DE957036C - Verfahren zur Herstellung von neuen, den Muskeltonus beeinflussenden Diammoniumverbindungen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

AUSGEGEBEN AM 31. JANUAR 1957

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

KLASSE 12q GRUPPE 3201 INTERNAT. KLASSE C07c;d —

Dr. Emil Girod, Riehen, Basel (Schweiz)

ist als Erfinder genannt worden

J. R. Geigy A,-G., Basel (Schweiz)

Verfahren zur Herstellung von neuen, den Muskeltonus beeinflussenden

Diammoniumverbindungen

Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 21. April 1953 an Patentanmeldung bekanntgemadit am 26. Juli .1956 Patenterteilung bekanntgemacht am 10. Januar 1957 Die Priorität der Anmeldung in der Schweiz vom 21. April 1952 ist in Anspruch genommen

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, die den Muskeltonus beeinflussen und insbesondere muskelrelaxierende Wirkung besitzen.

Aus der deutschen Patentschrift 841 917 sind Ver-''-■'.idungen mit muskelrelaxierender Wirkung bekannt,

R',

die der untenstehenden allgemeinen Formel (I) entsprechen, wobei jedoch R' einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Es wurde nun gefunden, daß die neuen Diammoniumverbindungen der allgemeinen Formel

-0—(CH₂)„ —0 —(CH₂)_m—

worin N ( niedermolekulare Dialkylaminogruppen, Piperidino-, Methylpiperidino-, Pyrrolidino-, Methyl-

.R'

ΘΘ

2 An

(I)

pyrrolidino-, Morpholino- oder Methylmorpholinogruppen, R' Benzylreste, welche im Benzolkern auch durch niedermolekulare Alkylgruppen, ebensolche

Alkoxygruppen, eine Methylendioxygruppe und/oder Halogenatome substituiert sein können,, m ganze Zahlen von 2 bis 4, η eine ganze Zahl von 8 bis 20 und An- ein einwertiges Anion, insbesondere von Halogenwasserstoffsäuren, oder ein Normaläquivalent eines mehrwertigen Anions bedeuten, eine ähnliche Wirkung ausüben. Sie unterscheiden sich jedoch von den obengenannten bekannten Verbindungen dadurch, daß sie den Vorteil einer etwa zwei- bis viermal kürzeren Wirkungsdauer aufweisen, was iür bestimmte Anwendungsgebiete, z. B. bei der Elektroschockbehandbng, beim Einrenken von Gelenken sowie bei der" Intubation, wenn für die nachfolgende Operation keine oder nur geringe Muskelerschlaffung notwendig ist, von wesentlicher Bedeutung ist.

Solche Verbindungen werden durch Umsetzung von ditertiären Bis-aminoalkoxy-alkanen der allgemeinen Formel

:N-(CH₂)_m-O-(CH₂)„-O-(CH₂)_m-N;

(Π)

mit 2 Mol von Benzylhalogeniden der allgemeinen Formel

R' —Hai, (III)

wobei N^ , R', m und η die oben gegebene Bedeu-

tung haben und Hai ein Halogenatom bedeutet, hergestellt.

^R\ Sofern im Endprodukt die Gruppe ρ N— durch

eine niedermolekulare Dialkylaminogruppe (R = niedermolekularer Alkylrest) verkörpert sein soll, kann man auch ein ditertiäres Bis-aminoalkoxy-alkan der allgemeinen Formel

R',

:N-(CH₂)_ro-O-(CH₂)_K-O-(CH₂)_m-N;

(IV)

mit einer reaktionsfähigen Alkylverbindung der allgemeinen Formern

R--Hai, R—O—SO₂-O—R oder Aryl—SO₂OR (V, VI, VII) behändem.

Schließlich kann man auch auf 2 Mol von tertiären Aminen der allgemeinen Formel

(VIII)

R-N

ein Bis-halogenalkoxy-alkan der allgemeinen Formel

Hal-(CH₂)_m-O-(CH₂)„-O-(CH₂)_m-Hal

(IX) einwirken lassen.

