DE1038049B - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen 4-substituierten 1, 2-Diaryl-3, 5-dioxo-pyrazolidinen sowie deren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen 4-substituierten 1, 2-Diaryl-3, 5-dioxo-pyrazolidinen sowie deren SalzenInfo
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Description
DEUTSCHES
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-substituierten l^-Diaryl-SjS-dioxo-pyrazolidinen,
welche sich als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung der Gicht, eignen.
Das l,2-DiphenyI-4-n-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidin bat als Arzneimittel zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen
große Bedeutung erlangt. Es wurde nun gefunden, daß analoge Verbindungen mit dem y-Oxo-butylrest an
Stelle des Butylrests, entsprechend der allgemeinen Formel
, CO-N-Ar1
CH3-CO-CH2-CH2-CH ! I
\ I
CO-N-Ar2
und ihre Ketale der allgemeinen Formel
CO-N-Ar1
-— C — CHo—CHo—CH
II
Verfahren
zur Herstellung von therapeutisch
zur Herstellung von therapeutisch
wertvollen 4-substituierten
l,2-Diaryl-3,5-dioxo-pyrazolidinen
sowie deren Salzen
XCO — N — Ar,
Anmelder:
J. R. Geigy A.-G., Basel (Schweiz)
Vertreter: Dr. F. Zumstein, Patentanwalt,
München 2, Bräuhausstr. 4
München 2, Bräuhausstr. 4
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 10. September 1954
Schweiz vom 10. September 1954
Dr. Rolf Denss und Dr. Franz Häfliger, Basel (Schweiz),
sind als Erfinder genannt worden
worin Ar1 und Ar3 Phenylreste, welche an gleicher oder as
verschiedener Stelle durch Halogen, Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen substituiert sein können, und
R1 und R2 Kohlenwasserstoffreste, welche auch unter
sich zu einem zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest verbunden sein können, bedeuten, ebenfalls interessante
pharmakologische Eigenschaften bei geringer Toxizität aufweisen. Sie eignen sich besonders zur Behandlung der
Gicht.
So zeigen die Verbindungen gemäß Formeln I und II am Menschen eine wesentlich stärkere uricosurische Wirkung,
als die in der deutschen Patentschrift 814 150 beschriebenen. Ferner ist z. B. das l,2-Diphenyl-4-(3'-oxobutyl)-3,5-dioxo-pyrazolidin
nach Formel I annähernd 4mal weniger toxisch (Maus i. v.) als das entsprechende l,2-Diphenyl-4-n-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidin gemäß 40 man
dieser deutschen Patentschrift.
Die oben definierten Ketale der allgemeinen Formel II und die ihnen zugrunde liegenden Oxoverbindungen der
allgemeinen Formel I kann man herstellen, indem man
a) einen substituierten Malonsäurediester der allgemeinen
Formel
worin X leicht abspaltbare Kohlenwasserstoffreste bedeutet, und R1 und R2, die oben gegebene Bedeutung
haben, in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels auf Hydrazobenzol
bzw. ein Hydrazobenzolderivat der allgemeinen Formel
Z1-N- Ar1
Z2-N- Ar2
worin Z1 und Z2 Wasserstoff oder leicht abspaltbare Reste,
insbesondere Säurereste, bedeuten und Ar1 und Ar2 die
oben gegebene Bedeutung haben, einwirken läßt oder daß
b) ein substituiertes Malonsäurederivat der allgemeinen Formel
,CO-Y
co—ο —χ
CH3-C-CH2-CH2-CH
III
R1
C—CHg-—
—CH
CO-
O
Ri
Ri
O
R,
R,
CO-0 —X
worin Y Chlor, Brom oder einen Acyloxyrest bedeutet und R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, in an
sich bekannter Weise, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels auf Hydrazobenzol bzw. ein substituiertes Hy-
«09 600/458
drazobenzol der allgemeinen Formel IV einwirken läßt oder daß man
c) ein substituiertes Malonsäure-ester-derivat der allgemeinen
Formel
CO- O — X
CH, — C-CH2
-CH2-CH
VI
CO-Y
worin R1, R2, X und Y die oben angegebene Bedeutung
haben, in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels auf Hydrazobenzol bzw. ein substituiertes
Hydrazobenzol der allgemeinen Formel IV einwirken läßt, und das so erhaltene substituierte Malonsäure-ester-hydrazid
der allgemeinen Formel
| C | -CH2 | -CH2 | / | CO | — OX | -NH | |
| O | -CH \ |
Ar2 | |||||
| O | R2 | co | — N- | ||||
| Ri | Ar1 | ||||||
VII
H8C1
, CO — N — Ar1
CO — N — Ar,
tralem Medium und, sofern die y-Oxogruppe ketalisiert
ist, auch Raney-Nickel in alkalischem Medium.
