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DE1795270C3 - 1 -Hydroxy-2-pyridone - Google Patents

1 -Hydroxy-2-pyridone

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Publication number
DE1795270C3
DE1795270C3 DE19681795270 DE1795270A DE1795270C3 DE 1795270 C3 DE1795270 C3 DE 1795270C3 DE 19681795270 DE19681795270 DE 19681795270 DE 1795270 A DE1795270 A DE 1795270A DE 1795270 C3 DE1795270 C3 DE 1795270C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
hydroxy
pyridone
methyl
acid
dimethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE19681795270
Other languages
English (en)
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DE1795270A1 (de
DE1795270B2 (de
Inventor
Gerhard Dr. 6233 Kelkheim; Dittmar Walter Dr. 6238 Hofheim Lohaus
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Priority to DE19681795270 priority Critical patent/DE1795270C3/de
Priority to NL6912934A priority patent/NL156397B/xx
Priority to FI247769A priority patent/FI50334C/fi
Priority to GB4272669A priority patent/GB1238106A/en
Priority to CS586969A priority patent/CS150278B2/cs
Priority to CH1309069A priority patent/CH547284A/de
Priority to SE1190269A priority patent/SE348729B/xx
Priority to YU221069A priority patent/YU32990B/xx
Priority to AT830169A priority patent/AT291260B/de
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Priority to BE738288D priority patent/BE738288A/xx
Priority to FR6929829A priority patent/FR2022146B1/fr
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Priority to US317387A priority patent/US3883545A/en
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Publication of DE1795270C3 publication Critical patent/DE1795270C3/de
Expired legal-status Critical Current

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Description

Gegenstand der Erfindung sind l-Hydroxy-2-pyrionc der allgemeinen Formel I
R1
I 		-R*
.1
J 		O
R1 I
OH
(D
der R1 einen Aikylrest mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls über eine Methylen- oder Äthylengruppe an den Pyridonring gebunden ist, einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierten Benzylrest oder einen «-Furylrest, R2 und R4 entweder jeweils ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen Aikylrest und R3 einen niedermolekularen Aikylrest bedeutet, wobei R2 und R1 außerdem noch gemeinsam eine Trimethylengruppe bedeuten können.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen ungesättigten Λ-Ketoester der allgemeiner. Formel 11 bzw. IH
Ri R3 R4
R1-CO-CH-C = C-COOR5 (11)
, R3 R4
R1-CO-C = C-CH- COOR5
.15
40
in denen R1 bis R4 die obige Bedeutung haben und R5 eine nieder molekulare Alkylgruppe darstellt oder ein Gemisch der beiden isomeren Ester mit Hydroxylamin unter sauren oder alkalischen Bedingungen umsetzt.
5. Pharmazeutische Präparate, bestehend aus einem im Anspruch 1 definierten 1-Hydroxy-2-pyridon und den üblichen Hilfs- bzw. Trägerstoffen.
55
60 in denen R1 bis R4 die obige Bedeutung haben und R, eine niedermolekulare Alkylgruppe darstellt, oder ein Gemisch der beiden isomeren Ester mit Hydroxylamin unter sauren oder alkalischen Bedingungen umsetzt.
An Stelle von freiem Hydroxylamin bzw. dessen Salzen können auch Derivate des Hydroxylamins wie Hydroxylamin-sulfonsäuren oder Oxime niederer aliphatischer Aldehyde oder Ketone eingesetzt werden.
Das Verfahren kann in weiten Grenzen variiert werden. So kann die Umsetzung der ungesättigten Ketoester zu den l-Hydroxy-2-pyridonen in mehreren Stufen durchgeführt werden, wobei der als Zwischenprodukt entstehende Oximester isoliert wird; sie kann aber auch in einem Eintopfverfahren unmittelbar zu Ende geführt werden.