Die für das erstgenannte Verfahren als Ausgangsstoffe benötigten ditertiären Bis-aminoalkoxy-alkane der allgemeinen Formel (II) können — soweit nicht bereits bekannt — z. B: durch Umsetzung von α, α>-Α1-kandiolen der allgemeinen Formel

HO —(CH₂)_B —OH

vorteilhaft in Form ihrer Metallverbindungen (Alkoholate) mit 2 Mol von tertiären Aminoalkylhalogeniden der allgemeinen Formel

—(CH₂)_m —Hai

oder durch Umsetzung von α, ω-Dihalogenalkanen der allgemeinen Formel

Hal— (CH₂),,- Hai

mit 2 Mol von tertiären Aminoalkoholen der allgemeinen Formel

N-(CH₂^-OH

ebenfalls mit Vorteil in Form ihrer Metallverbindungen erhalten werden. Das zweite Verfahren ist vorzuziehen, wenn die entsprechenden tertiären Aminoalkylhalogenide, welche im ersten Verfahren benötigt würden, sehr unbeständig sind, so z. B. für die Herstellung von ditertiären Bis-((5-amino-butoxy)-alkanen. Man kann aber auch die Bis-halogenalKoxyalkane der allgemeinen Formel (IX) anstatt mit tertiären Aminen mit sekundären Aminen der allgemeinen Formel

;n —H

R'

umsetzen, um zu den ditertiären Bis-aminoalkoxyalkanen der allgemeinen Formel (II) zu gelangen.

Als ditertiäre Bis-aminoalkoxy-alkane seien beispielsweise genannt:

i, 8-Bis-(/S-dimethylamino-äthoxy)-octan, Sdp. 0,05 142 bis 144⁰;

i, 8-Bis-(/S-diäthylamino-äthoxy)-octan, Sdp. 0,08 I56bisi58°;

i, 8-Bis-(y-diäthylamino-propoxy)-octan, Sdp. 0,05 i63bisi.65°;

i, 9-Bis-(^-dimethylamino-äthoxy)-nonan, Sdp. 0,06 I48bisi5o°;

i, 9-Bis-(/3-diäthylamino-äthoxy)-nonan, Sdp. 0,06 154 bis 159°;

i, io-Bis-(/5-dimethylamino-äthoxy)-decan, Sdp. 0,04 I34bisi37°; iao

i, io-Bis-(j5-diäthylamino-äthoxy)-decan, Sdp. 0,035 153 bis 157⁰;

i, io-Bis-(j5-pyrrolidino-äthoxy)-decan, Dihydrobromid Smp. 154⁰;

i, io-Bis-(j8-piperidino-äthoxy)-decan, Sdp. 0,04 ias I59bisi68°;

ι, io-Bis-(/J-morpholino-äthoxy)-decan, Sdp. 0,15 211 bis2i5°;

i-(ß - Dimethylamino - äthoxy) - το-(γ - diäthylaminopropoxy)-decan, Sdp. 0,07 153 bis 158°;
τ-(β - Diäthylamino - äthoxy) - το-(γ - dimethylaminopropoxy)-decan, Sdp. 0,03 144 bis 149°;

i, io-Bis-(y-dimethylamino-propoxy)-decan,Sdp.o,O2 140 bis 144⁰;

i, io-Bis-(y-diäthylamino-propoxy)-decan, Sdp. 0,03 ίο 164 bis 169°;

1, io-Bis-(y-dibutylamino-propoxy)-decan, Sdp. 0,09 230 bis 231°;

i, ii-Bis-(ß-dimethylamino-äthoxy)-undecan;

i, i2-Bis-(y-diäthylamino-propoxy)-dodecan;
i, i4-Bis-(^-diäthylamino-äthoxy)-tetradecan;

i, i5-Bis-( -dimethylamino-butoxyj-pentadecan;

i, i6-Bis-(/S-dimethylamino-äthoxy)-hexadecan;

i, i6-Bis-(y-dimethylamino-propoxy)-hexadecan;

1, i8-Bis-(^-diäthylamino-äthoxy)-octadecan;
i, 20-Bis-(j8-dimethylamino-äthoxy)-eikosan.

