DE1092013B - Verfahren zur Herstellung von Methylsteroiden - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Methylsteroiden Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung bisher nicht beschriebener 6,16a-Dimethylpregnen-derivate. Diese neuen Steroide besitzen eine wesentlich gesteigerte Progesteronwirkung bzw. können als Zwischenprodukte für die Herstellung chemotherapeutisch interessanter Corticoid-Analoga Verwendung finden.
• Das Verfahren nach der Erfindung verwendet als Ausgangsmaterial 3,5-Cyclo-16-pregnen-6-ol-20-on bzw. 6-Methyl-5,16-pregnadien-3ß-ol-20-on. Die neue Synthese verläuft nach dem Reaktionsschema. Die einzelnen Verfahrensstufen werden nach üblichen Methoden in an sich bekannter Weise durchgeführt.
• Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend ein Verfahren zur Herstellung von Methylsteroiden, welches darin besteht, daß man in an sich- bekannter Weise 3,5-Cyclo-16-pregnen-6-ol-20-on (I) durch Behandlung mit einem milden Oxydationsmittel in 3,5-Cyclo-16-pregnen-6,20-dion (II) umwandelt, dieses Diketon (II) durch Grignardierung mit Methylmagnesiumbromid oder -jodid in 3,5-Cyclo-6,16a-dimethyl-pregnan-6-ol-20-on (11I) überführt, lezteres (III) durch Einwirkung eines Gemisches aus Essigsäure oder Ameisensäure und einer geringen Menge einer starken Säure, vorzugsweise Schwefelsäure, zum 6,16a-Dimethyl-5-pregnen-3ß-ol-20-on-3-acetat (IVb) bzw. -3-formiat (IVc) umlagert und gegebenenfalls diese Verbindung (IVb bzw. IVc), gegebenenfalls nach vorheriger V erseifung der Estergruppe in Stellung 3, durch Behandlung mit einem milden Oxydationsmittel oder durch Einwirkung einer Kultur von Flavobacterium dehydrogenans bzw. eines daraus erhaltenen Enzyms in 6a,16a-Dimethyl-4-pregnen-3,20-dion (V) umwandelt, oder daß in an sich bekannter Weise man Verbindung I durch Grignardierung mit Methylmagnesiumbromid oder -jodid in 3,5-Cyclo-16a-methyl-pregnan-6-ol-20-on (Ia) überführt, letzteres durch Behandlung mit einem milden Oxydationsmittel zum 3,5-Cyclo-16a-methyl-pregnan-6,20-dion (Il a) oxydiert, dieses Diketon (II a) durch Grignardierung mit Methylmagnesiumbromid oder -jodid oder durch Umsetzung mit Alkalimethyl, vorzugsweise Lithiummethyl, in Verbindung 111 überführt und letztere, wie angegeben, in Verbindung IVa, IVb oder IVc und diese gegebenenfalls in Verbindung V umwandelt, oder daß in an sich bekannter Weise man 6-Methyl-5,16-pregnadien-3ß-ol-20-on (III a) durch Grignardierung mit Methylmagnesiumbromid oder -jodid in Verbindung IVa überführt und letztere gegebenenfalls, wie angegeben, in Verbindung V umwandelt.
• Die Grignardierung von I, II, Ha oder III a gelingt unter den üblichen Bedingungen einer Grignardreaktion mit Methylmagnesiumbromid oder -jodid. Dabei hat es sich bei I, 1I und III a als vorteilhaft erwiesen, die ätherische Grignardlösung vorzulegen und das Steroid in einem etwas höhersiedenden inerten Lösungsmittel, wie z. B. Toluol, zuzugeben. Die Grignardierung kann dann in guter Ausbeute durchgeführt werden, indem der Äther abdestilliert wird und die Reaktion unter Rückfluß in dem höhersiedenden Lösungsmittel durchgeführt wird. Bei Verbindung II erfolgt gleichzeitig 1,4-Addition unter Einführung der 16a-Methylgruppe und Grignardieiung der 6-Ketogruppe.
