DE1064067B - Verfahren zur Herstellung der therapeutisch wirksamen, in 4-Stellung durch einen gamma-oder delta-Oxybutylrest substituierten 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidine - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

kl. 12 p 8/01

INTERNAT. KL. C 07

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT 1064 067

G17949 IVb/12p

ANMELDETAG: 9. SEPTEMBEK 1955

BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 2 Y. AU G U ST 19 5 9

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der therapeutisch wertvollen, in 4-Stellung durch einen γ- oder <5-Oxybutylrest substituierten 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-pyrazolidine sowie deren Salze mit anorganischen und organischen Basen. Das 1,2-Diphenyl-4-n-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidin hat als Arzneimittel zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen große Bedeutung erlangt.

Aus der deutschen Patentschrift 903 578 sind einige 1 ^-Diphenyl-S.S-dioxo-pyrazolidine bekanntgeworden.die in 4-Stellung durch Heteroatome (z. B. Sauerstoff) oder Heteroatomgruppen unterbrochene Kohlenwasserstoffreste tragen, z. B. die /J-Acetoxyäthylgruppe. Diese Verbindungen weisen günstige analgetische und antipyretische zum Teil auch antiphlogistische Eigenschaften auf. Als Zwischenprodukt für die Herstellung von solchen Verbindungen mit Sauerstoff als Heteroatom wird in der deutschen Patentschrift 903 578 auch das 1,2-Diphenyl-4-(/3-oxyäthyl)-3,5-dioxo-pyrazolidin erwähnt, welches keine antiphlogistische Wirksamkeit besitzt.

Wie nun überraschenderweise gefunden wurde, besitzen das 4-(y-Oxybutyl)- und das 4-(<5~Oxybutyl)-l,2-diphenyl-3,5-dioxo-pyrazolidin therapeutisch interessante Eigenschaften, insbesondere ausgezeichnete antiphlogistische und uricosurische (harnsäureausschwemmende) Wirksamkeit, so daß sich diese beiden Verbindungen besonders zur Behandlung der Gicht beim Menschen eignen. Sie sind dabei relativ wenig toxisch (DLg₀ 620 bis 675 mg/kg i. v. bei der Maus).

Die Herstellung dieser beiden neuen Verbindungen kann in an sich bekannter Weise prinzipiell durch ringschließende Kondensation von reaktionsfähigen funktionellen Derivaten von Malonsäuren, welche in α-Stellung einen durch Hydrolyse und/oder durch Reduktion oder durch Hydrogenolyse in einen γ- oder (5-Oxybutylrest überführbaren Substituenten enthalten, mit Hydrazobenzol bzw. mit N-Acylhydrazobenzolen oder anderen, reaktionsfähigen N-substituierten Hydrazobenzolderivaten und anschließende Umwandlung des nun in 4-Stellung des Pyrazolidinrings befindlichen Substituenten in eine γ- oder o-Oxybutylgruppe erfolgen. Gegebenenfalls kann man auch durch Kondensation von <5-oxybutylsubstituierten Malonsäure-diestern mit Hydrazobenzol oder N-substituierten Derivaten desselben direkt zu den entsprechenden 1 ^-Diphenyl^-oxybutyl-S.S-dioxo-pyrazolidinen gelangen.

Als Modifikationen für das oben allgemein definierte Verfahren kommen in Frage:

a) Als Malonsäurederivate

Sl₁) substituierte Malonsäurediester der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung der therapeutisch wirksamen,

in 4-Stellung durch einen γ- oder ö-Oxybutylrest substituierten 1,2- Diphenyl -3,5- dioxo - pyrazolidine

Anmelder: J. R. Geigy A.-G., Basel (Schweiz)

Vertreter: Dr. K. Griesing, Patentanwalt, Hönebach bei Bebra, Bahnhofstr. 9

Beanspruchte Priorität: Schweiz vom 10. September 1954

Dr. Rolf Denss, Dr. Rudolf Pfister und Dr. Franz Häfliger, Basel (Schweiz), sind als Erfinder genannt worden

