verbesserten Analgeticums
von der Art des N-Methyl-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin-hydrochlorids führen würde,
denn man schloß aus den bisherigen Ergebnissen, daß mit steigendem Molekulargewicht
des N-Substituenten die Toxizität zunimmt und die analgetische Aktivität abnimmt.
Beispielsweise besitzt N-Benzyl-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin nach Veröffentlichungen
nur 50°/a der analgetischen Aktivität von N-Methyl-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin-hydrochlorid.
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Angesichts dieser Forschungsergebnisse ist es außerordentlich überraschend,
daß 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbomethoxy-piperidin und 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidir_
und ihre Salze nur den dritten Teil der Toxizität, aber die doppelte analgetische
Wirksamkeit von N-Methyl-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin-hydrochlorid besitzen.
Bei vergleichbarer analgetischer Aktivität beträgt die Toxizität der erforderlichen
Dosen von 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbomethoxy-piperidin und 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin
nur ein Sechstel der Toxizität der entsprechenden Dosis von N-Methyl-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin-hydrochlorid.
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1-(ß-Phenyläthyl) - 4-phenyl-4-carbomethoxy-piperidin,1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin
und deren Salze entstehen durch folgende Reaktionen:
worin X Halogen, R ein Methyl- oder Äthylrest und HA eine Säure ist.
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Die Reaktionen werden folgendermaßen durchgeführt. 4-Phenyl-4-carbomethoxy-piperidin-carbonat
oder die entsprechende 4-Carbäthoxy-Verbindung (Verbindungsgruppe 2) wird mit einem
ß-Phenyl-äthylhalogenid (Verbindungsgruppe 1) zu dem entsprechenden 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbalkoxy-piperidin
(Verbindungsgruppe 3) umgesetzt; dieses liefert mit einer Säure das entsprechende
Salz der Piperidinverbindung (Verbindungen 4). Andere Säureadditionssalze der genannten
4-Phenyl-4-carbalkoxy-piperidine können wie die Carbonate bei der Herstellung der
Verbindungen 3 benutzt werden.
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Die Reaktion zwischen dem 4-Phenyl-4-carbomethoxy-piperidin-carbonat
oder der entsprechenden 4-Carbäthoxy-Verbindung und dem ß-Phenyl-äthylhalogenid
wird in üblicher Weise durchgeführt, indem die Reaktionsteilnehmer in einem flüssigen
Medium erhitzt werden, welches unter den Reaktionsbedingungen praktisch inert und
ein Lösungsmittel für die Reaktionsteilnehmer ist. Gewöhnlich verwendet man hierfür
ein niedermolekulares Alkanol wie Äthanol und führt die Reaktion vorzugsweise derart
durch, daß die Reaktionsteilnehmer in dem Alkanol unter Rückfluß in Gegenwart einer
Base, z. B. Alkalibicarbonat, wie Natriumbicarbonat erhitzt werden. Als ß-Phenyl-äthylhalogenid
dient z. B. das Chlorid, Bromid oder Jodid; vorzugsweise verwendet man ß-Phenyl-äthylchlorid
oder ß-Phenyl-äthylbromid. Mit diesen bevorzugten Reaktionsteilnehmern und unter
den bevorzugten Reaktionsbedingungen ist die Umsetzung gewöhnlich nach etwa 1 bis
2 Tagen abgeschlossen.1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbomethoxypiperidin bzw. der
entsprechende Äthylester wird aus dem Reaktionsgemisch in der Weise gewonnen, daß
die anorganischen Salze abfiltriert werden und die alkoholische Lösung zur Trockne
im Vakuum eingedampft wird. Der Rückstand wird mit Wasser verrieben. Nach Abgießen
des Wassers erhält man durch Trocknen des gewaschenen Produktes im Vakuum die 1-(ß-Phenyl-äthyl)-4-phenyl-4-carbomethoxy-piperidinbase
bzw. den entsprechenden Äthylester.
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Die Umwandlung dieser Base in die entsprechenden Salze geht regelmäßig
in der Weise vor sich, daß man die Base unter praktisch wasserfreien Bedingungen
mit einer Säure, z. B. Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, umsetzt.
Diese salzbildende Reaktion wird am besten in einem niedermolekularen Alkanol, wie
Äthanol, Methanol, Propanol, bewerkstelligt. Beim Verdünnen des alkanolischen Reaktionsmediums
mit Äther fällt das Salz des 1-(ß-Phenyl-äthyl)-4-phenyl-4-carbomethoxy-piperidins
bzw. des entsprechenden Äthylesters aus, z. B. 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbomethoxy-piperidin-hydrochlorid,
1-(ß-Phenyläthyl) - 4 - phenyl - 4 - carbomethoxy-piperidin - hydrobromid, 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbomethoxypiperidin-sulfat,
1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin-hydrochlorid, 1-(ß-Phenyläthyl)-4
- phenyl - 4-carbäthoxy - piperidin - hydrobromid, 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin-sulfat.