Als Benzylhalogenide der allgemeinen Formel

R'—Hal (HI)

zur Umsetzung mit den ditertiären Bis-aminoalkoxyalkanen kommen beispielsweise in Frage:

Benzylchlorid, -bromid und -jodid, 2-Methyl-, 3-Methyl- und 4-Methyl-benzylchlorid und -benzylbromid, 3,5-Dimethyl-benzylchlorid und -benzylbromid, 4-Isopropyl-benzylchlorid und -benzylbromid, 2-Methoxy-, 3-Methoxy-, 4-Methoxy-benzylchlorid und -benzylbromid, 3,4-Dimethoxy-benzylbromid, 3, 4-Methylendioxy-benzylbromid, 2-, 3- und 4-Chlorbenzylchlorid und -benzylbromid, 2-, 3- und 4-Brombenzylchlorid und -benzylbromid.

Verwendet man in den angegebenen Verfahren zur Herstellung von ditertiären Bis-aminoalkoxy-alkanen als Ausgangsstoffe Verbindungen, welche an Stelle der Dialkylaminogruppe eine Benzyl-alkylaminogruppe enthalten, indem man z. B. tertiäre Aminoalkylhalogenide der allgemeinen Formel

R'.

R'

)N-(CH₂)_ro-Hal

mit Metallverbindungen von α, ω-Alkandiolen oder Tertiäraminoalkohole der allgemeinen Formel

R',

:N-(CH₂)_m-OH

mit a, co-Dihalogenalkanen, ferner N-Alkyl-benzylamine der allgemeinen Formel

R'

Ν —Η

mit Bis-halogenalkoxy-alkanen der allgemeinen Formel (IX) umsetzt, so gelangt man in analoger Weise zu den Ausgangsstoffen für das zweitgenannte Herstellungsverfahren für die Diammoniumverbindungen, z. B.zumi, io-Bis-(/?-(benzyl-methyl-aminb-)-äthoxy)-dekan oder 1, io-Bis-(y-(benzyl-methyl-amino)-propoxy)-dekan.

Im weiteren kann man zur Herstellung solcher Ausgangsstoffe beispielsweise auch diprimäre Bis-aminoalkoxy-alkane, wie die durch Umsetzung von α, co-Alkandiolen mit 2 Mol Acrylonitril und anschließende Hydrierung leicht zugänglichen Bis-aminopropoxy-alkane, mit 2 Mol von gegebenenfalls "durch niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen, eine Methylen-dioxygruppe und/oder Halogenatome substituiertem Benzaldehyd unter reduzierenden und hydrierenden Bedingungen' umsetzen und die erhaltenen Bis- (benzylamino-alkoxy) alkane entweder zunächst in Bis-(benzyl-alkylaminoalkoxy)-älkane der allgemeinen Formel (IV) überführen oder in einem Arbeitsgange ohne Isolierung der genannten ditertiären Zwischenprodukte die gewünschten Diammoniumverbindungen der allgemeinen Formel (I) herstellen. Aus dieser Herstellungsmöglichkeit für die ditertiären Ausgangsstoffe sowie auch aus der leichten Zugänglichkeit der N-Alkylbenzylamine aus gegebenenfalls substituiertem Benzaldehyd und Monoalkylamihen ergibt sich, daß das zweitgenannte Herstellungsverfahren für die Diammoniumverbindungen vor allem dann in Frage kommt, wenn die für das erstgenannte allgemeine Herstellungsverfahren benötigten substituierten Benzylhalogenide weniger leicht zugänglich oder infolge Unbeständigkeit weniger leicht zu handhaben sind als die entsprechenden substituierten Benzaldehyde.