Man kann beispielsweise in einem gepufferten System durch Einwirkung von Salzen des Hydroxylamins auf die Ketoester die betreffenden Oxime herstellen und anschließend in stärker saurem oder alkalischem Medium den Ringschluß bewirken.
Es ist auch möglich, im ungepufferten System, gegebenenfalls unter Zusatz von Mineralsäuren, von den Ketocstern mit Salzen des Hydroxylamins unmittelbar zu den l-Hydroxy-2-pyridonen zu gelangen.
Eine andere Verfahrensweise besteht darin, daß man die Oximbildung und den Ringschluß durch Erhitzen der Reaktionsparlner in Gegenwart niedermolekularer Fettsäuren, wie Ameisensäure oder Essigsäure, bewirkt, wobei die Alkoholkomponentc des Ketoesters als leichtflüchtiger Ester der anwesenden Carbonsäure abdeslillicrl.
Die Reaktionstemperatur ist bei allen beschriebenen Verfahren nicht kritisch, jedoch empfiehlt es sich, sie den spezifischen Verfahrensbedingungen. z. B. dem notwendigen Abdesiillieren flüchtiger Komponenten, anzupassen. Win die Beispiele neigen, kann die Herstellung der l-Hydroxy-2-pyridone nach dem erfindungsgemäßen Verfahren bei O ebenso wie auch bei 140 C durchgeführt werden.
Die Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt werden. Geeignete
Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, niedere Alkohole, Glykole. GlykoÜither, Glycerin, niedere Carbonsäuren. Dimethylformamid. Dimethylacetamid, N-Methylpyrroüdon, Acetonitril oder Dimethylsulfoxid.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Λ-Ketoester lassen sich besonders vorteilhaft durch Kondensation von Carbonsäurcchloriden mit/.V-Dialkyl-acrylsäureestern in Gegenwart von Friedel-Crafts-Katalysatoren gewinnen.
Verbindungen, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden können, sind z. B.
l-Hydroxy-4,6-dimethyl-2-pyridon (Beispiel 1),
l-Hydroxy-3,4,6-trimethyl-2-pyridon
(Beispiel 5 b),
l-Hydroxy-4-methyl-6-üthyl-2-pyridon
(Beispiel 7),
l-Hydroxy-lo-dimethyl-S-äihyl^-pvridon
(Fp. 142 C),
l-Hydroxy-4-äthyl-5,6-dimethyl-2-pyridon
(Beispiel 6c),
l-HydroxyO-äthyl^-methyl-o-isobutyl-2-pyridon (Fp. 101 C),
l-Hydroxy^-methyl-o-cyclohexyl^-pyridon
(Beispiel 6a),
l-Hydroxy^-methyl-o-cyclohexylmethyl-
2-pyridon (Beispiel 60,
l-Hydroxy-4-methyl-6-(/i-cyclohexyläthyl)-
2-pyridon (Beispiel 6g),
l-Hydroxy^^-dimethyl-ö-cyclopemyl-
2-pyridon (Fp. 132 C),
l-Hydroxy^-methyl-o-isopropyl^-pyridon
(Beispiel 8),
l-Hydroxy-3,6-dibutyl-4-methyl-2-pyridon
(öl; charakteristische 1R-Banden für Hydroxy-
pyridone),
l-Hydroxy-4-methyl-6-heptyl-2-pyridon
(Beispiel 6b),
l-Hydroxy-4-methyl-6-undecyl-2-pyridon
(Fp. 63 C),
l-Hydroxy-3,4-dimethyl-6-benzyl-2-pyridon
(Fp. 129C),
l-Hydroxy-4-methyl-6-(4-chlorbenzyl)-
2-pyridon (Beispiel 6e),
l-Hydroxy-4,5-trimethylen-6-methyl-2-pyridon
(Beispiel 6d),
l-Hydroxy-4-methyl-6-(<i-furyl)-2-pyridon
(Beispiel 13),
l-Hydroxy-3,4-dimethyl-6-(4-nuorbenzyl)-
2-pyridon (Fp. 133 C).