Die Reaktionsprodukte lassen sich in analoger Weise umwandeln oder in Salze überführen, wie dies vorstehend
für die Produkte der Ringschlußverfahren angegeben ist.
Das nachfolgende Beispiel soll die Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutern. Teile bedeuten darin
Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3.
a) 1,2-Diphenyl-4-(3',3'-äthylendioxybutyl)-3,5-dioxo-pyrazolidin
274 Teile (3,3-Äthylendioxy-butyl)-malonsäure-diäthylester werden in 100 Volumteilen abs. Benzol gelöst und
mit 57 Teilen Natriummethylat und 184 Teilen Hydrazobenzol versetzt. Es tritt Erwärmung ein. Die Reaktionsmasse wird 15 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Nach
ao dem Erkalten wird in Wasser gegossen, abgetrennt und der wäßrige Anteil 2mal mit Benzol gewaschen. Die
Benzollösungen werden 3 mal mit 2-normaler Sodalösung gewaschen und die vereinigten wäßrigen Lösungen mit
2-normaler Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene 1,2-Diphenyl-4-(3'-3'äthylendioxy-butyl)-3,5-dioxo-pyrazolidin
kann aus Alkohol umkristallisiert werden. Schmp. 165 bis 167° C.
worin R1, R2, Ar1, Ar2 und X die oben angegebene Bedeutung
haben, zur Schließung des Ringes erwärmt, nötigenfalls in Gegenwart eine alkalischen Kondensationsmittels, und hierauf gewünschtenfalls die gemäß irgendeiner
der drei beschriebenen Verfahrensmodifikationen a), b) oder c) enthaltenen Ketalverbindungen der allgemeinen
Formel II durch Hydrolyse oder durch Umketalisierung mit einer Oxoverbindung, z. B. in Gegenwart
von wenig Chlorwasserstoff, in freie Oxoverbindungen der allgemeinen Formel I überführt oder gewünschtenfalls
durch Umketalisierung mit einer Hydroxylverbindung die Reste R1 und R2 durch andere definitionsgemäße
Reste R1 und R2 ersetzt und/oder gewünschtenfalls Verbindungen
der allgemeinen Formeln I oder II in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen überführt.
Während man mittels aller vorstehend genannten Verfahren smodifikationen bei der ringschließenden Kondensation
Pyrazolidinderivate erhält, welche das Kohlenstoffgerüst in 4-Stellung bereits enthalten, kann man die
y-Oxo-butylgruppe bzw. ketalisierte y-Oxo-butylgruppen
in bereits bestehenden Pyrazolidinderivate auch nachträglich einführen, indem man ein l,2-Diaryl-3,5-dioxopyrazolidin
der allgemeinen Formel
b) l,2-Diphenyl-4-(3'-oxobutyl)-3,5-dioxo-pyrazolidin
36,6 Teile l,2-Diphenyl-4-(3',3'-äthylendioxybutyl)-3,5-dioxo-pyrazolidin
werden in 750 Volumteilen Aceton mit 0,35 Teilen p-Toluolsulfosäure 18 Stunden lang am
Rückfluß erhitzt. Dann wird die Lösung filtriert, mit 1500 Teilen Wasser versetzt und 24 Stunden lang bei 5°C
stehengelassen. Das ausgefallene l,2-Diphenyl-4-(3'-oxobutyl)-3,5-dioxo-pyrazolidin
wird abgesaugt und mit 50 "/„igem Aceton gewaschen. Schmp. 115,5bisll6,5°Caus
Alkohol-Wasser-Gemisch. Gelegentlich wird eine bei 127,5 bis 128,50C schmelzende Kristallform erhalten.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen 4-substituierten l^-Diaryl-S.S-dioxo-pyrazolidinen
sowie deren Salzen der allgemeinen Formeln
worin Ar1 und Ar2 die oben gegebene Bedeutung haben,
mit einem funktionellen Derivat oder einem Alkalisalz des 1,3-Dioxo-butans (Formylaceton) in an sich bekannter
Weise kondensiert und gleichzeitig oder anschließend die bei der Kondensation entstandene semicyclische Doppelbindung
hydriert. Als funktionell Derivate des in freier Form nicht existenzfähigen 1,3-Dioxo-butans kommen
dessen Mono- und Diacetale sowie dessen Enoläther und Enoläther des 3-Monoacetals in Betracht, wie z. B.