Als reaktionsfähige Alkylverbindungen, die gemäß dem zweiten Herstellungsverfahren mit Bis-(benzylalkylaminoalkoxy)-alkanen zur Umsetzung gelangen können, seien beispielsweise Methylbromid, Methyljodid, Äthylchlorid, Äthylbromid, Äthyljodid, Propylbromid, Propyljodid, Butyibromid, Butyljodid, Isobutylbromid, Hexylbromid.Allylbromid und Allyljodid sowie Dimethylsulfat und Diäthylsulfat genannt.

Zu den Bis-halogenalkoxy-alkanen der allgemeinen Formel (IX) als Ausgangsstoffe für das dritte Verfahren zur Herstellung der neuen Diammoniumverbindungen, wie i, 2-Bis-(o-brom-butoxy)-butan, kann man z. B. durch Umsetzung vonBis-oxyalkoxy-alkanen mit Phosphorhalogeniden gelangen, Bis-oxyalkoxyalkane sind z. B. durchUmsetzung von α, co-Dihalogenalkanen mit überschüssigen a, ω-Alkandiolen mittels Natrium erhältlich. Die als zweite Reaktionskomponente in diesem Verfahren benötigten tertiär-substituierten Benzylamine sind z. B. durch Umsetzung von Benzylhalogeniden mit entsprechenden sekundären Aminen leicht zugänglich.

Da die pharmakologische Aktivität der erfindungsgemäßen Salze in erster Linie vom Kation abhängt, kommt der Art des Anions im Rahmen dieser Erfindung geringere Bedeutung zu. Zur therapeutischen Verwendung sollen Salze solcher anorganischer oder organischer Säuren verwendet werden, welche nicht starke Eigentoxizität aufweisen und dadurch pharmakologische Nebenwirkungen verursachen. Im übrigen richtet sich die Wahl des Anions nach verschiedenen Gesichtspunkten, wie Preis der Säure bzw. des Quater-

nierungsmittels, Leichtigkeit der Umsetzung, Kristallisierbarkeit (Reinigungsmöglichkeit) und Wasserlöslichkeit der Produkte, wobei von Fall zu Fall die geeignetste Lösung durch wenige orientierende Versuche leicht zu finden ist.

Verbindungen, in welchen An⁰ von Hai®, (—Ο —SO₂-O-R)Q oder (Aryl — SO₂ — O)^Θ verschieden ist, werden zweckmäßig durch nachträglichen Austausch dieser Anionen gegen andere hergestellt.

Die diquartären Salze sind annähernd farblose, kristallisierende Verbindungen oder, seltener, viskose gelbe Öle. Zur Kristallisation eignen sich besonders organische Lösungsmittel oder geeignete Gemische solcher, z. B. von im allgemeinen gut lösenden Mitteln, wie Alkoholen, mit schlechter lösenden, wie Aceton oder Essigester, oder sehr wenig lösenden, wie Äther oder Benzol. Im Wasser sind diese Salze im allgemeinen gut und mit praktisch neutraler Reaktion löslich.

ao Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile, vorzugsweise in Gramm. Gewichtsteile verhalten sich zu Volumteilen wie

g zu ecm.

Beispiel 1

I₁ io-Bis-[/J- (dimethyl-benzyl-ammonium) -äthoxy] -

dekan-dichlorid 3,16 Teile 1, io-Bis-(j8-dimethylamino-äthoxy)-dekan, 3 Teile reines Benzylchlorid und 20 Volumteile Butanon werden etwa 14 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das als viskoses Öl abgeschiedene quartäre Salz wird durch Zugabe von wenig abs. Methanol und Erwärmen gelöst. Beim Stehen in der Kälte kristallisiert das Produkt aus. Es wird abgesaugt, mit Aceton gewaschen und im Vakuum bei- 50 bis 60° getrocknet. F. 145 bis 146⁰.