• Verbindung Il a kann auch durch Behandlung mit Alkalimethyl, z. B. Lithiummethyl, in Verbindung III übergeführt werden. Dieses Verfahren ist weniger wirtschaftlich als die übliche Grignardierung. Zur Oxydation der 6-Hydroxylgruppe der Verbindungen I und Ia kann man z. B. Chromsäure oder ein Gemisch von Chromsäure und Pyridin oder Aceton verwenden.
• Die Umlagerung von Verbindung III zu Verbindung IV führt man durch Behandlung mit Ameisensäure oder Essigsäure bei Gegenwart einer geringen Menge einer starken Säure, vorzugsweise mit einem Schwefelsäure-Essigsäure-Gemisch, durch. Es genügt, das Reaktionsgemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehenzulassen. Die Aufarbeitung kann durch Extraktion des gebildeten Steroids IV aus dem Reaktionsgemisch mit Chloroform durchgeführt werden. An Stelle von Schwefelsäure kann man auch eine andere starke Säure, wie z. B. Perchlorsäure, zusetzen. Bei dieser Umsetzung bildet sich Verbindung IVb bzw. IVc.
• Verbindung IIIa läßt sich wie üblich mit Methylmagnesiumbromid oder -jodid grignardieren. Dabei erfolgt 1,4-Addition unter Bildung von Verbindung IVa.
• Die Überführung von IVa, IVb oder IVc in Verbindung V gelingt durch Behandlung mit einer Kultur von Flavobacterium dehydrogenans oder einem daraus hergestellten Enzym. Als Nährlösung kann man z. B. eine wäßrige Lösung aus 10/, Hefeextrakt, die mit einem Phosphatpuffer nach Sörensen auf etwa p$ 6,8 eingestellt ist, verwenden. Eine 24 Stunden alte Schüttelkultur von Flavobacterium dehydrogenans läßt man etwa 10 Stunden bei 28° C unter kräftigem Rühren und Belüften wachsen und gibt anschließend das Steroid IVa, IVb oder IVc zu. Die Bebrütung und Belüftung wird dann etwa 6 bis 8 Stunden fortgesetzt. Den Verlauf der Reaktion kann man durch Messung des UV-Spektrums verfolgen. Verbindung V kann aus der Kulturlösung mit Chloroform extrahiert werden.
• IVa bzw. IVc kann auf chemischem Wege, z. B. durch Oppenauer-Oxydation, in V übergeführt werden.
• Falls die Oxydation mit einem Gemisch von Chromsäure in Pyridin oder in Aceton oder mit Chromsäure allein durchgeführt werden soll, ist es notwendig, die 3-Hydroxylgruppe von IVb bzw. IVc unter Bildung von IVa zu verseifen.
• Falls man die letzte Stufe auf chemischem Wege durchführen will, ist es z. B. vorteilhaft, Verbindung III mit einem Gemisch von Ameisensäure und einer geringen Menge Schwefelsäure in das Formiat IVc umzuwandeln und diese nachfolgend unter den Bedingungen einer Oppenauer-Oxydation zu V zu oxydieren. Man spart bei dieser Methode die sonst notwendige Verseifung der 3-Estergruppe.
• Das als Ausgangsmaterial benötigte 3,5-Cyclo-16-pregnen-6-ol-20-on (I) kann aus 5,16-Pregnadien-3ß-ol-20-on (als technisches Produkt aus Diosgenin zugänglich) durch Behandlung mit p-Toluolsulfochlorid in Pyridin und Umsetzung des erhaltenen 5,16-Pregnadien-3ß-ol-20-on-3-tosylats mit basischen Mitteln hergestellt werden (vgl. britische Patentschrift 801794).
• Das ebenfalls als Ausgangsmaterial verwendete 6-Methyl-5,16-pregnadien-3ß-ol-20-on kann nach bekannten Methoden durch Abbau von Diosgenin erhalten werden (vgl. D. Burn und Mitarbeiter, journal of the Chemical Society, London, 1957, S. 4092).
• 6a,16a-Dimethyl-4-pregnen-3,20-dion soll als Arzneimittel mit Progesteronwirkung in der Humanmedizin sowie als Zwischenprodukt zur Herstellung chemotherapeutisch wirksamer Corticoidanaloga verwendet werden. Die als Zwischenprodukte anfallenden 3,5-Cyclosteroide kommen als Mittel zur Bekämpfung von Geisteskrankheiten in Frage.