CO-O—X

R-CH

CO-O —X

worin R einen durch Hydrolyse und/oder Reduktion oder durch Hydrogenolyse in einen γ- oder (5-Oxybutylrest überführbaren Rest und X leicht abspaltbare Reste, insbesondere niedere Alkylreste, bedeutet; a₂) substituierte Malonsäurederivate der allgemeinen

Formel
45

R-CH

CO-Y

J-

worin R die oben angegebene Bedeutung hat und Y Chlor, Brom oder einen Acyloxyrest bedeutet;

909 609/414

a₃) substituierte Malonsäure-esterderivate der allgemeinen Formel

CO-Ο —Χ

R-CH

III

beziehungsweise

R-C

CO-Y

CO-O —X

C = O

worin R, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben;

a₄) Dialkylester der <5-Oxybutylmalonsäure.

b) Als Hydrazobenzole

Hydrazobenzol selbst oder in der Hydrazingruppe substituierte, reaktionsfähige Hydrazobenzole; als deren Substituenten: leicht abspaltbare Reste, wie Säurereste (Acetylrest), Alkalimetallatome, Erdalkalimetallmonohalogenidreste.

Falls durch die Reaktion Säure frei wird, empfiehlt sich die Zugabe von säurebindenden Mitteln; wird Alkohol frei, so ist die Gegenwart kondensierender Mittel, wie von Metallalkoholate^ förderlich. Falls die Reaktion stufenweise erfolgt, wie z. B. mit Ester-halogeniden, so werden diese Mittel nacheinander eingesetzt.

Falls ein Zwischenprodukt entsteht, in welchem der Rest R unverändert geblieben ist, wird er anschließend durch Hydrolyse und/oder Reduktion oder durch Hydrogenolyse in den Rest H O — C₄ H₈ — oder C H₃ — C H O H — C₂H₄ — übergeführt.

Die Wahl der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln I und II und damit die zur Überführung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel

CO —N-Phenyl

R-CH j V

^CO- Ν — Phenyl

in der R die oben angegebene Bedeutung hat, in die Endstoffe notwendigen Hydrolyse- und/oder Reduktionsverfahren richten sich insbesondere nach dem Abstand der im Endstoff vorhandenen Hydroxylgruppen zum Pyrazolidinring sowie danach, ob diese primärer oder sekundärer Natur sind. Während durch Hydrogenolyse, ζ. Β. von Benzyloxy-alkylverbindungen, Hydroxylgruppen in jedem beliebigen Abstand vom Pyrazolidinring eingeführt, d. h. in Freiheit gesetzt werden können, kommt die bloße Hydrolyse zur Einführung von Hydroxylgruppen in y-Stellung wegen der Schwierigkeit der Herstellung diesbezüglicher Ausgangsstoffe unter Vermeidung der Lactonisierung weniger in Betracht.

Für die Herstellung des Endstoffes mit einer cS-Oxybutylgruppe können dagegen mit Vorteil Ausgangsstoffe Verwendung finden, welche eine durch bloße Hydrolyse in die Oxygruppe überführbare Gruppe enthalten. Die Hydroxylgruppe kann z. B. verestert sein, vorteilhafter ist es jedoch, wenn sie acetalartig gebunden ist, da sie in diesem Falle im alkalischen Medium der Kondensation besser geschützt ist, nachher aber durch saure Hydrolyse leicht freigesetzt werden kann.

Als durch bloße Reduktion in Hydroxylgruppen überführbare sauerstoffhaltige Gruppen kommen freie Oxogruppen sowie gegebenenfalls Carboxylgruppen sowie Halogenoformylgruppen (Säurehalogenide) in Betracht. Als durch Hydrolyse und Reduktion in die Hydroxylgruppe überführbare Gruppen seien die Carbalkoxygruppen sowie acetalisierte Oxogruppen genannt. Die 5 Oxogruppe kann mit zwei Molekülen eines einwertigen Alkohols wie auch mit einem Molekül eines Glykols, am vorteilhaftesten mit Äthylenglykol, zu einer Acetalgruppierung verbunden sein.

