DE1169941B

DE1169941B - Verfahren zur Herstellung von neuen N-Alkyl-piperidin-monocarbonsaeure- und N-Alkyl-pyrrolidin-ª-monocarbonsaeurearyliden

Info

Publication number: DE1169941B
Application number: DEA23090A
Authority: DE
Inventors: Phil Bo Thuresson Af Ekenst Dr; Boerje Per Harald Egner
Original assignee: Bofors AB
Current assignee: Saab Bofors AB
Priority date: 1955-04-28
Filing date: 1955-07-19
Publication date: 1964-05-14

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen N-Alkylpiperi(iin-monocarbonsäure- und N-Alkylpyrrolidin-a-monocarbonsäurearyliden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-Alkyl-piperidin-monocarbonsäure- und N-Alkyl-pyrrolidin-a-Monocarbonsäurearyliden der allgemeinen Formeln: wobei Ri eine Alkylgruppe, R? eine niedere Alkylgruppe oder ein Chloratom, R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkyl-oder Alkoxygruppe, R4 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe darstellt oder wobei R2, R3 und R4 gleichzeitig Wasserstoffatome darstellen.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Arylide haben sich als ausgezeichnete Lokalanästhetika mit im Vergleich zu ihrer Aktivität sehr geringer Toxizität erwiesen.
Durch Versuche wurde festgestellt, daß das erfindungsgemäß herstellbare 1-Methyl-piperidin-2-earbonsäure-2',6'-dimethyl-anilid dem bekannten Diäthylaminoessigsäure - 2,6 - dimethyl - anilid als Lokalanästhetikum überlegen ist. Es ist weniger toxisch und zeigt weniger Nebenwirkungen.
Die Versuche wurden mit Mäusen durchgeflüh-t. Der LD50-Wert des 1-Methyl-piperidin-2-carbonsäure-2',6'-dimethyl-anilids liegt bei 43,1 mg/kg Versuchstier, während der entsprechende Wert für Diäthylaminoessigsäure - 2,6 - dimethyl - anilid bei 27,7 mg/kg Versuchstier liegt.
Auch ist die Subtoxizitätsdosis der ersteren Verbindung höher als die der bekannten, und zwar 7,2 mg/kg Versuchstier gegenüber 2,5 mg/kg Versuchstier. Dabei wird unter Subtoxizitätsdosis die Dosis verstanden, bei der das Versuchstier deutliche Spuren von Nebenwirkungen (besonders Übelkeit, Erbrechen, Gleichgewichtsstörungen) erkennen läßt. Diese Versuche wurden mit Hunden durchgeführt.

Auch hinsichtlich der Dauer der örtlichen Betäubung ist die erfindungsgemäß herstellbare Verbindung der bekannten überlegen, wie die folgende Tabelle zeigt:

Resultate

Anästheticwn Konzen- Wirkungs-

tration dauer

1-Methyl-piperidin- 2% 48,9 Minuten

2-carbonsäure-2',6'-di- 10/0 49,7 Minuten

methyl-anilid 1/20/0 32,7 Minuten

Diäthylaminoessigsäure- 2% 42,5 Minuten

2,6-dimethyl-anilid 10/0 33,8 Minuten

1/2% 23,9 Minuten

Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise ein Arylaminomagnesiumhalogenid der allgemeinen Formel worin X ein Halogenatom darstellt und R2, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, mit einem Pyridinmonocarbonsäureester oder einem N-Alkyl-pyridiniumsalz, das von einem Pyridin-monocarbonsäureester abgeleitet ist, oder mit einem am ringständigen Stickstoffatom alkylierten oder nicht alkylierten Piperidin-monocarbonsäureester bzw. Pyrrol- oder Pyrrolidin-a-monocarbonsäureester umsetzt, das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer Säure hydrolysiert und, und falls ein Carbonsäurearylid mit einem Pyridin- oder Pyrrolring gebildet ist, diesen Bestandteil durch Hydrierung in einen gesättigten N-heterocyclischen Ring überführt und, falls die erhaltene Verbindung eine ringständige HN Gruppe hat, an dieser alkyliert.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1 Es wird ein 2,6-Dimethyl-anilin-magnesiumbromid-schlamm angewendet, der hergestellt worden ist, indem einer ätherischen Lösung von Äthylmagnesiumbromid, die in üblicher Weise durch Reaktion von 185 Gewichtsteilen Äthylbromid in 800 Teilen wasserfreiem Äther mit 37 Teilen Magnesiumspänen erhalten worden ist, unter kräftigem Rühren 121 Teile 2,6-Dimethyl-anilin mit einer Geschwindigkeit zugefügt wurden, die von der Stärke der Gasentwicklung abhängt. Wenn die Gasentwicklung aufgehört hat, werden 85 Teile 1 - Methyl - piperidin - 2 - carbonsäure - äthylester zu dem 2,6 - Dimethyl,- anilin - magnesiumbromidschlamm zugefügt. Die Mischung wird 1/2 Stunde unter Rückfluß und fortgesetzter Rührung gekocht und wird dann abgekühlt. Verdünnte Salzsäure wird sorgfältig zugefügt, um die gebildeten Magnesiumverbindungen zu lösen und zu hydrolysieren. Der pH-Wert wird auf 5,5 eingestellt und die wäßrige Phase abgetrennt und mit zugesetztern Äther extrahiert, um das überschüssige Dimethylanilin zu entfernen. Nach Zusatz eines Überschusses an Ammoniak zu der Lösung des Reaktionsproduktes wird 1 - Methyl - piperidin - 2 - earbonsäure-2',6'-dimethyl-anilid durch Extraktion mit Isoamylalkohol gewonnen. Die Lösung von Isoamylalkohol wird zur Trockne eingedampft, das Produkt in verdünnter Salzsäure gelöst, mit Kohle behandelt und erneut mit Natronlauge gefällt. 1-Methyl-piperidin-2 - carbonsäure - 2',6' - dimethyl - anilid wird in kristalliner Form erhalten. Ausbeute: 550jo.
Beispiel 2 Es wird 2-Äthyl-anilin-magnesiumbromid, das in entsprechender Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben ist, aus 121 Gewichtsteilen 2-Äthylanilin hergestellt worden ist, verwendet. Dieses wird mit 78 Teilen Nipecotiiisäure-äthylester umgesetzt. Unter Anwendung der gleichen Arbeitsmethode wie im Beispiel 1 wird Nipecotinsäure-2-äthyl-anilid erhalten. 10 Teile davon werden in 16 Teilen Isopropylalkohol gelöst, und 5,3 Teile Isopropylbromid sowie 5 Teile Kaliumcarbonat werden zugesetzt. Die Mischung wird 12 Stunden unter Rührung am Rückflußkühler gekocht, filtriert und zur Trockne eingedampft. Nach Lösung des Rückstandes in verdünnter Salzsäure und erneuter Fällung mit Natronlauge wird die freie Base N-Isopropyl-nipecotinsäure-2-äthylanilid erhalten. Ausbeute: 40()/0.
Beispiel 3 Es wird Anilin-magnesiumbromid, das in entsprechender Weise wie im Beispiel 1 aus 93 Teilen Anilin hergestellt worden ist, mit 75 Teilen Isonicotinsäure-äthylester umgesetzt. Die gebildete Magnesiumverbindung wird in verdünnter Salzsäure gelöst und hydrolysiert, danach der pH-Wert auf etwa 7 eingestellt und der Äther abgetrennt. Die zurückbleibende wäßrige Lösung wird zweimal mit Isoamylalkohol extrahiert, und die erhaltene alkoholische Lösung wird zusammen mit der ätherischen Lösung zur Trockne eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird einer Dampfdestillation unterworfen, bis er von sämtlichem Anilin befreit ist. Das zurückbleibende Isonicotinsäure-anilid wird in verdünnter Salzsäure gelöst, mit Kohle behandelt, erneut mit Natronlauge gefällt, abfiltriert und getrocknet. 99 Teile Isonicotinsäure-anilid werden in 240 Teilen Alkohol und 60 Teilen Eisessig gelöst. 2,5 Teile Platinoxyd werden der Lösung zugefügt und das Anilid bei 2,5 atm. Druck und 50 bis gO'C hydriert. Wenn kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird, wird der Katalysator abfiltriert. 40 Teile Natriumhydroxyd, in Wasser zu einer 40 bis 50%igen Lösung gelöst, und 250 Teile Äther werden dem Filtrat zugefügt. Nach Abkühlung wird das ausgefallene Natriumacetat abfiltriert und das Filtrat bis zur Kristallisation oder zur Trockne eingedampft. 10 Teile des Verdampfungsrückstandes (oder des kristallinen Produktes) werden in 16 Teilen Methanol gelöst. 5 Teile Kaliumcarbonat und 5,2 Teile Dimethylsulfat werden der Lösung zugesetzt. Nachdem 6 Stunden unter Rührung am Rückflußkühler gekocht worden war, wird die Lösung filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in verdünnter Salzsäure gelöst, mit Kohle behandelt und erneut mit Natronlauge gefällt. Auf diese Weise wird kristallines 1-Methyl-isonipecotinsäure-anilid erhalten. Ausbeute: 30()io.
Beispiel 4 Es wird 2-Chlor-6-methyl-anilin-magnesiumbromid, das in entsprechender Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben wurde, aus 141,5 Teilen 2-Chlor-6-methyl-anilin hergestellt worden ist, mit 100 Teilen 1 - n - Butyl - pyrrolidin - a - earbonsäureäthylester umgesetzt. Durch Anwendung der gleichen Arbeitsmethode, wie im Beispiel 1 beschrieben, wird 1-n-Butyl - pyrrolidin - a - carbonsäure - 2' - chlor - 6' - methyl-anilid erhalten. Ausbeute: 55%.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von neuen N-Alkylpiperidin-monocarbonsäure- und N-Alkyl-pyrrolidin -a-monocarbonsäurearyliden der allgemeinen Formeln: wobei R, eine Alkylgruppe, R2 eine niedere Alkylgruppe oder ein Chloratom, 1Z3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, R4 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe darstellt oder wobei R2, 1Z3 und R4 gleichzeitig Wasserstoffatome darstellen, d a - durch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannterWeise ein Arylaminomagnesiumhalogenid der allgemeinen Formel worin X ein Halogenatom darstellt und R2, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, mit einem Pyridin-monocarbonsäureester oder einem N-Alkyl-pyridiniumsalz, das von einem Pyridin-monocarbonsäureester abgeleitet ist, oder mit einem am ringständigen Stickstoffatom alkylierten oder nicht alkylierten Piperidin-monocarbonsäureester bzw. Pyrrol- oder Pyrrolidin-a-Monocarbonsäureester umsetzt, das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer Säure hydrolysiert und, falls ein Carbonsäurearylid mit einem Pyridin- oder Pyrrolring gebildet ist, diesen Bestandteil durch Hydrierung in einen gesättigten N-heterocyclischen Ring überführt und, falls die erhaltene Verbindung eine ringständige HN-Gruppe hat, an dieser alkvliert. In Betracht gezogene Druckschriften: Compt. rend. Acad-. Sci., Bd. 138, S. 1427 bis 1429 (1904); schwedische Patentschriften Nr. 128 901, 130 729.