• 6,16a-Dimethyl-5-pregnen-3ß-ol-20-on bzw. dessen 3-Acetat oder 3-Formiat (IVa bis IVc) können als anabolisch wirkende Substanzen verwendet werden und sind außerdem wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung von Corticoiden. Beispiel 1 a) 20 g Chromsäureanhydrid werden in der Kälte mit 200 ml absolutem Pyridin vermischt, und zu dieser Mischung wird eine Lösung von 20 g 3,5-Cyclo-16-pregnen-6-ol-20-on (I) (dargestellt nach dem Verfahren der britischen Patentschrift 801794) in 100 ml , Pyridin gegeben. Nach 6stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird das inzwischen tiefdunkelbraungefärbte Gemisch in etwa 500 ml siedendes Benzol eingegossen, 10 Minuten am Rückfluß gekocht, alsdann über eine dünne Schicht von Kieselgel abgenutscht und der Filterrückstand gut mit heißem Benzol nachgewaschen. Das Filtrat wird mit verdünnter Schwefelsäure und anschließend mit Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der aus 3,5-Cyclo-16-pregnen-6,20-dion (II) bestehende Rückstand wird durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt. Ausbeute: 700/0 der Theorie; Fp. 184° C; [a]D = + 94,5°1 (Chloroform). b) In 1 1 absolutem Äther wird aus 23 g Magnesium und 59 ml Methyljodid (= 132 g) eine Grignardlösung bereitet; 20 g Verbindung II, gelöst in 450 ml Toluol, werden zugefügt; der Äther wird auf dem Dampfbad abdestilliert und die zurückbleibende Toluollösung über Nacht auf dem Dampfbad erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt durch Säulenchromatographie, da sich neben dem gewünschten 3,5-Cyclo-6,16a-dimethyl-pregnan-6-ol-20-on (III) noch ein Bisnorcholanderivat bildet. Verbindung III wird durch Elution mit Benzol erhalten und kann durch Umkristallisieren aus Aceton mit einem Schmelzpunkt von 143 bis 145° C rein erhalten werden; XD = -!-86,1 (Chloroform). Das unerwünschte Beiprodukt zeigt einen Fp. von 202 bis 203° C.
• c) 6 g von Verbindung III werden in 120 ml Eisessig gelöst; 1 ml konzentrierte Schwefelsäure wird zugegeben (es tritt nach kurzer Zeit Violettfärbung auf) und das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Es wird in Wasser gegossen, mit Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung mit Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert, getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende 6,16a-Dimethy-5-pregnen-3ß-ol-20-on-3-acetat (IVb) wird aus Methanol umkristallisiert; Fp. 136 bis 137° C. Durch übliche Behandlung mit einem Verseifungsmittel, z. B. durch Einwirkung von Natriumhydrogencarbonat, kann Verbindung IVb in den freien Alkohol IVa übergeführt werden; Fp. 168 bis 169° C.
• d) 4 g von Verbindung IVa werden in 140 ml Toluol gelöst; 40 ml Cyclohexanon werden zugegeben und etwa 40 ml aus dem Gemisch zur Entfernung eventueller Feuchtigkeit abdestilliert. Anschließend wird eine Lösung von 3 g Aluminiumsopropylat in 15 ml Toluol zugegeben und 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Zugabe von 150 ml Wasser und 1 ml Eisessig wird 6 Stunden wasserdampfdestilliert, dann der wäßrige Rückstand mit Chloroform extrahiert und die Chloroformlösung nach Trocknen eingedampft. Das zurückbleibende 6a,16a-Dimethyl-4-pregnen-3,20-dion (V) wird aus Äther umkristallisiert; Fp. 124 bis 125° C; [a] ö = -r15,1° (Chloroform). Beispiel 2 a) In einem mit Rührer, Rückflußkühler und Tropftrichter versehenen Dreihalskolben wird aus 18,2 g Magnesium und 46,5 ml (= 106 g) Methyljodid in 800 ml absolutem Äther in bekannter Weise eine Lösung von Methylmagnesiumjodid hergestellt, hierzu eine Lösung von 16,7 g 6-Methyl-5,16-pregnadien-3ß-ol-20-on (IIIa) in 600 ml Toluol zugetropft, der Äther soweit wie möglich auf dem Dampfbad abdestilliert und die zurückbleibende Toluollösung über Nacht auf dem Dampfbad erhitzt. Die Grignardlösung wird mit verdünnter Schwefelsäure oder Ammoniumchloridlösung zersetzt und die wäßrige Lösung mehrfach mit Äther ausgeschüttelt.