Beispiel 2

i, io-Bis-[y-(dimethyl-benzyl-ammonium)-propoxy]-dekan-dichlorid

3,44 Teile i, io-Bis-(y-dimethylamino-propoxy)-de-

kan und 3 Teile reines Benzylchlorid werden unter Feuchtigkeitsausschluß etwa 14 Stunden in einem Bad von 90 bis 100° erhitzt. Man bringt das Produkt durch Kühlen und durch Verreiben mit trockenem Aceton zur Kristallisation, saugt ab, wäscht mit wenig Aceton, ;dann mit absolutem Äther und trocknet im Hochvakuum bei 50 bis 60°. Das hygroskopische Produkt schmilzt bei etwa 155⁰.

Beispiel 3

i, io-Bis-[)S-(dimethyl-4'-methylbenzyl-ammonium)-äthoxy] -dekan-dibromid

3,16 Teile 1, io-Bis-(/?-dimethylamino-äthoxy)-dekan, 20 Volumteile trockenes Aceton und 4 Teile 4-Methyl-benzylbromid werden etwa 14 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das" Produkt fällt fest aus; es wird nach Erkalten abgesaugt, mit Aceton gewaschen und gewünschtenfalls aus Isopropanol + Butanon umkristallisiert. Es schmilzt bei etwa 110°.

Beispiel .4

ι, io-Bis-[^-(dimethyl-4'-methoxybenzyl-ammonium)-

äthoxy]-dekan-dichlorid

Man arbeitet wie im Beispiel 3 unter Verwendung von 3,5 Teilen 4-Methoxy-benzylchlorid an Stelle des 4-Methyl-benzylbromids. Das zunächst ölig ausfallende Salz kristallisiert beim Stehen, es kann aus heißem Butanon unter Zugabe von Isopropanol bis zur Lösung umkristallisiert werden und schmilzt dann bei 133⁰.

Beispiel 5

11,6 Teile 1, io-Bis-(/?-bromäthoxy)-dekan und 25 Teile N-Methyl-3, 4-dimethoxy-benzylamin werden gemischt und 6 Stunden im siedenden Wasserbad erhitzt. Nach Erkalten löst man in verdünnter Salzsäure + Wasser, befreit die Lösung durch Ausäthern sowie durch Filtrieren mit Kohle von Verunreinigungen, setzt in der Kälte 3o°/₀ige Natronlauge bis zur stark alkalischen Reaktion zu und nimmt die ausgeschiedenen Basen in Äther auf. Nach Trocknen der Ätherlösung mit Kaliumcarbonat wird der Äther abdestilliert und N-Methyl-3, 4-dimethoxybenzylamin anschließend durch Destillation im Hochvakuum (unterhalb 10-³ mm) bei etwa 100° vollständig entfernt. Der Rückstand wird warm mit Tierkohle verrührt und abgesaugt. Man erhält das 1, io-Bis-[/?-(methyl-3', 4'-dimethoxybenzyl-amino)-äthoxy]-dekan als viskoses hellgelbes Öl.

5,9 Teile dieses Produkts werden in 50 Volumteilen Aceton gelöst, unter Kühlung mit 3 Volumteilen Methyl] odid versetzt und etwa 10 Stunden unter Rücknuß gekocht. Das quartäre Salz scheidet sich als viskoses Öl aus. Es wird durch Lösen in heißem Wasser, Filtration mit Tierkohle und Eindampfen im Vakuum als hellgelbe viskose Masse erhalten. Das Perchlorat schmilzt bei 92 bis 93⁰. iöo