Die erfindungsgemüß darstellbaren Verbindungen besitzen gute antimycotische Eigenschaften. Sie können in freier Form und auch in Form ihrer Salze, insbesondere solchen mit physiologisch unbedenklichen alkalischen Verbindungen, angewandt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nicht nur wirksam gegen übliche Hautpilze (Trichophyton- und Microsporum-Arten) sowie gegen Candida albicans, sondern auch gegen palhogene Keime, wie z. B. Cryptococcus neoformans, Blastomyces dcrmatilidis, Nocardiaasteroides, Dermatophiluscongolense, ferner Aspergillus fumigatus und andere Schimmelpilze, wie z. B. Mucor miehei, Absidia corymbifera, Aspergillus niger.
Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber dem Stand der Technik ergibt sich aus nachstehendem Versuchsbericht:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bei allen Keimen, die als Verursncher von Haut- und Schleimhautmykosen in Frage kommen, hoch wirksam (in vitro). Diese Keime werden in nachstehende Gruppen eingeteilt:
a) Dermatophyten (»Hautpilze« im engeren Sinne mit den Gattungen Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton),
b) Hefepilze, im wesentlichen der Gattung Candida (Hauptart: Candida albicans »Ca.«),
c) Schimmelpilze (Aspergillus fumigatus »A. f.« usw.) (weniger bedeutsam).
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindunger, ist breiter als diejenigen aller Verbindungen, die als Antimykolika häufig verwendet werden. Von diesen seien aufgeführt:
A. Griseofulvin (Antibiotikum),
B. Nystatin (Antibiotikum),
C. Amphotericin (Antibiotikum),
D. 2-Ni*phthyl-N-methyl-N-(3-tolyi)-thiocarbamat.
E. 1 -(p-Chlorbenzyl)-2-methyl-benzimidazolhydrochlorid,
F. 5,5'-Dichlor-2,2'-dihydroxy-diphenylmethan
+ Salicylsäure,
G. Decamethylen-bis-(4-amino-undecylenat)
+ Cetylpyridiniumchlorid -I- l-(2,4-dihydroxyphenyl)n-hexan,
H. 4-Chlorsalicylsäure-butylamid + Salicylsäure.
Wirkunu
IA) IB)
Dermale- Hefepilze
phylen
(Cl
Schimmelpilze
A.
B.
C.
D.
F.
G.
breite Wirkung nur durch mehrere sich ergänzende Verbindungen
Erfindungs- + + +
gemäße Verbindungen
* bedeutet gut wirksam.
I + I bedeutet sehwach wirksam.
(I + Il bedeutet angedeutet wirksam.
( — I bedeutet praktisch unwirksam.
bedeutet unv. irksum.
Zum Vergleich wurde als Verbindung gleicher Wirkungsrichtung. d. h. mit Wirksamkeit gegen alle 3 Gruppen, die unter IL. aufgeführte Verbindung herangczocen.
CH1-
CH, ■ HCI
Der Wirkungsgrad bei drei wichtigen Keimen wurde an mehreren l-Hydroxy-2-pyridonen im Vergleich zu F.. getestet, zur Versuchsmethode (vgl. »Arzneimittelforschung«. Bd. 23. [1973], S. 670 bis 672).
In der nachstehenden Tabelle bedeuten:
MHK = Minimale Hemmkonzentration.
T. m. = Trichophyton mentagrophytes.
Ca. = Candida albicans.
A. f. = Aspergillus fumigatus.
Die In-vivo-Wirksanikeit wurde an der experimentellen Meerschweinchenhaütmykose geprüft (Erreger: Microsporum canis).
»3
R,
i
OH
Verbindung
R,
In vitro
MHK in
Tm.
ml
Ca.
Λ. Γ.