• Die Ätherlösung wird neutralisiert, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, der neben dem gewünschten 6,16-Dimethyl-5-pregnen-3ß-ol-20-on (IVa) noch das unerwünschte, durch direkte Grignardreaktion an der 20-Ketogruppe entstandene Bisnorcholanderivat enthält, wird an 400 g Aluminiumoxyd (standardisiert nach Brockmann) chromatographiert. Mit Benzol läßt sich Verbindung IVa eluieren, während das unerwünschte Bisnorcholanderivat erst mit Benzol-Chloroform-Genlisch eluiert wird.
• Das Benzoleluat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand (IVa) aus Äther umkristallisiert. Fp. 168 bis 169° C.
• b) Verbindung IVa wird, wie im Beispiel 1, d) beschrieben, in 6a,16a-Dimethyl-4-pregnen-3,20-dion umgewandelt.

Claims (2)

1. PATENTANSPRÜCHE-1. Verfahren zur Herstellung von Methylsteroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 3,5-Cyclo-16-pregnen-6-ol-20-on (1) durch Behandlung mit einem milden Oxydationsmittel in 3,5-Cyclo-16-pregnen-6,20-dion (II) umwandelt, dieses Diketon (1I) durch Grignaadierung mit Methylmagnesiumbromid oder -jodid in 3,5-Cyclo-6,16a-dimethyl-pregnan-6-ol-20-on (III) überführt, letzteres (III) durch Einwirkung eines Gemisches aus Essigsäure oder Ameisensäure und einer geringen Menge einer starken Säure, vorzugsweise Schwefelsäure, zum 6,16a-Dimethyl-5-pregnen-3ß-ol-20-on-3-acetat (IVb) bzw. -3-formiat (IVc) umlagert und gegebenenfalls diese Verbindung (IVb bzw. IVc), gegebenenfalls nach vorheriger Verseifung der 3-Formiat- bzw. 3-Acetatgruppe, durch Behandlung mit einem milden Oxydationsmittel oder durch Einwirkung einer Kultur bzw. eines daraus erhaltenen Enzyms von Flavobacterium dehydrogenans in 6a,16a-Dimethyl-4-pregnen-3,20-dion (V) umwandelt, oder daß man in an sich bekannter Weise Verbindung I durch Grignardierung mit Methylmagnesiumbromid oder -jodid in 3,5-Cyclo-16a-methyl-pregnan-6-ol-20-on (Ia) überführt, letzteres durch Behandlung mit einem milden Oxydationsmittel zum 3,5-Cyclo-16a-methyl-pregnan-6,20-dion (IIa) oxydiert, dieses Diketon (II a) durch Grignardierung mit Methylmagnesiumbromid oder -jodid oder durch Umsetzung mit Alkalimethyl, vorzugsweise Lithiummethyl, in Verbindung III überführt und letztere, wie angegeben, in Verbindung IVa, IVb oder IVc und diese gegebenenfalls in Verbindung V umwandelt, oder daß man in an sich bekannter Weise 6-Methyl-5,16-pregnadien-3ß-ol-20-on (IIIa) durch Grignardierung mit Methylmagnesiumbromid oder -jodid in Verbindung IVa überführt und letztere gegebenenfalls, wie angegeben, in Verbindung V umwandelt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man für die Oxydation von Verbindung IV unter Bildung der Verbindung V Chromsäure oder ein Gemisch von Chromsäure in Pyridin oder Aceton anwendet oder daß man die Umsetzung unter den Bedingungen einer Oppenauer-Oxydation durchführt.