Mittels dieser hier genannten Verfahrensmodifikationen

ίο bei der ringschließenden Kondensation erhält man Pyrazolidinderivate, welche das Kohlenstoffgerüst der Seitenkette in 4-Stellung bereits enthalten, wenn auch meist nicht die fertige Oxybutylgruppe.

Eine Möglichkeit zur nachträglichen Einführung der Oxybutylgruppe in die 4-Steilung des 1,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidins besteht darin, daß man diese Verbindung mit einer aliphatischen Oxoverbindung der allgemeinen Formel

R' = O VI

worin R' den einem oben definierten Rest R entsprechenden, um ein Wasserstoffatom ärmeren, geminal zweiwertigen Rest bedeutet, oder mit einem funktionellen Derivat einer solchen Oxoverbindung, insbesondere einem Acetal, Alkoholat oder Enoläther, kondensiert und gleichzeitig oder anschließend katalytisch, ζ. Β. mittels Edelmetallkatalysatoren oder Raney-Nickel, aktivierten Wasserstoff einwirken läßt, zweckmäßig unter gleichzeitiger Reduktion oder Hydrogenolyse einer gegebenenfalls im Rest R' vorhandenen, auf diese Weise in die Hydroxylgruppe überführbaren sauerstoff haltigen Gruppe, und gegebenenfalls anschließend eine hydrolysierbare Gruppe des Restes R' hydrolysiert und das Hydrolysenprodukt, sofern es nicht bereits die Hydroxylgruppe enthält, reduziert. Geeignete Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel R' = O sind beispielsweise Benzyloxybutylaldehyde, Acetale, Diacetale und Enoläther von Dioxobutanen und Dioxobutenen, wie z. B. 1,1-Dimethoxy-butan-3-on, 1,1,3,3-Tetramethoxybutan, l-Methoxy-buten-(l)-on-(3) und 1,3,3-Trimethoxybuten-(1).

Die neuen l,2-Diphenyl-4~oxybutyl-3,5-dioxo-pyrazolidine sind farblose kristalline Substanzen, die sich sowohl in üblichen organischen Lösungsmitteln als auch, infolge Anwesenheit eines sauren Wasserstoffatoms, als Enolation in verdünnten, wäßrigen Alkalien leicht auflösen und auch mit anderen anorganischen sowie mit organischen Basen leicht einbasische Salze bilden.

In diesem Zusammenhang sei auf eine Eigentümlichkeit der y-Oxybutylverbindung hingewiesen. Während in den Salzen dieser Verbindung bzw. deren wäßrigen Lösungen stets eine tautomere Form des 4-(y-0xy-butyl)-l,2-diphenyl-3,5-dioxopyrazolidins vorliegt, kann sich das freie 4-(y-0xy-butyl)-l,2-diphenyl)-3,5-dioxo-pyrazolidin in das Ν,Ν'-Diphenylhydrazid der entsprechenden Lactoncarbonsäure, d. h. in das <5-Caprolacton-a-carbonsäure-Ν,Ν'-diphenyIhydrazid der Formel

CH₉-CH

CO — N —Phenyl
NH-Phenyl

CH,

CH — O

CH₃

umlagern. Die Umlagerung erfolgt oft so leicht, daß bei üblicher Aufarbeitung des Rohproduktes, d. h. bei der Umkristallisation aus einem organischen Lösungsmittel, die Lactonform der Formel VII erhalten wird. Dasselbe ist der Fall, wenn man aus alkoholhaltigen Lösungen von

Alkaiisalzen des 4-(y-Oxybutyl)-l,2-diphenyl-3,5-dioxopyrazolidins das ihnen zugrunde liegende Dioxopyrazolidin durch Ansäuern freisetzt und hierauf nicht rasch abtrennt. Die Lactonverbindung der Formel VII ist in wäßrigen Laugen als solche nicht löslich, sie geht aber allmählich unter Umlagerung in Salze einer tautomeren Form der y-Oxybutyl-dioxopyrazolidinverbindung in Lösung.