In analoger Weise lassen sich beispielsweise auch herstellen:

i, 8-Bis-[j3-(benzyl-dimethyl-ammonium)-äthoxy]-oktan-dichlorid, F. 135°,

i, io-Bis-[/3-(3', s'-dimethylhenzyl-dimethyl-ammonium)-äthoxy]-dekan-dibromid, F. 129 bis 130°,

i, io-Bis-[j8-(benzyl-pyrrolidinium)-äthoxy]-dekandibromid, F. — (hygroskopische Kristalle),

i, 10-Bis- [ß- (benzyl-piperidinium) -äthoxy] - dekandibromid, F. 110 bis 112°,

i, io-Bis-[j3-(benzyl-4-methylpiperidinium)-äthoxy]-dekan-dibromid, F. 150 bis 151⁰,

i, 10-Bis- Q3-(benzyl-morpholinium) -äthoxy] -dekandibromid, F. 134 bis 137⁰,

i, io-Bis-[y-(4'-chlorbenzyl-dibutyl-ammonium)-propoxy]-dekan-dibromid, F. 122 bis 123°,

i, i2-Bis-[/J- (benzyl-dimethyl-ammonium)-äthoxy]-dodekan-dichlorid, F. 152⁰,

i, i4-Bis-fj8-(3', 4'-dichlorbenzyl-diäthyl-ammonium)-äthoxy]-tetradekan-dibromid, F. 144 bis 145⁰.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von neuen, den Muskeltonus beeinflussenden Diammoniumverbindungen der allgemeinen Formel

   ^R'\

   R —Ν —

   -0-(CEy_n-N^-

   ©θ

   •2 An®

   worin N^ niedermolekulare Dialkylamino-

   gruppen, Piperidino-, Methylpiperidino-, Pyrrolidino-, Methylpyrrolidino-, Morpholino- oder Methylmorphdünogruppen, R' Benzylreste, welche im Benzolkern auch "durch niedermolekulare Alkylgruppen, ebensolche Alkoxygruppen, eine Methylendioxygruppe und/oder Halogenatome substituiert sein können, m ganze Zahlen von 2 bis 4, η eine ganze Zahl von 8 bis 20 und An© einwertige Anionen, insbesondere von Halogenwasserstoffsäuren, oder Normaläquivalente mehrwertiger Anionen, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechende di-tertiäre Bis-aminoalkoxyalkane der allgemeinen Formel

   IN-(CEy_1n-O- (CEy_n-O-(CH₈), -n;

   .R

   worin N C^ ,m und η die obigen Bedeutungen hat, mit 2 Mol von Benzylhalogeniden der allgemeinen Formel _R,__Hal,

   worin R' die obigen Bedeutungen hat und Hai

   ) N-(C H₂)^-O-(C H₂^-O-(CH₂L-N ein Halogenatom bedeutet, in an sich bekannter Weise umsetzt und gegebenenfalls anschließend Hai® durch andere Anionen austauscht oder ein ditertiäres Bis-aminoalkoxy-alkan der allgemeinen Formel

   worin R, R', m und η die obigen Bedeutungen hat, in bekannter Weise mit einer reaktionsfähigen Alkylverbindung der allgemeinen Formeln

   R—Hai, R—0— SO₂-O-R oder Aryl— SO₂OR,

   wobei R einen niedermolekularen Alkylrest bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls anschließend das Anion durch ein anderes Anion ersetzt oder auf 2 Mol von tertiären Aminen der allgemeinen Formel

   ^R'\
   R-N

   einBis-halogenalkoxy-alkan der allgemeinenFormel

   HaI-(CBy_1n-O-(CEy_n-O-(CEy_1n-HaI,

   wobei N { , R', Hai, m und η die obigen Bedeü-

   tungen haben, in an sich bekannter Weise einwirken läßt, und gegebenenfalls anschließend Hai® durch ein anderes Anion ersetzt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:

   Deutsche Patentanmeldung G473iIVb/i2q
   (Patent 841 917).

   © 609 576/534· 7.56 (609 777 1.57)