In \no
"/o-Hem-
niunii
H CH,- H
31.25 125 125 48.1
(be
kannt)		 CH, C2H5 H CH,- C2H5-- H 1.95 3.9 7.8 75.(
\
CH-
/ 		C4 H1, C H CH,-
Ί CH, CH3 CH3
I		 -propylen- CH,- H 7.8 62.5 31,25 81.9
CH,- fti C^ C^VX Γ~Ί-Ι Γ*\Λ
C Π ^ l„ K^ Γ12 ^- *~1 ^- ti ι		 CH,- CH,- H 3.9 7,8 15,6 81.9
3 CH,- CH, C4H,- H 1.95 1.95 7,8 86.3
4 CH3- C11H2,- H CH,- C4H1, 1.95 0.98 1,95 81.9
5 CH,- <ThV- H H 1.95 1,95 3.9 89.4
6 C7H15 CH,-
7 H H 1.95 1.95 1.95 85.6
CH,-
8 H CH,- H 1.95 1.95 1.95 91.9
9 H H 3.9 1,95 3,9 100
H H 1.95 0.98 88.0
0
11
—CH2-
1.95
1.95
1,95 88.0
13 Cl-< >- CH,- H
E [l-(p-Chlorbenzyl)-2-methylbenzimidazol]
Zusammenfassend ergibt sich aus den vorstehenden Versuchsergebnissen, daß die ln-vitro-Wirkung von E. bei (a) Hautpilzen geringer ist als die der crfindur«usgemäßcn Pyridone; bei (b) Hefepilzen und (c) Schimmelpilzen isl sie wesentlich schlechter.
Die ln-vivo-Wirkung des Handelsproduktes Ii. ist (bei äquimolarcr Anwendung) geringer als diejenige aller erfindungsgemäßen Pyridone.
Die erfindungsgemäßcn Pyridone haben eine Wirksamkeit von nennenswertem Grad auch gegenüber Bakterien und Trichomonaden (beide sind bedeutsam hei Haul- bzw. Schleimhaut-Infektionen).
CH,- H
1,95 1.95 1.95 91.2
3,9 62.5 62,5 7.5
-7.8
Toxikologie:
Die LD5,, der erlindungsgemä^cn Pyridone liegt allgemein bei über 1 g/kg Tier (peroral).
Für 4-Methyl-6-cyclohexyl-1 -hydroxy-2-pyridon liegt sie z. B. bei 3 g für Maus, Ratte und Kaninchen.
Bei Lokalanwendungen kann keine direkte Beziehung (Chemotherapeutischer Index) zwischen LD51, 6s und ToxiziUil hergestellt werden. Es kann aber gesagt werden, daß sie bei z. B. 20maliger Lokalbehandlung einer sehr großen Körperfläche (Haut) von z. B. 2000 qcm am Menschen überhaupt applizierle Prä-
paratmenge (l%ige Zubereitungen) noch immer tun erfahrungsgemäß in der Größenordnung von 20 · 2000 ■ 0,02 (ιτιΓ· 0,01 (d.h. 1% in Lösung) = 4.0g Person von 50 kg Gewicht, WV= *{) g kg. = 0.08 g kg liegt.
d. h.,die Relation LD50 kg Tier oral appliz. Menge am Menschen ist bei einmaliger Anwendung (lokal) = 750: 1, bei 20maliger Anwendung (lokal) = 37.5: 1. Bei Lokalanwcndung der gleichen Verbindung am Tier sind 0,l%ige Lösungen der erfindungsgemäßen Pyridone (5 bis lOmaligc Anwendung) bereits gut wirksam, während diese Dosis über Monate hinweg ohne Reaktionen vertragen werden kann, wie Versuche an Meerschweinchen zeigten.