Die Lactonverbindung VII besitzt einen höheren Schmelzpunkt als die freie y-Oxybutyl-dioxopyrazolidinverbindung.

Man erhält aus der Lactonverbindung der Formel VII durch Auflösen in einem alkalischen Medium, insbesondere wäßrigen oder wäßrig-alkoholischen Alkalihydroxydlösungen, Alkalisalzlösungen der y-Oxybutyldioxopyrazolidinverbindung und aus dieser durch Ansäuern und rasches Abtrennen der ausgefallenen Substanzen die freie y-Oxybutyl-dioxopyrazolidinverbindung.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der beiden neuen Verbindungen näher erläutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm³.

Beispiel 1

a) l,2-Diphenyl-4-(3',3'-äthylendioxy-butyl)-3,5-dioxo-pyrazolidin

274 Teile (3,3-Äthylendioxy-butyl)-malonsäure-diäthylester werden in 100 Volumteilen abs. Benzol gelöst und mit 57 Teilen Natriummethylat und 184 Teilen Hydrazobenzol versetzt. Es tritt Erwärmung ein. Die Reaktionsmasse wird 15 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird in Wasser gegossen, abgetrennt und der wäßrige Anteil zweimal mit Benzol gewaschen. Die Benzollösungen werden dreimal mit 2 n-Sodalösung gewaschen und die vereinigten wäßrigen Lösungen mit 2n-Salzsäure angesäuert. Dasausgefallene l,2-Diphenyl-4-(3',3'-äthylendioxy-butyl)-3,5-dioxo-pyrazolidin kann aus Alkohol umkristallisiert werden. Schmp. 165 bis 167° C.

b) 1,2-Diphenyl-4-(3'-oxobutyl)-3,5-dioxo-pyrazolidin

36,6 Teile l,2-Diphenyl-4-(3',3^/-äthylendioxy-butyl)-3,5-dioxopyrazolidin werden in 750 Volumteilen Aceton mit 0,35 Teilen p-Toluolsulfonsäure 18 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Dann wird die Lösung filtriert, mit 1500 Teilen Wasser versetzt und 24 Stunden lang bei 5° C stehengelassen. Das ausgefallene 1,2-Diphenyl-4-(3'-oxobutyl)-3,5-dioxo-pyrazolidin wird abgesaugt und mit 50°/₀igem Aceton gewaschen. Schmp. 115,5 bis 116,5° C aus Alkohol-Wasser-Gemisch. Gelegentlich wird eine bei 127,5 bis 128,5° C schmelzende Kristallform erhalten.

c) 1,2-Diphenyl-4-(3'-oxybutyl)-3,5-dioxo-pyrazolidin

Durch Reduktion mit Natriumborhydrid: 50 Teile 1,2-Diphenyl-4-(3'-oxobutyl)-3,5-dioxopyrazolidin werden in 1300 Volumteilen Methanol und 171 Volumteilen 1 η-Natronlauge gelöst und mit 250 Volumteilen 10°/₀iger methanolischer Natriumborhydridlösung versetzt. Diese Lösung wird 24 Stunden stehengelassen, wobei durch Wasserkühlung dafür gesorgt wird, daß die Temperatur 40° C nicht übersteigt. Dann wird filtriert und mit 2500 Volumteilen 2n-Salzsäure versetzt. Nach 48stündigem Stehen bei 5° C wird abgesaugt und das 1,2-Diphenyl-4-(3'-oxy-butyl)-3,5-dioxo-pyrazolidin mit 50%igem Methanol gewaschen. Schmp. aus Aceton: 163 bis 164°C.

Aus der wäßrig-methanolischen Mutterlauge können durch Ausschütteln mit Chloroform weitere Mengen des Endproduktes gewonnen werden.