l,l-Dimethoxy-butanon-(3), 1,1,3,3-Tetramethoxy-butan,
l-Methoxy-buten-(l)-on-(3) und 1,3,3-Trimethoxy-buten-(1). Als Katalysatoren für die Hydrierung eignen sich
z. B. Platinoxyd oder Raney-Nickel in der Kälte in neu-
55
O O
worin Ar1 und Ar2 Phenylreste, welche in gleicher oder
verschiedener Stelle durch Halogen, Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmecaptogruppen substituiert sein können,
und R1 und R2 Kohlenwasserstoffreste, welche auch
unter sich zu einem zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest verbunden sein können, bedeuten, dadurch gekekennzeichnet,
daß man
a) einen substituierten Malonsäurediester der allgemeinen Formel
CO-0 —X
C Ho — C - - C Ho —~ C Hg — C H
III
R»
CO-O —X
I0
worin X leicht abspaltbare Kohlenwasserstoffreste bedeutet und R1 und R2 die oben gegebene Bedeutung
haben, in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels auf Hydrazobenzol
bzw. ein Hydrazobenzolderivat der allgemeinen Formel
Z1-N- Ar1
N-Ar,
IV
20
worin Z1 und Z2 Wasserstoff oder leicht abspaltbare
Reste, insbesondere Säurereste bedeuten und Ar1 und Ar2 die oben gegebene Bedeutung haben, einwirken
läßt oder indem man
b) ein substituiertes Malonsäurederivat der allgemeinen
Formel
CO-Y
— C — C H2 — C H2 -— C H
O O
CO-Y
30
worin Y Chlor, Brom oder einen Acyloxyrest bedeutet und R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels auf Hydrazobenzol bzw. ein substituiertes
Hydrazobenzol der allgemeinen Formel IV einwirken läßt oder indem man
40
c) ein substituiertes
allgemeinen Formel
allgemeinen Formel
Malonsäure-ester-derivat der
CO- O— X
CH3- C — CH2-CH2 CH
VI
R,
CO-X
in der R1, R2, X und Y die oben angegebene Bedeutung
50
haben, in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels auf Hydrazobenzol bzw. ein
substituiertes Hydrazobenzol der allgemeinen Formel IV einwirken läßt und das so erhaltene substituierte
Malonsäure-ester-hydrazid der allgemeinen Formel
CO —OX
CHo-C-CH9-CH9-CH
VII
CO -N-NH
Ar1 Ar2
in der R1, R2, Ar1, Ar2 und X die oben angegebene
Bedeutung haben, zur Schließung des Ringes erwärmt, nötigenfalls in Gegenwart eines alkalischen
Kondensationsmittels, und hierauf gewünschtenfalls die gemäß irgendeiner der drei Verfahrensmodifikationen
a), b) oder c) erhaltenen Ketalverbindungen der allgemeinen Formel II durch Hydrolyse oder durch
Umketalisierung mit einer Oxoverbindung in freie Oxoverbindungen der allgemeinen Formel I überführt
oder gewünschtenfalls durch Umketalisierung mit einer Hydroxylverbindung die Reste R1 und R2 durch
andere definitionsgemäße Reste R1 und R2 ersetzt
und/oder gewünschtenfalls Verbindungen der allgemeinen Formeln I oder II in ihre Salze mit anorganischen
oder organischen Basen überführt.
2. Abänderung des Verfahrens gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, -daß man ein 1,2-Diaryl-3,5-dioxo-pyrazolidin
der allgemeinen Formel
CO-N-Ar1
CH,
CO-N-Ar2
worin Ar1 und Ar2 die im Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben, mit einem funktioneilen Derivat oder einem Alkalisalz des 1,3-Dioxo-butans in an sich
bekannter Weise kondensiert und gleichzeitig oder anschließend die bei der Kondensation entstandene
semicyclische Doppelbindung hydriert und gewünschtenfalls Verbindungen, worin die y-Oxogruppe ketalisiert
ist, in an sich bekannter Weise durch Hydrolyse oder durch Umketalisierung mit einer Oxoverbindung
in Verbindungen mit freier y-Oxogruppe überführt und/oder gewünschtenfalls die Reaktionsprodukte der
allgemeinen Formel I in ihre Salze mit organischen oder anorganischen Basen überführt.
© 809 600/458 9. 5S
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1038049X | 1954-09-10 |
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| DEG17950A Pending DE1038049B (de) | 1954-09-10 | 1955-09-09 | Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen 4-substituierten 1, 2-Diaryl-3, 5-dioxo-pyrazolidinen sowie deren Salzen |
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|---|---|
| DE (1) | DE1038049B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3123616A (en) * | 1960-05-27 | 1964-03-03 | C o nxe |
-
1955
- 1955-09-09 DE DEG17950A patent/DE1038049B/de active Pending
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|---|---|---|---|---|
| US3123616A (en) * | 1960-05-27 | 1964-03-03 | C o nxe |
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