Beispiel I
740 g Hydroxylamin-hydrochlorid. 750 g Nalriumformiat und 1495 g des durch Kondensation von Acctylehlorid mit ,;, i-Dimethylacrylsäuremethylcster gewonnenen Gemisches aus 5-Oxo-3-mcthyl-hcxen-(2)-säurc-(l)-mcthylester und 5-Oxo-3-methyl-hexen-(3)-säure-(l)-mcthylcsier werden mit 1500 ml Ameisensäure auf 110 bis 130 C erhitzt, wobei der gebildete Amcisensäurcmelhylestcr über eine Kolonne abdestilliert. Anschließend wird die Ameisensäure zum größten Teil abdcstillicrl, der Rückstand mit Eis versetzt, das ausgefallene l-Hydroxy-4,6-dimcthyl-2-pyridon abgesaugt und mit kaltem Wasser gewaschen. Die Ausbeute an der bei 135 C schmelzenden Verbindung betragt 571 g. Weitere 59 g lassen sich aus der Mutterlauge gewinnen. Der Slrukturbeweis folgt aus der Elementaranalysc (berechnet: C 60.5. H 6,5. N 10.0",,: gefunden: C 60.8. H 6.8. N 10,0%) und der Spaltung zum literaturbckanmen 4,6-Dimcthyl-2-pyridon durch Kochen mit Raney-Niekel in Äthanol.
Beispiel 2
19,8 g 5-()xo-3-mcthyl-hcxcn-(3)-s;iurc-(l)-isobulyl- :ster werden mit einer Lösung von 9 g Hydroxylaminsulfat und 3 ml konz. Schwefelsäure in 30 ml Wasser 2 Stunden auf 100 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Natriumkarbonat ein pH-Wert von 4 eingestellt. Dabei kristallisieren 5,15 g l-Hydroxy-4.6-dimethyl-2-pyridon aus. Weitere 1.7 g des gleichen Produktes können durch Extraktion der Lösung mit Meihylcnchlorid gewonnen werden.
Beispiel 3
Zu einer Auflösung von 40 g Hydroxylamin-hydroehlorul und 26 g Natriumcarbonat in 150 ml Wasser werden 78 c des im Beispiel 1 verwendeten Estergcmischcs sowie 50 ml Methanol gegeben und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Methylcnchlorid ausgeschüttelt, die organische Phase mit Wasser gewaschen und destilliert. Es werden 76.5 g des Gemisches der isomeren Oximester vom Siedepunkt 90 bis 110 C'0.1 Torr erhalten.
Berechnet... C 56,2. H 7.7. N 8,2, OCH318,1%:
gefunden ... C 56.2. H 7.8. N 9.3. OCH, 17.7%.
17,1 g des Destillates werden mit 15 ml Eisessig 1 Stunde bei einer Badtemperatur von 140 C erhitzt und das gebildete Methylacetat abdestilliert. Der Rückstand wird auf Eis gegeben. Dabei kristallisieren 5.3 ρ l-Hydroxy-4.6-dimcthyl-2-pyridon aus.
Beispiel 4
15,6 g des im Beispiel 1 verwendeten Estcrgemischcs, 8 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 9,4 g Natriumacetat werden in einer Mischung von 15 mi Methanol und 15 ml Wasser bei OC 24 Stunden gerührt. Dann wird bei der gleichen Temperatur eine Lösung von 6 g Natriumhydroxid in 12 ml Wasser zugegeben, 1 Stunde nachgerührl, auf einen pH-Wert ίο von 4 angesäuert und das Methanol im Vakuum abdestilliert. Aus dem Rückstand kristallisieren 3,5 g 1-Hydroxy-4,6-dimethyl-2-pyridon aus.
Beispiel 5
is a) 15,6 g des im Beispiel 1 verwendeten Hstcrgcmisches werden mit einer Lösung von 8 g Hydroxylaminhydrochlorid in 25 ml Wasser bei 25 C geschüttelt, wobei nach etwa 4 Stunden eine homogene Lösung entsteht. Nach 48 Stunden wird mit Natriumcarbonat ein pH-Wert von 4 eingestellt und das ausgefallene l-Hydroxy-4,6-dimclhyl-2-pyridon abgesaugt. Die Ausbeute beträgt 4.6 g.
b) Unter den gleichen Reaktionsbedingungen erhält man aus dem 5-Oxo-2,3-dimcthyl-hcxen-(2)-säure-(l)-äthylester das l-Hydroxy-3,4.6-trimethyl-2-pyridon vom Schmelzpunkt 130 C.