Die kristallisierte Verbindung vom Schmp. 163 bis 164° C stellt das <5-Caprolacton-a-carbonsäure-N,N'-diphenylhydrazid dar. Sie löst sich ziemlich schwer in Alkohol, etwas leichter in Aceton und noch leichter in Chloroform. In wäßrigen oder alkoholisch-wäßrigen Alkalien tritt in der Kälte erst nach stundenlangem Schütteln Lösung ein. Durch gelindes Erwärmen kann der Lösungsvorgang wesentlich beschleunigt werden. Aus der alkalisch-wäßrigen Lösung wird durch rasches Ausfällen mit Säure das

ίο l,2-Diphenyl-4-(3'-oxy-butyl)-3,5-dioxo-pyrazolidin erhalten, welches bei 89 bis 91⁰C schmilzt und sich in Alkohol und Aceton sowie auch in wäßrigen Alkalien sehr leicht löst. Durch Kristallisieren aus Alkohol und Aceton wird wieder die Verbindung vom Schmp. 163 bis 164⁰C erhalten.

Arbeitet man im obigen Beispiel in wäßriger statt in wäßrig-methanolischer Lösung, so wird beim Ausfällen mit 2n-Salzsäure sofort die bei 89 bis 91⁰C schmelzende, leicht alkalilösliche Dioxopyrazolidinverbindung erhalten, die durch Umkristallisieren aus z. B. Aceton in die bei 163 bis 164° C schmelzende Lactonverbindung übergeführt werden kann.

Katalytische Reduktion: 5 Teile 1,2-Diphenyl-4-(3'-oxobutyl)-3,5-dioxopyrazolidin werden in 100 Teilen Alkohol und 50 Teilen 1 n-NaOH gelöst und mit 5 Teilen Nickel-Katalysatoren (Raney) bei gewöhnlicher Temperatur und Normaldruck in einer H₂-Atmosphäre geschüttelt. Nach Absorption der berechneten Menge H₂ kommt die Hydrierung praktisch zum Stillstand. Es wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit 50 Teilen 2n-HCl versetzt. Nach mehrtägigem Stehen bei 5°C wird das ausgefallene l,2-Diphenyl-4-(3'-oxybutyl)-3,5-dioxopyrazolidin abgesaugt und mit 50°/„igem Alkohol ausgewaschen. Das Produkt ist mit dem durch Reduktion mit NaBH₁ hergestellten identisch.

Beispiel 2

a) l,2-Diphenyl-4-(4'-tetrahydropyranyl-(a)-oxybutyl)-

3,5-dioxo-pyrazolidin
40

25 Teile 4- (Tetrahydropyranyl- (α) -oxy) -butyl-malonsäure-diäthylester (hergestellt aus (4-Oxy-butyl)-malonsäure-diäthylester, Dihydropyran und wenig konzentrierter Salzsäure) werden in 15 Volumteilen Benzol abs.

gelöst und mit 4,5 Teilen Natriummethylat und 14,9 Teilen Hydrazobenzol 12 Stunden lang am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die erkaltete Reaktionsmasse wird in Eiswasser gegossen, abgetrennt und der wäßrige Anteil zweimal mit Benzol extrahiert. Die Benzollösungen werden dreimal mit 2n-Sodalösung nachgewaschen und die vereinigten wäßrigen Lösungen mit eiskalter 2n-Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene l,2-Diphenyl-4-(4'-tetrahydropyranyl - (α) - oxy - butyl) - 3,5 - dioxo - pyrazolidin schmilzt nach Umkristallisieren aus Alkohol bei 123 bis 124⁰C. Es kann ebenfalls aus einem der unter a₂) bis a₄) in der Beschreibungseinleitung genannten Malonsäurederivate hergestellt werden.