Das so gebildete Salz wird aus der alkoholischen Aufschlämmung durch Filtration
oder Zentrifugieren gewonnen.
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Die Beispiele erläutern die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
Beispiel 1 Ein Gemisch aus 7 g 4-Phenyl-4-carbäthoxy-piperidin-carbonat, 4,44 g
ß-Phenyl-äthylbromid, 4,2 g Natriumbicarbonat und 60 ccm abs. Äthanol wird unter
Rückfluß annähernd 48 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Entfernung
der anorganischen Salze flltriert und das Äthanol aus dem Filtrat im Vakuum verdampft.
Der Rückstand wird mit Äther aufgeschlämmt und zur Entfernung weiterer anorganischer
Substanz filtriert. Das unlösliche Produkt wird mit weiterem Äther gewaschen. Die
mit dem Waschäther vereinigte filtrierte ätherische Lösung liefert beim Eindampfen
zur Trockne die 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin-base.
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Beim Einleiten von Chlorwasserstoffgas in das Gemisch aus filtrierter
ätherischer Lösung und Waschäther fällt sofort ein kristalliner Niederschlag aus;
dieser wird abfiltriert und durch Umkristallisieren aus Äthanol-Äther gereinigt
und ergibt annähernd 4 g praktisch reines 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin-hydrochlorid.
Schmelzpunkt 190 bis 192°C; Analyse für C" H" N OZ - H Cl Berechnet . . . . .. .
. . . . . . . . C = 70,66, H = 7,55; gefunden . . . . . . . . . . . . . . . C =
70,46, H = 7,31. Anstatt Chlorwasserstoffgas in das Gemisch aus ätherischer Lösung
und Waschäther, welches die 1-(ß-Phenyläthyl) - 4 - phenyl - 4 - carbäthoxy - piperidinbase
enthält, einzuleiten, kann man Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Oxalsäure
oder Bromwasserstoff zusetzen und dadurch das entsprechende Salz ausfällen, welches
abfiltriert und zum 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidinsulfat, 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin-phosphat,
1-f-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin-citrat, 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin-oxalat
oder 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin-hydrobromidgetrocknet wird.
Beispiel 2 Ein Gemisch aus 3,6 g 4-Phenyl-4-carbomethoxypiperidincarbonat, 2,8 g
ß-Phenyl-äthylbromid, 2,3 g Natriumbicarbonat und 35 ccm abs. Äthanol wird unter
Rückfluß und Rühren rund 40 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Entfernung
anorganischer Salze filtriert, die dreimal mit je 15 ccm abs. Äthanol ausgewaschen
werden. Das Gemisch aus äthanolischem Filtrat und Waschalkohol wird im Vakuum zu
einem Kristallbrei eingedampft, der in einem Gemisch aus 15 ccm Äther und 15 ccm
Wasser
aufgelöst wird. Die Schichten werden getrennt; die wäßrige
Schicht wird mit 15 ccm Äther extrahiert-Die vereinigten Ätherextrakte werden über
wasser. freiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete ätherische Lösung kann
zur Trockne eingedampft werden und ergibt die 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbomethoxy-piperidin-base.
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Nach einer Ausführungsform wird Chlorwasserstoffgas in die vereinigten
Ätherextrakte eingeleitet, welchedie 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbomethoxypiperidin-base
enthalten; hierbei fällt sogleich 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbomethoxy-piperidinhydrochlorid
aus; durch Filtration erhält man etwa 3,8 g rohes Hydrochlorid. Diese Rohsubstanz
wird durch Umkristallisieren aus Äthanol-Äther gereinigt und ergibt etwa 3,3 g praktisch
reines 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbomethoxy-piperidin-hydrochlorid; Schmelzpunkt
224 bis 225°C; Analyse für C21 H2502N - HCI: Berechnet ..... C = 70,07, H
= 7,28, N = 3,87; gefunden ..... C = 70,05, H = 7,32, N = 3,90. Im Sinne
obiger Arbeitsweise kann man an Stelle des wasserfreien Chlorwasserstoffs andere
wasserfreie Säuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Oxalsäure oder
Bromwasserstoff, verwenden und erhält dann 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbomethoxy-piperidin-sulfat,
1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbomethoxy-piperidin-phosphat, 1-(ß-Phenyläthyl)
- 4 - phenyl - 4 - carbomethoxy - piperidin - citrat, 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbomethoxy-piperidinoxalat,
1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbomethoxypiperidin-hydrobromid bzw. ähnliche Salze.
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Die neuen Verbindungen sind substituierte Piperidine; sie können auch
als Derivate der Isonipecotinsäure bezeichnet werden. 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbomethoxy-piperidin
ist in diesem Sinne 1-(ß- Phenyläthyl) -4-phenyl-isonipecotinsäuremethylester, 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidin
kann als 1-(ß-Phenyläthyl)-4-phenyl-isonipecotinsäureäthylester angesprochen werden.