Berechnet ... C 62.7. H 7.2. N 9,2%;
gefunden .... C 62.7. H 7.1. N 9,3%.
B c i s ρ i e 1 6
a) 11.2 g des durch Kondensation von Hcxahydrobcnzoylchlorid mit ^.,i-Dimethylacrylsäurc-methylesler gewonnenen Gemisches aus 5-Oxo-3-mcthyl-5-cyclohexyl-penten-(2)-säurc-(l)-methylester und 5-Oxo-3-methyl-5-cyclohexyl-pentcn-(3)-säurc (1))-mcthylcster werden mit einer Lösung von 4,6 g Natriumacetat und 4 g Hydroxylamin-hydrochlorid in einem Gemisch aus 8 ml Wasser und 15 ml Methanol 20 Stunden bei 25 C geschüttelt. Anschließend wird unter Kühlung eine Lösung von 4 g Nalriumhydroxyd in 8 ml Wasser zugegeben, noch 1 Stunde bei Raumtemperatur geschüttelt, mit Benzol extrahiert und die wäßrige Phase auf einen pH-Wert von 6 angesäuert. Man erhält 3.5 g l-Hydroxy^melhyl-o-cyclohexyl-2-pyridon vom Schmelzpunkt 144 C.
Berechnet ... C 69.5. H 8,?. N 6,8%;
gefunden ... C 69.2. H 8,3. N 6,8%.
Unter den gleichen Bedingungen erhält man
b) aus dem 5-Oxo-3-methyl-dodecen-(2)-säure-i[l)-methylester das l-Hydroxy-4-methyl-6-n-heptyl-2-pyridon vom Schmelzpunkt 48 C.
Berechnet ... C 69.9. H 9.5. N 6.3%;
gefunden .... C 70.0. H 9.5. N 6.2%.
c) aus dem 5-Oxo-3-äthyl-4-methyl-hexen-(3)-säure-( H-mcthylester das l-Hydroxy^-äthyl-S^-dimethyl-2-pyridon vom Schmelzpunkt 138 C.
Berechnet ... C 64.7, H 7.8. N 8,4%;
gefunden .... C 64.9, H 7.8. N 8,6%,
d) aus dem 2-Acetyl-cyclopenten-l-essigsaVre-mcthylester das l-Hydroxy^.S-trimcthylen-ö-rnethyl-2-pyridon vom Schmelzpunkt 178 C
Berechnet ... C 65.4. H 6.7. N 8.5%;
cefunden .... C 65.3. H 6.9. N 8.4%.
c) aus dem 5-()xo-3-mclhyl-6-(4-chlorphenyl)-hcxcn-(2)-säure-(l l-methylestcr das l-Hydroxy-4-mcihyl-6-(4-chlorben/yl)-2-pyridon vom Schmelzpunkt 141 C.
Berechnet ... C 62.5. 114.9. N 5,6. Cl 14,2"«,:
gefunden .... C 62.3. Il 5,0. N 5,9, Cl 14.4%.
f) aus dem 5-()xo-3-mclhyl-6-cyclnhexyl-hexen-(2)-säure-(l )-methyleslcr das l-Hydroxy^-methyl-o-cyclohcxylmethyl-2-pyridon \om Schmelzpunkt 131 C. Berechnet ... C 70,5. H S.7. N 6.3%:
gefunden .... C 70,2, H S,7. N 6.5%.
g) und aus dem 5-()xo-3-methyl-7-cyclohcxyl-hepten-(2)-säurc-(l)-methylcster das l-Hydroxy-4-mcthyl-6-(/;-cyclohexyläthyl)-2-pyridon vom Schmelzpunkt 90 C.
Berechnet ... C 71,4. H 9,0. N 6.0%:
gefunden .... C 71,6. H X.7, N 5.8%.