b) 1,2-Diphenyl-4-(4'-oxybutyl)-3,5-dioxo-pyrazolidin

50 Teile l,2-Diphenyl-4-(4'-tetrahydropyranyl-(a)-oxybutyl)-3,5-dioxo-pyrazolidin werden in 2300 Volumteilen Alkohol gelöst und in der Kälte mit 200 Volumteilen 2n-Schwefelsäure versetzt. Die Lösung wird 7 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann mit 4000 Volumteilen Wasser verdünnt. Nach 48stündigem Stehen im Kühlschrank wird das auskristallisierte 1,2-Diphenyl-4-(4'-oxybutyl)-3,5-dioxo-pyrazolidin abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es kann aus etwa 25%igem Alkohol (Lösen in wenig Alkohol und Versetzen mit Wasser bis zur beginnenden Trübung) umkristallisiert

werden. Die Verbindung schmilzt bei 104 bis 105⁰C, erstarrt wieder und schmilzt endgültig bei 114 bis 115⁰C.

Beispiel 3

1,2-Diphenyl-4-(4'-oxy-butyl)-3,5-dioxo-pyrazolidin aus (4-Oxy-butyl) -malonsäure-diäthylester

18 Teile (4-Oxybutyl)-malonsäure-diäthylester werden in 20 Volumteilen Benzol gelöst und mit 4,5 Teilen Natriummethylat und 14,9Teilen Hydrazobenzol 12Stunden lang am Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird in Wasser 'gegossen und die wäßrige Phase mit Benzol gewaschen. Sie ergibt beim Ansäuern mit verdünnter Salzsäure ein Öl, das in Äther aufgenommen wird. Der Äther wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abdestilliert. Der ölige Rückstand kann aus Alkohol-Wasser- oder Benzol-Petroläther-Gemisch umkristallisiert werden. Schmp. 114 bis 115°C.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung der therapeutisch wirksamen, in 4-Stellung durch einen γ- oder <5-Oxybutylrest substituierten l^-Diphenyl-S.S-dioxo-pyrazolidine sowie deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen substituierten Malonsäurediester der allgemeinen Formel

   R-CH

   CO-O —X

   CO —O-X

   worin R einen durch Hydrolyse und/oder Reduktion oder durch Hydrogenolyse in einen γ- oder <5-0xybutylrest überführbaren Rest und X leicht abspaltbare Reste bedeutet, oder ein substituiertes Malonsäurederivat der allgemeinen Formel

   R-CH

   CO-Y

   CO-Y

   II

   40

   worin R die oben angegebene Bedeutung hat und Y Chlor, Brom oder einen Acyloxyrest bedeutet, oder

   ein substituiertes Malonsäure-ester-denvat der allgemeinen Formel

   CO-0 —X

   R-CH III

   CO-Y

   beziehungsweise

   ^CO-O-X
   R-C IV

   in denen R, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, oder einen Dialkylester der <5-Oxybutylmalonsäure auf Hydrazobenzol oder ein N-substituiertes, reaktionsfähiges Hydrazobenzolderivat einwirken läßt, gegebenenfalls in Gegenwart säurebindender bzw. kondensierender Mittel oder 1,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin mit einer aliphatischen Oxoverbindung der allgemeinen Formel

   R' = O VI

   worin R' einen dem oben definierten Rest R entsprechenden, um ein Wasserstoffatom ärmeren, geminal zweiwertigen Rest bedeutet, oder mit einem funktioneilen Derivat einer solchen Oxoverbindung, insbesondere einem Acetal, Alkoholat oder Enoläther, kondensiert und gleichzeitig oder anschließend katalytisch aktivierten Wasserstoff einwirken läßt, zweckmäßig unter gleichzeitiger Reduktion oder Hydrogenolyse einer gegebenenfalls im Rest R' vorhandenen, auf diese Weise in die Hydroxylgruppe überführbaren sauerstoffhaltigen Gruppe, und im erhaltenen Pyrazolidin, falls es den Rest R gemäß obiger Definition enthält, diesen durch Hydrolyse und/oder durch Reduktion oder durch Hydrogenolyse in den γ- oder o-Oxybutylrest überführt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen verwandelt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Deutsche Patentschrift Nr. 814150.

   © 909 609/414 8.59