Beispiel 7
8,5 g 5-Oxo-3-mcthyl-hcpten-(2)-säure-( 1 )-methylester werden mit einer Lösung von 3.85 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 4,5 g Nalriumacetat in 12 ml Wasser 15 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt Dann fügt man eine Lösung von 4 g Natriumhydroxid in 8 ml Wasser hinzu, kühlt nach halbstündigem Stehen bei Raumtemperatur auf 0 C, saugt das aufgefallene Natriumsalz des l-Hydroxy-2-pyridons ab, löst es in Wasser auf und fallt durch Ansäuern auf einen pH-Wcrt von 5 das freie l-Hydroxy-4-methyl-6-äthyl-2-pyridon aus. Die Ausbeute beträgt 2,9 g, die Verbindung schmilzt bei 110cC.
Berechnet ... C 62,7. H 7,2. N 9.2%:
gefunden .... C 62,7. H 7.2, N 9.4%.
Beispiel 8
ZueincrAuflösungvOn9.85 gHydroxylamin-hydrochlorid und 8 g tertiären Natriumphosphat in 30 ml Wasser werden 20 ml Mcihanol sowie 20 g des durch Kondensation von Isobuttcrsäurechlorid mit /ϊ,,ι'-Dimethylacrylsäuremethylester gewonnenen Gemisches aus 5-Oxo-3,6-dimethyl-hepten-(2)-säure-(l)-methylcstcr und 5-Oxo-3,6-dimcthyl-hepten-(3)-säure-(l l-nicthylcstcr gegeben und 15 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Anschließend werden 14 g Natrium hydroxyd, gelöst in 30 ml Wasser, zugefügt, nach ein stündigem Schütteln bei Raumtemperatur auf einen pH-Wert von 5 angesäuert und das l-Hydroxy-4-methyl-6-isopropyl-2-pyridon mit Methylenchlorid aus geschüttelt. Man erhält 5,6 g der bei 110 C schmelzenden Verbindung.
Berechnet . gefunden ..
C 64,6. H 7,9, N 8.4%; C 64,6, H 8,0, N 8,2%.
Beispiel 9
Zu einer siedenden Lösung von 139 g Hydroxylamin-hydrochlorid in einer Mischung aus 500 ml Wasser und 50 ml konz. Salzsäure wird die Lösung von 260 g des im Beispiel 1 verwendeten Estergemisches in 220 ml Methylenchlorid innerhalb von 30 Minuten Eugetropft, wobei das Methylenchlorid abdestillicrt. Es wird noch eine weitere Stunde auf 1000C erhitzt, dann mit Natronlauge auf einen pH-Wert von 4 gestellt, auf 00C abgekühlt, das Ausgefällte abgesaugt und mit kaltem Wasser salzfrei gewaschen. Es werdcr 110 g l-Hydroxy-4.6-dimcthyl-2-pyridon erhalten.
Beispiel 10
s 260 g des im Beispiel 1 verwendeten Esiergcmische; werden in 250 ml Chlorbenzol gelöst und mit 115 t gepulvertem Hydroxylamin-hydrochlorid unter Rühren 4 Stunden auf 100 C erhitzt. Danach wird au Raumtemperatur abgekühlt und das ausgefallene Hy-
ίο drochlorid des l-Hydroxy-4,6-dimethyl-2-pyridons ir einer Ausbeute von 101g abgesaugt. Durch Auflöser in Wasser und Einstellen eines pH-Wertes von 4 läßi sich daraus das freie l-Hydroxy-4,6-dimethyl-2-pyri· don gewinnen. Beispiel 11
In 39 g des im Beispiel 1 verwendeten Estergemi sches werden 18,3 g Acetonoxim gelöst, 5 ml 1 n-Salz säure zugefügt und im ölbad auf 150cC erhitzt, übei eine Kolonne werden freigesetztes Methanol und Aceton abdcstilliert, noch weitere 2 Stunden auf 150 C erhitzt und dann im Vakuum destilliert.
Aus der bei 120 bis 150 C/7 Torr übergehender Fraktion kristallisieren beim Abkühlen 13,4 g 1-Hydroxy-4,6-dimethyl-2-pyridon vom Schmelzpunki
135 C aus.
Beispiel 12
8 g Hydroxylamin-hydrochlorid werden in 100 ml Methanol aufgelöst, 10 g wasserfreies Natriumacctat
-,o und 22,4 g eines Gemisches aus 5-Oxo-3-methyl-5-cyclohexyI-penten-(2)-säure-(l)-methy!esler und 5-Oxo-3 - methyl - 5 - cyclohexylpenten - (3) - säure - (2) - methylester zugefügt und 20 Stunden bei 0 C gerührt Danach wird eine Lösung von 10 g Natriumhydroxid
in 15 ml Wasser zugefügt und weitere 10 Stunden bei 0 C gerührt. Im Vakuum w>rd nun das Methanol weitgehend abdcstilliert, der Rückstand mit 100 ml Wassci aufgenommen, mit Methylenchlorid extrahiert, aul einen pH-Wert von 2 angesäuert, erneut mit Methylcn-
chlorid ausgeschüttelt, dieser saure Extrakt im Vakuum eingeengt und mit 50 ml konz. Salzsäure versetzt. Es kristallisiert das Hydrochlorid des l-Hydroxy-4-mcthyl-6-cyclohexyl-2-pyridons aus, das abgesaugt, mit konz. Salzsäure gewaschen und durch Verreiben mit
4S 100 ml Wasser in das freie l-Hydroxy-4-methyl-6-cyclohexyl-2-pyridon übergeführt wird.
Beispiel 13
52 g des durch Kondensation von Brenzschleimsäurechlorid mit (V-Dimethylacrylsäure-methylestci gewonnenen Gemisches aus 5-Oxo-3-methyl-5-(«-fu- ryl)-penten-(2)-säure-(l)-methylester und 5-Oxo-3-methyl-5-(<i-furyl)-penten-(3)-säure-( 1 Hnethylester wer den mit 20 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 20 g Na-
triumformiat und 75 ml Ameisensäure 6 Stunden aul 80r C erhitzt. Dann wird die Ameisensäure im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und dreimal mit je 25 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 25 ml
Wasser gewaschen und dann mit einer Lösung von 5 g Natriumcarbonat in 30 ml Wasser geschüttelt und aul 0rC abgekühlt. Es kristallisieren 3,2 g des Natriumsalzes aus, aus dem sich durch Auflösen in Wasser und Ansäuern das freie l-Hydroxy-4-methyl-6-(a-furyl)-
2-pyridon vom Schmelzpunkt 146" C gewinnen läßt.
Berechnet ... C 62.8. H 4,8. N 7,3%; gefunden .... C 63,0, H 4,7, N 7,4%.

Claims (4)

Patentansprüche:
1. l-Hydroxy-2-pyridone der allgemeinen Formel I R3
(D
R1
OH
in der R1 einen Aikylrest mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 6 KohlenstofTatomen, der gegebenenfalls über eine Methylen- oder Äthylengruppe an den Pyridonring gebunden ist, einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierten Benzylrest oder einen «-Furylrest, R2 und R4 entweder jeweils ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen Aikylrest und R3 einen niedermolekularen Aikylrest bedeutet, wobei R2 und R3 außerdem noch gemeinsam eine Trimethylengruppe bedeuten können.
2. l-Hydroxy^-methyl-o-cyclohexyl^-pyridon.
3. l-Hydroxy-4-methyl-6-(4-chlorbenzyl)-2-pyridon.
4. Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxy-2-pyridonen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen ungesättigten -i-Ketoester der allgemeinen Formel 11
R2
j R4
R1-CO-CH-C=C-COOR5 (11)
bzw. III
R, R, R, R1-CO-C-=C—CH-COOR5 (Hl)
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